CN108135220A - 包含尿石素化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含蛋白质来源和尿石素的组合物。本发明还提供与所述组合物，如药剂、膳食补充剂、功能性食品或医疗食品相关或利用所述组合物治疗和/或预防肌肉相关病理病况的用途和方法。本发明还提供包含尿石素和蛋白质的试剂盒。
Description
本发明涉及尿石素和蛋白质(具体地说是尿石素A和蛋白质)的营养和药物制剂。
背景技术
低的肌肉量或不良的肌肉性能是很多疾病和病况的特征。
肌肉相关病理病况包括肌病(myopathy)、神经肌肉疾病(neuromusculardisease)，如杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、急性肌肉减少症(sarcopenia)，例如肌肉萎缩和/或恶病质(cachexia)，例如与烧伤、卧床休息、肢体固定或胸部、腹部、颈部和/或矫形手术相关。年龄相关肌肉损失为尤其普遍的病况。由于长期固定的恶病质或其它疾病(例如癌症)为通常通过不良肌肉性能表征的其它病况。
良好的肌肉性能对于健康个体以及那些患有疾病的个体(尤其是老年人)的生命的所有阶段的有效生活是重要的。提高的肌肉性能引起运动员的特别关注。举例来说，肌肉收缩强度的增加、肌肉收缩幅度的增加或刺激与收缩之间的肌肉反应时间的缩短对个体，尤其是运动员，全部有益处。
在肌肉萎缩的严重情况中，将如美雄酮(methandrostenolone)的同化类固醇向患者施用以有助于治愈过程。此类药物可具有大量副作用，所以优选地避免长期使用它们。
由于塑造肌肉的氨基酸的缺失可造成肌肉消瘦，因此氨基酸治疗有益于使遭到破坏的或萎缩的肌肉组织再生，并且有益于塑造肌肉量。除赖氨酸和其它氨基酸之外，支链氨基酸或BCAA(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)对这一过程非常重要。
含蛋白质的营养产品可用，其被专门调配以在老年个体或住院个体中增加肌肉量、提高肌肉性能和/或减少肌肉消瘦。一般来说，为了待实现的所需改良，有必要有规律地锻炼。
发明内容
本发明提供一种组合物，所述组合物包含：
a)蛋白质来源；和
b)式(I)化合物或其盐：
其中：
A、B、C和D各自独立地选自H和OH；
W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且
Z选自H和OH。
式(I)化合物为尿石素家族(Urolithin family)的成员；具体地说，式(I)化合物为尿石素A。已发现与施用蛋白质自身相比，施用蛋白质和尿石素A的组合物具有惊人的有益的和提高的效果。因此，本发明的组合物适用于治疗通过低的肌肉量或不良肌肉性能表征的疾病和病况，并且适用于提高肌肉生长和/或肌肉性能。其也适用于维持肌肉功能。
一般来说，为了使氨基酸/蛋白质治疗有最佳效果，对个体而言锻炼是必要的。有迹象表明，本发明的组合物在不存在锻炼下或在较少的必要锻炼的情况下在提高肌肉功能中有效。
本发明进一步提供本发明的组合物以用于治疗肌肉相关病理病况。本发明还提供一种治疗个体的肌肉相关病理病况的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的本发明的组合物。本发明提供本发明的组合物以用于提高肌肉性能。本发明还提供一种通过向个体施用有效量的本发明的组合物来提高肌肉性能的方法。
在本发明的治疗中，尿石素和蛋白质作为单一组合物的一部分同时施用没有必要。本发明还提供一种治疗个体的肌肉相关病理病况或提高个体的肌肉功能的方法，所述方法包含向个体施用有效量的尿石素(例如尿石素A)和有效量的蛋白质。尿石素和蛋白质可同时或分开一定时间间隔进行施用。本发明进一步提供包含用于此类方法的尿石素和蛋白质的试剂盒。被施用的尿石素和蛋白质中的每一个的量如下文针对本发明的组合物的单位剂量所描述。
本发明进一步提供D50尺寸在0.5到50μm范围内并且D90尺寸在5到100μm范围内的式(I)化合物或其盐。优选地，化合物或盐的D90尺寸在8.2到16.0μm范围内，D50尺寸在2.8到5.5μm范围内，并且D10尺寸在0.5到1.0μm范围内。已发现，具有那些粒度的本发明的化合物具有良好的分散和溶解特性以及提高的生物可用性。
附图说明
图1展示肌耐力实验的结果，其中仅用高蛋白质饮食或用含有尿石素A的高蛋白质饮食喂养小鼠。
图2展示实验结果，其中以多种不同粒度用包含尿石素A的制剂喂养大鼠，并且评估血液中的尿石素A含量。
具体实施方式
如上文所描述，本发明提供包含蛋白质来源和尿石素的组合物。
本发明的组合物中的蛋白质优选为纯化的蛋白质；也就是说，其已从在其中形成的天然食品成分中分离。按重量％评估，本发明的组合物中的蛋白质含量优选比大多数未经处理的食品成分中的高。蛋白质通常构成至少15％w/w的本发明的组合物。蛋白质优选构成20％w/w或更高的组合物，例如按重量计25％w/w或更高，例如按重量计30％w/w或更高，例如40％w/w或更高的组合物，例如50％w/w或更高的组合物，例如55％w/w或更高的组合物，例如60％w/w或更高的组合物。举例来说，蛋白质可构成20-99％w/w的组合物，例如20-90％w/w的组合物，例如30-80％/w的组合物，例如40-80％/w的组合物，例如50-80％/w的组合物，例如40-70％/w的组合物。
蛋白质组分与尿石素之间的重量比通常在3:1到5000:1范围内，例如3:1到1000:1，例如5:1到1000:1；例如3:1到500:1，例如3:1到250:1，例如5:1到500:1；例如5:1到200:1；例如5:1到100:1；例如5:1到50:1；例如5:1到20:1，例如6:1到15:1。或者，比率可例如在10:1到500:1范围内，例如在10:1到100:1范围内，例如20:1到50:1，例如30:1到40:1。在一些实施例中，比率可在50:1到5000:1范围内，例如70:1到2000:1，例如100:1到500:1。本发明的组合物可作为对个体的一般饮食的单份补充剂(例如作为棒或饮料)提供；或者，其可以每一餐的一部分或全部来提供。如果组合物以每一餐的一部分或全部提供，那么蛋白质组分与尿石素之间的重量比通常比组合物以对个体的一般饮食的单份补充剂提供时高。
