CN108101771A - β-d2烷基酸类化合物的制备方法 - Google Patents

β-d2烷基酸类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种β‑d2烷基酸类化合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将化合物A和LiAlD4还原反应，得到化合物B；对化合物B进行‑OD基保护反应，得到中间体C；对中间体C进行溴代反应，得到化合物D；以及在碱性条件下将化合物D与乙酸进行取代反应，得到β‑d2烷基酸类化合物。该方法以廉价易得的烃基酸为起始原料，依次经LiAlD4还原反应、‑OD基保护反应、溴代反应、乙酸取代反应四步制得了β‑d2烷基酸类化合物。该法工艺路线简单，且反应过程中无需采用昂贵的催化剂等原料，成本较低。而且，利用本发明的制备方法，β‑d2烷基酸类化合物的总收率较高，反应放大至克级收率稳定，重复性好，实用可行。

Description

β-d2烷基酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法。
背景技术
β-d2烷基酸类化合物，比如β-d2正丁酸，是一类特定位置氘代的化合物，通常被用来合成特定的底物并在各种不同类型的β-C–H活化反应的机理研究中具有很高的潜在价值。由于其特殊的结构及其合成过程中的中间体的沸点都较低，因此比较难于合成。已有的合成其中间体的方法有以下几种：1、以乙酸酐为起始原料，通过LiAlD4还原得到α-d2乙醇，最终合成了γ位氘代的戊