尿石素通常构成0.05到10％w/w的本发明的组合物，例如0.1到10％w/w。举例来说，尿石素可构成0.2-8％w/w的组合物，例如0.2-5％w/w的组合物，例如，0.3-3％/w的组合物，例如0.5-2％w/w的组合物。在一些实施例中，尿石素可构成0.05-5％w/w的组合物，例如0.1-2％w/w的组合物，例如，0.2-1％/w的组合物。在一些实施例中，尿石素可构成0.05到80％w/w的组合物，例如0.1到75％w/w的组合物。
蛋白质来源：
用于组合物的合适的蛋白质或其来源的非限制性实例包括水解、部分水解或非水解的蛋白质或蛋白质来源。
其可来源于任何已知的或以其它方式合适的来源，如乳(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉类、鱼类)、谷类(例如米、玉米)或植物(例如大豆、豌豆)来源。可使用蛋白质来源或类型的组合。蛋白质或其来源的非限制性实例包括完整豌豆蛋白质、完整豌豆蛋白质分离物、完整豌豆蛋白质浓缩物、乳蛋白分离物、乳蛋白浓缩物、酪蛋白蛋白质分离物、酪蛋白蛋白质浓缩物、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全牛乳、部分或完全脱脂牛奶、酸奶、大豆蛋白质分离物和大豆蛋白质浓缩物以及其组合。可使用蛋白质来源或类型的组合。
优选的蛋白质包括豌豆蛋白质、乳清蛋白质、大豆蛋白质和酪蛋白。酪蛋白蛋白质可例如为或包括酪蛋白酸钠和酪蛋白酸钙。
蛋白质来源的混合物可具有特定益处。举例来说，豌豆蛋白质、乳清蛋白质、大豆蛋白质和酪蛋白中的两种或更多种可存在。举例而言，酪蛋白酸钠、乳蛋白浓缩物和分离大豆蛋白可都存在。酪蛋白蛋白质和乳清蛋白质的组合为尤其优选的，例如含有60到90％w/w乳清蛋白质和10到40％w/w酪蛋白蛋白质，例如65到80％w/w乳清蛋白质和20到35％w/w酪蛋白蛋白质，例如70％w/w乳清蛋白质和30％w/w酪蛋白蛋白质。
蛋白质来源可通过个别氨基酸或由多种氨基酸组成的多肽或那些的混合物来提供。
对于很多肌肉生长、肌肉维持和/或肌肉增强治疗，提供某些特定氨基酸是有益的。举例来说，认为L-精氨酸、L-谷氨酰胺、赖氨酸和支链氨基酸(亦即，亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；具体地说亮氨酸和异亮氨酸)是重要的。在某些实施例中，蛋白质来源含有高比例的那些氨基酸。
这些特定氨基酸可作为蛋白质来源提供，或其可附加到蛋白质的主要来源。因此，本发明的组合物中的蛋白质来源可包括一种或多种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)。本发明的组合物中的蛋白质来源可包括L-精氨酸和L-谷氨酰胺的一种或两种。本发明的组合物中的蛋白质来源可包括赖氨酸。
在优选的组合物中，蛋白质组分包含乳清蛋白质和/或酪蛋白蛋白质连同一种或多种个别氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸和L-精氨酸中的一种或多种(或所有)。
尿石素：
尿石素为通过在鞣花单宁(ellagitannin)和鞣花酸(ellagic acid)上的哺乳动物(包括人类)肠道微生物群的活动产生的代谢物。鞣花单宁和鞣花酸为通常发现于食品(如石榴、坚果和浆果)中的化合物鞣花单宁在肠道自身中最低限度地经吸收。尿石素为具有上文所示的代表性结构(I)的一类化合物。某些特别常见的尿石素的结构描述于下表1中，参见结构(I)。
在实践中，对于商业规模的产品，合成尿石素是方便的。
合成途径描述例如于WO2014/004902中。
用于本发明的组合物的特别合适的化合物为天然存在的尿石素。因此，Z优选为OH并且W、X和Y优选都为H。当W、X和Y都是H，并且A、和B都是H，并且C、D和Z都是OH时，那么化合物是尿石素C。当W、X和Y都是H，并且A、B和C都是H，并且D和Z都是OH时，那么化合物是尿石素A。优选地，用于本发明的制剂的尿石素是尿石素A或尿石素C。最优选地，用于本发明的制剂的尿石素是尿石素A。
优选地，用于本发明的组合物的尿石素被微粉化。本发明人已发现，比起未微粉化的尿石素，微粉化的尿石素可更迅速并且更有效地溶解或悬浮。
本发明进一步提供微粉化的尿石素。本发明进一步提供含有微粉化的尿石素的组合物。微粉化的尿石素的D50尺寸优选低于100μm-也就是说，按质量计50％的尿石素的粒径尺寸低于100μm。更优选地，尿石素的D50尺寸低于75μm，例如低于50μm，例如低于25μm，例如低于20μm，例如低于10μm。更优选地，尿石素的D50在0.5-50μm范围内，例如0.5到20μm，例如0.5到10μm，例如1到10μm，例如2.8到5.5μm。优选地，尿石素的D90尺寸低于100μm-也就是说，按质量计90％的尿石素的粒径尺寸低于100μm。更优选地，尿石素的D90尺寸低于75μm，例如低于50μm，例如低于25μm，例如低于20μm，例如低于15μm。尿石素的D90优选在5到100μm范围内，例如5到50μm，例如5到20μm，例如8.2到16.0μm。优选地，尿石素的D10在0.5-1.0μm范围内。优选地，尿石素的D90在8.2到16.0μm范围内，D50在2.8到5.5μm范围内，并且D10在0.5到1.0μm范围内。微粉化可通过本领域中建立的方法来实现，例如可使用压缩力碾磨、锤磨(hammermilling)、万向或针式碾磨(universal or pin milling)、或喷射研磨(jetmilling)(例如螺旋喷射研磨或流化床喷射研磨)。喷射研磨尤其合适。
组合物的形式：
本发明的组合物可呈任何合适的物理形式。其可呈固体(例如片状物或棒状物)、半固体(例如软凝胶、胶囊(例如硬胶囊)或糖衣丸)、粉末或液体(包括乳液)形式。本发明的组合物可为医药组合物。本发明的组合物可为营养组合物。
片剂形式组合物可为任何合适的类型，并且其可含有本领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供所需硬度、贮藏期限和味道以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。棒可为任何合适的类型，并且其可含有通常用于制备点心棒的成分。
半固体形式同样可含有本领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供所需硬度、贮藏期限和味道以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。
粉末通常用于供应营养和医疗组合物。
粉末具有多个剂量可提供于简单容器中并且各种尺寸的剂量可从同一供应的容器中使用的优点。粉末通常具有良好的存储特性。粉末组合物还可含有本领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供贮藏期限、味道和防潮性以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。蛋白质粉末在市场上可广泛地获得。本发明可采取包含蛋白质粉末组合物连同含有尿石素的单独的固体或液体组合物的试剂盒形式。含有尿石素的固体或液体组合物(例如片剂或饮料或本文所描述的其它形式)可具有与蛋白质粉末一起使用的说明书。本发明可采取与尿石素混合的蛋白质粉末形式。
液体组合物可呈药品形式、呈饮料形式。液体制剂可为溶液、乳液、浆液或其它半液体。液体组合物中的赋形剂可例如提供贮藏期限、外观(visual appearance)、味道和口感以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。
组合物可呈酸奶形式。举例来说，已知希腊和冰岛风格的酸奶通常具有尤其高的蛋白质含量，这使得它们尤其适合用于本发明的制剂中。每100g用于本发明的组合物的酸奶可含有例如2到15g的蛋白质。尤其优选的是具有高蛋白质含量的酸奶，例如每100g有6到15g，例如每100g有7到15g，例如每100g有8到15g。本发明的组合物的酸奶可为可用勺食用或可饮用的形式。任选地，还可将补充蛋白质添加到酸奶制剂中以增加制剂的蛋白质含量。本发明的酸奶可含有活培养物，如嗜热链球菌(S.thermophilus)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)和/或嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、乳酸乳球菌(L.lactis)。
本发明的组合物中的额外组分：
根据本发明的组合物可含有除尿石素和蛋白质以外的额外组分。额外组分可为提供健康益处的化合物，例如选自维生素、矿物质、多不饱和脂肪酸、功能性氨基酸和其它化合物。
在维生素之中，可特别要提到的是维生素A、维生素C、维生素D、维生素B12和维生素K2。如本文所用，“维生素D”是指任何维生素D的已知形式，并且特别包括维生素D2(麦角钙化醇(ergocalciferol))、维生素D3(胆钙化醇(cholecalciferol))、维生素D前体、代谢物和另一种类似物以及其组合，以及维生素D的各种活性和非活性形式。举例来说，维生素D3可作为胆钙化醇提供于其未羟基化的非活性形式中，或可作为骨化三醇(calcitriol)提供于其羟基化的活性形式中。
肌酸(creatine)已描述为在治疗肌肉病症中具有有益的影响。其可包括于本发明的组合物中。β-羟基-β-丁酸甲酯(HMB)已描述为在治疗肌肉病症中具有有益的影响。其可包括于本发明的组合物中。
在矿物质之中，可特别要提到的是钙盐(例如磷酸钙)、硒盐和铁盐。
多不饱和脂肪酸是在主链中含有超过一个双键的脂肪酸。这一类别包括多种重要化合物。如必需脂肪酸，例如，ω-3和ω-6脂肪酸。长链多不饱和脂肪酸是合适的，并且优选为在分子中具有至少20个碳原子的那些。此类长链ω-3脂肪酸包括顺-11,14,17-二十碳三烯酸(ETE)C20:3、顺-8,11,14,17-二十碳四烯酸(ETA)C20:4、顺-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)C20:5、顺-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA，鰶鱼酸(Clupanodonic acid))C22:5、顺-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)C22:6、顺-9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸C24:5；顺-6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸(尼生酸(Nisinic acid))C24:6。具有至少20个碳原子的长链ω-6脂肪酸包括顺-11,14-二十碳二烯酸C20:2、顺-8,11,14-二十碳三烯酸(二高-γ-亚麻酸)(DGLA)C20:3、顺-5,8,11,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸(Arachidonic acid))(AA)C20:4、顺-13,16-二十二碳二烯酸C22:2、顺-7,10,13,16-二十二碳四烯酸(肾上腺酸(Adrenic acid))C22:4、顺-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(二十二碳五烯酸(Osbond acid))C22:5。根据本发明的组合物优选含有EPA、DHA或其组合，例如以10到1,000mg的量；例如以25到250mg的量。
对于多种肌肉生长和/或肌肉增强治疗，提供某些特定氨基酸是有益的。举例来说，认为L-精氨酸、L-谷氨酰胺、赖氨酸和支链氨基酸是重要的。这些氨基酸有时被称为“功能性氨基酸”。本发明的组合物可包括一种或多种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)。本发明的组合物可包括L-精氨酸和L-谷氨酰胺的一种或两种。本发明的组合物可包括赖氨酸。
本发明的医药组合物可包括额外医药学上活性化合物。
本发明的组合物可包括一种或多种适用于线粒体的生物合成(mitochondrialbiogenesis)或治疗粒线体病症的试剂。此类化合物包括但不限于白藜芦醇(resveratrol)、吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone)、染料木黄酮(genistein)、羟基酪醇(hydroxyltyrosol)、槲皮素(quercetin)、L-肉碱(carnitine)、α-硫辛酸和亚叶酸(folinic acid)(例如作为甲酰四氢叶酸(leucovorin))。
额外的化合物可进一步(或替代地)包括于本发明的组合物中，包括例如蕃茄碱(tomatidine)、乌索酸(ursolic acid)、姜黄素(curcumin)、辣椒素(capsaicin)、薄荷醇(menthol)、三乙醇胺水杨酸酯(trolamine salicylate)和水杨酸甲酯(methylsalicylate)。
在一些示例性实施例中，除蛋白质和尿石素之外，本发明的组合物可包含一种或多种额外的大量营养素，通常为脂肪或碳水化合物，或脂肪和碳水化合物两者。
通常用于制备食料和药品的类型的脂肪或油的任何合适来源可用于本发明的组合物。用于本文所描述的组合物的脂肪的合适来源的非限制性实例还包括多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)以及其组合。
用于本文所描述的组合物的合适的碳水化合物或其来源的非限制性实例可包括麦芽糊精(maltodextrin)、水解或变性淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、来源于米的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、木薯糊精(tapiocadextrin)、异麦芽酮糖(isomaltulose)、蔗糖酮糖醇(sucromalt)、麦芽糖醇粉末、甘油、果寡糖(fructooligosaccharides)、大豆纤维、玉米纤维、瓜尔豆胶(guar gum)、魔芋粉、聚葡萄糖、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇(maltitol)、赤藻糖醇(erythritol)、山梨糖醇(sorbitol))以及其组合。麦芽糊精、蔗糖和果糖尤其是优选的。
蛋白质、脂肪、碳水化合物和其它组分的总浓度或总量视既定用户的营养需求而变化。
本发明的组合物中的额外组分可为不向个体提供健康益处的化合物，但反而以某一其它方式改进组合物，例如如上文所提到的其味道、纹理或贮藏期限。本发明的组合物可因此进一步含有一种或多种选自以下的化合物：乳化剂、着色剂、防腐剂、胶、硬化剂、增稠剂、甜味剂和调味剂。
合适的乳化剂、着色剂、防腐剂、胶、硬化剂和增稠剂为制造乳液和其它半液体的本领域中所熟知。举例来说，可使用防腐剂，如苯甲酸、山梨酸(sorbic acid)、磷酸、乳酸、乙酸、盐酸和其可溶性盐。
甜味剂可在本发明的组合物中尤其有益。可使用高浓度非营养性碳水化合物甜味剂，例如选自阿斯巴甜糖(aspartame)、蔗糖、安赛蜜钾(potassium acesulfame)、糖精(saccharin)、甜蜜素(cyclamate)、甜菊(Stevia)、索马甜(thaumatin)和其混合物。阿斯巴甜糖尤其合适。
调味剂可在本发明的组合物中尤其有益。在液体或半液体组合物中，可通过包含果酱或果泥来提供水果味道。典型的调味剂包括草莓、树莓、越桔、杏、石榴、桃、菠萝、柠檬、橙和苹果。一般而言，水果调味剂包括水果提取物、蜜饯(fruit preserve)或果泥，与任何甜味剂、淀粉、稳定剂、天然和/或人造调味剂、着色剂、防腐剂、水和柠檬酸或其它合适的酸的组合以控制pH。
投药
待服用的组合物的有效量将视个体的施用方式、年龄、体重和一般健康状况而变化。如个体的疾病状态、年龄和重量的因素可具重要性，并且可调整剂量方案以提供最佳反应。
通常以每份5到30g的含量服用常规蛋白质组合物，并且个体通常每天服用一份、两份或三份。因此，来自组合物的蛋白质的日剂量通常在5到90g范围内，例如5到80g，例如5到70g，例如5到60g，例如5到50g，例如10到40g，例如20到40g。
对于年老的个体，为最佳肌肉功能的所建议的蛋白质摄入和锻炼已描述例如于《来自ESPEN专家小组的建议》('Recommendations from the ESPEN Expert Group'):《临床营养素》(Clinical Nutrition),33(2014)929e936中。建议是：(a)对于健康的老年人，饮食应提供至少1.0-1.2g蛋白质/千克体重/天；(b)对于营养不良或处于营养不良的危险的老年人，因为其患有急性或慢性疾病，所以饮食应提供1.2-1.5g蛋白质/千克体重/天，患有重度疾病或损伤的个体甚至要有更高摄入。
本发明的单位剂量组合物优选含有5到90g，例如5到80g，例如5到70g，例如5到60g的蛋白质，例如5到40g的蛋白质，例如10到40g的蛋白质，例如10到30g的蛋白质。单位剂量可呈点心棒形式：25到150g(例如40到100g)重量的点心棒可含有必要量的蛋白质(如10到40g的蛋白质，或上文提到的另一种量)。单位剂量组合物可替代性地呈饮料形式，例如提供于适合于单一剂量的体积(例如50到500ml，例如100到300ml)的容器(例如小袋或瓶)中。100到300ml的饮料可含有必要量的蛋白质。单位剂量组合物可替代性地呈待重构为饮料的粉末形式，例如单一剂量的合适量的粉末(20gr到60gr的粉末，含有10gr到40gr的蛋白质)。100到500ml的重构饮料可含有必要量的蛋白质。
尿石素(例如尿石素A)组分的每日摄入通常在每天10mg到5g的范围内，例如每天20mg到2500mg，例如每天20mg到500mg，例如每天10mg到100mg，例如每天50mg到1500mg，例如每天250mg到1500mg，例如每天50mg到1000mg，例如每天20mg到250mg，例如每天250mg到1000mg，例如每天500mg到1000mg，例如每天750mg到1000mg。在一个实施例中，以一量服用组合物以提供在0.2mg/kg/天到大于约100mg/kg/天范围内的尿石素的剂量。举例来说，尿石素的剂量可为0.2到100、0.2到50、0.2到25、0.2到10、0.2到7.5、0.2到5、0.25到100、0.25到25、0.25到25、0.25到10、0.25到7.5、0.25到5、0.5到50、0.5到25、0.5到20、0.5到15、0.5到10、0.5到7.5、0.5到5、0.75到50、0.75到25、0.75到20、0.75到15、0.75到10、0.75到7.5、0.75到5、1.0到50、1到25、1到20、1到15、1到10、1到7.5、1到5、2到50、2到25、2到20、2到15、2到10、2到7.5或2to 5mg/kg/天。
本发明的单位剂量组合物优选含有10mg到5g的尿石素，例如20mg到2500mg，例如50mg到1500mg，例如250mg到1500mg，例如50mg到1000mg，例如50mg到250mg，例如250mg到1000mg。单位剂量可呈点心棒形式：25到150g(例如40到100g)重量的点心棒可含有必要量的尿石素。单位剂量组合物可替代性地呈饮料形式，例如提供于适合于单一剂量的体积(例如100到300ml)的容器(例如小袋)中。50到500ml(例如100到300ml)的饮料可含有必要量的尿石素。提供本发明的组合物的饮料可以每ml 0.1到50mg(例如每ml 0.5到10mg，例如每ml1到5mg)的浓度含有尿石素。
蛋白质组分与尿石素之间的重量比通常在1:10到5000:1范围内，例如1:10到1:1；例如1:2.5到5000:1；例如1:2.5到1200:1；例如1:1到1200:1；例如1:1到600:1；例如2:1到5000:1；例如2:1到12000:1；例如3:1到5000:1；例如3:1到1200:1；例如3:1到1000:1；例如3:1到500:1；例如3:1到250:1；例如5:1到1200:1；例如5:1到600:1；例如5:1到500:1；例如5:1到400:1；例如5:1到200:1；例如5:1到100:1；例如5:1到80:1；例如5:1到50:1；例如5:1到20:1，例如6:1到15:1。或者，比率可为例如10:1到500:1，例如10:1到100:1，例如20:1到50:1，例如30:1到40:1。在一些实施例中，比率可在50:1到5000:1范围内；例如70:1到2000:1，例如100:1到500:1。
尿石素通常构成0.05到10％w/w的本发明的组合物、0.1到10％w/w的本发明的组合物。举例来说，尿石素可构成0.2-8％w/w的组合物，例如0.2-5％w/w的组合物，例如，0.3-3％/w的组合物，例如0.5-2％/w的组合物。在一些实施例中，尿石素可构成0.05-5％w/w的组合物，例如0.1-2％w/w的组合物，例如，0.2-1％/w的组合物。
本发明的组合物可因此含有5到80g的蛋白质和10mg到5g的尿石素；例如5到60g的蛋白质和10mg到5g的尿石素；例如5到40g的蛋白质和20mg到2500mg；例如5到40g的蛋白质和50mg到1000mg的尿石素；例如10到30g的蛋白质和50mg到1000mg的尿石素；例如10到30g的蛋白质和50mg到500mg的尿石素；例如10到30g的蛋白质和100mg到500mg的尿石素。组合物优选进一步含有碳水化合物、维生素和矿物质。代表性组合物展示于表格1、2和3中：
表1：代表性粉末组合物：
| 组合物 | 每100g |
| 蛋白质 | 10-80g |
| 碳水化合物 | 20-40g |
| 脂肪 | 0-20g |
| 多不饱和脂肪酸 | 0-5g |
| 纤维 | 0-5g |
| 维生素 | 0-100％的各个RDA |
| 矿物质 | 0-100％的各个RDA |
| 叶酸 | 0-1000ug |
| 烟酸 | 0-100mg |
| 肌酸 | 0-20g |
| 尿石素A | 0.025-5g |
在散装粉末中，按重量计蛋白质优选构成20％或更高的粉末，例如按重量计20％或更高，例如按重量计30％或更高，例如按重量计40％或更高的粉末。举例来说，蛋白质可构成20-90重量％的粉末，例如30-80重量％的粉末，例如40-80重量％的粉末，例如40-70重量％、例如60-80重量％，例如60-70重量％的粉末。
散装粉末通常具有告知个体一份使用多少粉末的说明书。举例来说，散装粉末可供应于附有必要尺寸的勺的容器中以使正确量的粉末能被测量出。粉末可取纯的、与食品混合或添加到水中做成饮料。
表2：代表性饮料组合物：
| 组合物 | 每100mL |
| 蛋白质(例如100％水解乳清) | 5-15g |
| 碳水化合物 | 1-20g |
| 脂肪 | 0-9.5g |
| 多不饱和脂肪酸 | 0-2.5g |
| 纤维 | 0-2g |
| 维生素 | 0-100％的各个RDA |
| 矿物质 | 0-100％的各个RDA |
| 叶酸 | 0-500ug |
| 烟酸 | 0-20mg |
| 尿石素A | 10-2000mg |
表3：代表性棒组合物：
| 组合物 | 每棒35g |
| 蛋白质 | 6.7g |
| 碳水化合物 | 10-20g |
| 脂肪 | 0-15g |
| 多不饱和脂肪酸 | 2-6g |
| 纤维 | 0-5g |
| 烟酸 | 0-100mg |
| 维生素 | 0-100％的各个RDA |
| 矿物质 | 0-100％的各个RDA |
| L-肉碱 | 0-500mg |
| 尿石素A | 10-2000mg |
表4：代表性酸奶组合物：
| 组合物 | 每100g酸奶 |
| 蛋白质 | 2-15g |
| 碳水化合物 | 3-20g |
| 脂肪 | 0-12g |
| 钙 | 5-20％RDA |
| 纤维 | 0-4g |
| 维生素 | 0-100％的各个RDA |
| 矿物质 | 0-100％的各个RDA |
| 活培养物 | 嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳酸乳球菌 |
| 尿石素A | 10-2000mg |
本发明的组合物可被服用为单一治疗或更通常被服用为一系列治疗。在一个实例中，个体在锻炼前或在锻炼后服用一剂量。对于不能够锻炼的个体，例如，可每天一次、两次或三次或每周一次、两次、三次、四次、五次或六次服用一剂量的组合物。还应了解，化合物的有效剂量可在特定疗程内增加或减少。
治疗：
本发明的组合物被发现用于提高肌肉性能、改善肌肉功能、预防肌肉功能衰退、增加肌肉量和/或减少肌肉消瘦。提高肌肉性能、改善或维持肌肉功能、增加肌肉量和/或减少肌肉消瘦可作为药物治疗的一部分，或其可出于个体偏好(“生活方式”)或美观性原因。本发明的组合物可用作药剂。组合物可用作膳食补充剂、可用作功能性食品、功能性饮料或可用作医疗食品。
大多数肌肉增强方案需要经历锻炼以及服用肌肉增强组合物。有迹象表明，本发明的蛋白质和尿石素的组合在不存在锻炼下或在较少的必要锻炼的情况下在促进肌肉生长、肌肉强度、肌耐力和肌肉功能中有效。
组合物被发现用于治疗疾病和疾病状态。组合物被发现用于管理通过不良身体性能、受损的耐力和受损的肌肉功能表征的病况的健康个体的正常生理功能。本发明的组合物可提高患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的身体性能。本发明的组合物可提高身体性能，例如，包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人的健康个体的短期性能或长期性能。性能的这一提高可通过走或跑一定距离花费的时间(例如在6分钟行走测试(MWT)期间提高的性能)、跑一定距离的增加的时间、根据国际身体活动问卷的提高的IPAQ得分、一定时间内的增加的数目个吊椅支架(chair-stand)或经设计以测量身体性能的另一种测试来测量。
本发明的组合物进一步提供耐力的提高。耐力是指在恒定工作量(通常在<80％VO2最大的强度)下锻炼时疲劳的时间。本发明的组合物可提高患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的耐力。本发明的组合物可提高健康个体(包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人)的耐力。本发明提供一种延长在进行特定活动(例如，健身训练、步行、跑步、游泳或骑自行车)时疲劳的时间的方法。耐力的这一提高可用客观测量值(例如速度、耗氧量或心率)评估，或其可为自己报告的测量值(例如，使用经验证的问卷)。
本发明进一步提供组合物以改良、维持或降低肌肉功能的损失。本发明的组合物可改良、维持或降低患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的肌肉功能的损失。本发明的组合物可改良、维持或降低包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人的健康个体的肌肉功能的损失。举例来说，本发明的组合物可改良、维持或降低衰弱或衰弱前期个体中的肌肉功能的损失。举例来说，本发明的组合物可增加肌肉强度，如通过进行身体活动(如锻炼例如，举重的能力增加或增加的手握力强度)来证明。此外，本发明的组合物可例如通过在正常肌肉功能、下降的肌肉功能或受损的肌肉功能的情况中提高或维持肌肉量来改良肌肉结构。
本发明进一步提供组合物以改良身体性能或耐力，如由个体所感知。举例来说，通过在锻炼期间减少所感知的运动或努力或如使用自己报告的问卷判定的活性。
医疗治疗：
本发明的组合物可用作药剂。本发明的组合物被发现用于治疗肌肉相关病理病况。因此，本发明提供本发明的组合物以用于治疗肌肉相关病理病况。本发明还提供一种治疗个体的肌肉相关病理病况的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明的组合物。肌肉相关病理病况包括通常影响健康个体的病况以及病理病况。此类肌肉病况发现于健康的人或受包括以下的疾病影响的人中：肌肉骨胳疾病或病症；恶病质；肌肉消瘦；肌病；年龄相关肌肉功能衰退；衰弱前期；衰弱；神经肌肉疾病，如杜兴氏肌营养不良和其它营养不良；肌肉减少症，例如，急性肌肉减少症；肌肉萎缩和/或恶病质，例如与烧伤、卧床休息、肢体固定、或胸部、腹部和/或矫形手术相关的肌肉萎缩和/或恶病质；和肌肉退行性疾病(muscledegenerative disease)。
可用本发明的组合物治疗的年龄相关疾病病况的实例包括肌肉减少症和肌肉消瘦。
WO2014/111580中已报告，尿石素B(而非尿石素A)增大活体外肌管的平均直径。未发现用尿石素A的效果。
肌肉性能：
本发明的组合物适用于提高肌肉性能。本发明因此提供本发明的组合物以用于提高肌肉性能。本发明还提供一种通过向个体施用有效量的本发明的组合物来提高肌肉性能的方法。施用可为自己施用。
提高的肌肉性能可为一种或多种提高的肌肉功能、降低的肌肉功能衰退、提高的肌肉强度、提高的肌耐力和提高的肌肉恢复。
本发明的组合物可因此用于一种提高身体耐力(例如，进行身体任务(如锻炼、体力劳动、体育活动)的能力)、抑制或延迟身体疲劳、提高工作能力和耐力并且减少肌肉疲劳的方法。
提高的肌肉功能在由于年龄相关病况的肌肉功能降低的年老个体中可为特别有益的。举例来说，可得益于提高的肌肉功能的个体可经历肌肉功能衰退，其随后导致衰弱前期和衰弱。此类个体除其肌肉功能衰退之外可不必经历肌肉损耗。某些个体的确经历肌肉消瘦和肌肉功能衰退，例如患有肌肉减少症的个体。通过向衰弱或衰弱前期的个体施用本发明的组合物，本发明的组合物可用于提高肌肉性能。
肌肉性能可为体育性能，也就是，在参与体育活动时表现运动员的肌肉能力。提高的体育性能、强度、速度、耐力通过肌肉收缩强度的增量、肌肉收缩幅度的增量、或刺激与收缩之间的肌肉反应时间的缩短来测量。运动员是指以任何程度参与体育和在其进行时力图获得提高的程度的强度、速度或耐力的个体，例如，健美者、骑自行车的人、长距离跑步者和短距离跑步者。提高的体育性能通过解决肌肉疲劳的能力、维持活性较长时间段和具有更有效的锻炼的能力来体现。
实例
以下实例说明本发明。
化合物
尿石素A如下制备：
尿石素A(4)在两个步骤中以溴化物1和间苯二酚2为起始物质制备。获得呈淡黄色粉末状的纯化合物。
步骤1:
使2-溴-5-甲氧基苯甲酸1(27.6g；119mmol；1.0当量)、间苯二酚2(26.3g；239mmol；2.0当量)和氢氧化钠(10.5g；263mmol；2.2当量)于水(120mL)中的混合物在回流下加热1小时。随后添加5％硫酸铜水溶液(3.88g CuSO4·5H2O于50mL水中；15.5mmol；0.1当量)并且使混合物再回流30分钟。使混合物冷却到室温并且在毕希纳过滤器(Büchnerfilter)上过滤固体。用冷水洗涤残余物，得到淡红色固体，将其在热MeOH中磨碎。使悬浮液在4℃下静置过夜。过滤所得沉淀并且用冷MeOH洗涤，得到呈淡褐色固体状的标题化合物3。
步骤2：
在0℃下，向3(10.0g；41mmol；1.0当量)于无水二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中逐滴添加三溴化硼于无水二氯甲烷(11.93mL纯BBr3于110mL无水二氯甲烷中；124mmol；3.0当量)中的1M溶液。在0℃下静置混合物1小时，并且随后使其升温到室温。在所述温度下搅拌溶液17小时。随后向混合物中充分地添加冰。过滤黄色沉淀并且用冷水洗涤，得到黄色固体，使所述黄色固体在乙酸中加热到回流，持续3小时。迅速过滤热溶液并且相继用乙酸、乙醚洗涤沉淀，得到呈黄色固体状的标题化合物4。1H和13C NMR符合4的结构。
实例1：用最佳蛋白质有或无尿石素A补充的关于肌肉功能的实验性试验
a)含有尿石素A的最佳蛋白质饮食
为模拟人类的年龄相关肌肉损失，在大龄小鼠中建立实验性动物模型。经设计以用于实验性研究的对照饮食为高蛋白质饮食，其将与处于肌肉损失危险的老年人中的临床上建议的高蛋白质饮食相似。调配饮食以改良消耗它们的大龄动物的性能。高蛋白质饮食具有必要营养素(氨基酸、维生素和矿物质)的较好平衡，并且每公斤的饮食补充有200gr酪蛋白，而非常规维持饮食中的140gr的酪蛋白(Reeves PG,J.《营养学》(Nutr.)1997,127(5)838S-841S)。酪蛋白蛋白质是氨基得分高的营养学上完整的、高度可消化的蛋白质，其以足以支持维持所有人体蛋白质的量含有所有氨基酸。实验性高蛋白质饮食的组分展示于下表5中。尿石素A与高蛋白质饮食以每公斤饮食0.57g的含量混合。两种饮食等热量。
表5：饲料的组合物：
b)与饮食中的尿石素A组合的蛋白质与仅22个月大的C57BL/6J大龄小鼠的蛋白质相比较好，所述小鼠将相当于65岁到75岁的老年人，其仅用高蛋白质饮食或用含有尿石素A的高蛋白质饮食治疗。除酪蛋白蛋白质之外，两种饮食含有用于最佳肌肉功能的必需营养素，如L-半胱氨酸和维生素以及矿物质混合物。饮食中尿石素A的含量导致50mg/kg/天的剂量传递到小鼠。
在用尿石素A和蛋白质组合的6周的治疗前后，在跑步机上测试小鼠的耐力。在当天期间进行耐力测试。小鼠在锻炼前后获取食品和水。测试使用置放在激励性栅格前的跑步机(Panlab，西班牙巴塞罗那)进行。小鼠适应设定为0.3mA的跑步机5分钟。以15cm/秒的速度开始跑步12分钟的锻炼。随后速度每12分钟增加了3cm/秒。在连续两分钟内每分钟超过5次触摸到后面栅格时，将动物从跑步机移走。治疗6周后使总距离和跑步时间在基值内标准化。在耐力测试之前，没有一组小鼠经历锻炼方案。在整个研究的过程中小鼠维持在标准动物居住环境中。
测试结果展示于图1中。惊人地观测到，除高蛋白质饮食之外用尿石素A喂养的小鼠相比于仅接受蛋白质饮食的小鼠呈现出跑步距离42％和跑步时间28％的增量。跑步耐力的这一提高在不存在锻炼方案下发生。使用对费舍尔(Fischer)t测试测定统计显著性。***:p<0.001.
这些结果表明与最佳蛋白质饮食组合的尿石素A增强老化动物的肌肉功能的能力。预期在老年人中在有尿石素A的情况下将观测到类似的改良，其中如当今医疗标准，建议仅用最佳蛋白质饮食。
实例2：以含有高蛋白质和尿石素A的健康老化和年龄相关肌肉损失为目标的粉末化学式组合物
表6：
表6中所示的具有营养素概况的组合物给到个体以抵消年龄相关肌肉损失。
实例3：以含有蛋白质和尿石素A的重症监护或医院环境中的固定的个体为目标的肠内营养液体组合物
表7：
表7中所示的具有营养素概况的饮料组合物给到重症监护或医院环境中的固定的个体。
实例4：以含有蛋白质和尿石素A的耐力训练期间的最佳肌肉功能的活跃运动员为目标的谷类棒组合物
表8：
| 组合物 | 每棒35g |
| 能量 | 600kcal |
| 蛋白质 | 6.7g |
| 碳水化合物 | 17.2g |
| 脂肪 | 7.6g |
| 多不饱和脂肪酸 | 3.8g |
| 纤维 | 1.6g |
| 烟酸 | 25mg |
| 锌 | 2.5mg |
| 钙 | 180mg |
| 钠 | 25mg |
| 钾 | 60mg |
| 镁 | 80mg |
| L-肉碱 | 200mg |
| 尿石素A | 250mg |
表8中所示的具有营养素概况的棒组合物给到耐力期间最佳肌肉功能的活跃运动员。
实例5：酸奶组合物
表9：
| 营养值： | 每100g | |
| 脂肪 | 0,2g | |
| 碳水化合物 | 3,7g | |
| 蛋白质 | 9,8g | |
| 维生素B2 | 0,18mg | 13％的RDA |
| 钙 | 95mg | 12％的RDA |
| 磷 | 170mg | 24％的RDA |
| 活的活性培养物 | ||
| 尿石素A | 250mg、500mg或1000mg |
实例6：实例3：粒度对尿石素A生物可用性的影响
使用MC50螺旋喷射式研磨机(Spiral Jetmill)、使用过滤的氮气、以240g/hr的馈入速率、以12巴的文丘里(Venturi)压力和12巴的研磨机压力，以受控制的方式减小尿石素A的粒度。尿石素A的不同粒度分布在马尔文(Malvern)粒度分析仪(马尔文仪器公司(Malvern Instruments)，UK)上测定。评估三个样品的深度。尿石素A的样品#1的粒度分布D10为1.03μm，D50为53.4μm并且D90为365μm。尿石素A的样品#2的粒度D10为0.272μm，D50为2.17μm并且D90为6.84μm。尿石素A的样品#3的粒度分布D10为0.597μm，D50为5.67μm并且D90为40.1μm。
表10：微粉化前后尿石素A的粒度测定
| 尿石素A | D10 | D50 | D90 |
| 样品#1 | 1.03μm | 53.4μm | 365μm |
| 样品#2 | 0.272μm | 2.17μm | 6.84μm |
| 样品#3 | 0.597μm | 5.67μm | 40.1μm |
为证明特定粒度分布对生物可用性的影响，雄性史泊格-多利(Sprague-Dawley)大鼠禁食过夜，并且随后通过经口管饲以对应于25mg/kg/天的剂量施用悬浮于15％DMSO，85％(0.5％甲基纤维素，0.25％吐温(Tween)80于水中)中的尿石素A的样品#1、样品#2或样品#3。
表11：生物可用性研究的设计。
用于管饲的溶液如下制备：在7ml的15％DMSO，0.5％甲基纤维素/0.25％吐温80于水中稀释35mg的尿石素A粉末，产生5mg/ml细悬浮液。DMSO从BDH获得，甲基纤维素从西格玛(Sigma)获得，并且吐温80从西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich)获得。
以不同的时间点通过颈静脉套管插入术(jugular vein cannulation)从大鼠中收集血液，并且在经口管饲样品#1、样品#2和样品#3后在血浆中定量尿石素A以测定其药物动力学概况。在三个大鼠上针对每一种样品重复研究。图3展示尿石素样品#1和样品#2的所得药物动力学特征曲线。所收集的数据概述于下表12中。
表12：具有不同粒度的尿石素A的生物可用性研究的结果
当粒度减小到低于50μm的D90时，尿石素A展示生物可用性的提高。对于样本#2，与样本#1相比，存在116％的C最大的相对增量(2.16倍的增量)和28％的AUC的增量。对于样本#3，存在26％的AUC的相对增量。
这些结果证明，在与粒度为D90>300μm的尿石素A制备相比时，粒度为D90<50μm的尿石素A制备始终展示较高的生物可用性。此外，观测到粒度为D90<20μm的尿石素A制备尤其有利，并且能获得显著较高的峰尿石素A血液含量作为大于两倍所获得的C最大。
Claims (23)
1.一种组合物，包含：
a)蛋白质来源和
b)式(I)化合物或其盐：
其中：
A、B、C和D各自独立地选自H和OH；
W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且
Z选自H和OH。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物是尿石素A。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)化合物的D50尺寸在0.5到50μm范围内，且D90尺寸在5到100μm范围内。
4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述蛋白质构成20-99％w/w的所述组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述蛋白质构成30-80％w/w的所述组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质组分与所述尿石素之间的重量比在2:1到5000:1的范围内。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质是水解、部分水解或非水解蛋白质。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述蛋白质来源于选自以下的来源：乳(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉类、鱼类)、谷类(例如米、玉米)或植物(例如大豆、豌豆)来源。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述蛋白质选自完整豌豆蛋白质、完整豌豆蛋白质分离物、完整豌豆蛋白质浓缩物、乳蛋白分离物、乳蛋白浓缩物、酪蛋白蛋白质分离物、酪蛋白蛋白质浓缩物、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全牛乳、部分或完全脱脂奶、大豆蛋白质分离物和大豆蛋白质浓缩物，以及其组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈酸奶形式。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈固体(例如片状物或棒状物)、半固体(例如软凝胶、胶囊(例如硬胶囊)或糖衣丸)、粉末或液体(包括乳液)形式。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，所述组合物用作药剂、膳食补充剂、功能性食品、功能性饮料或医疗食品。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述组合物用作药剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，所述组合物用作药剂以用于治疗肌肉相关病理病况。
15.一种治疗肌肉相关病理病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用根据权利要求1至11中任一项所述的组合物。
16.根据权利要求14所述的所用组合物或根据权利要求15所述的方法，其中所述肌肉相关病理病况选自肌肉骨胳疾病或病症；肌肉消瘦；肌病；神经肌肉疾病，如杜兴氏肌营养不良和其它营养不良肌肉减少症，例如急性肌肉减少症；以及肌肉萎缩和/或恶病质，例如与烧伤、卧床休息、肢体固定或胸部、腹部和/或矫形手术相关的肌肉萎缩和/或恶病质。
17.一种提高肌肉性能的方法，所述方法包括向个体施用有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的提高肌肉性能的方法，其中所述个体患有年龄相关肌肉功能衰退、年龄相关肌肉减少症、年龄相关肌肉消瘦、身体疲劳、肌肉疲劳，和/或是衰弱或衰弱前期的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述个体是衰弱或衰弱前期的。
20.一种治疗个体的肌肉相关病理病况或提高个体的肌肉功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的尿石素(例如尿石素A)和有效量的蛋白质，所述施用是同时或分开一定时间间隔进行。
21.一种用于根据权利要求20所述的方法中的试剂盒，所述试剂盒包含尿石素(例如尿石素A)和蛋白质。
22.一种式(I)化合物或其盐，
其中：
A、B、C和D各自独立地选自H和OH；
W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且
Z选自H和OH，
并且其中所述化合物或盐的D50尺寸在0.5到50μm范围内，并且D90尺寸在5到100μm范围内。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中所述化合物的D90尺寸在8.2到16.0μm范围内，D50尺寸在2.8到5.5μm范围内，并且D10尺寸在0.5到1.0μm范围内。
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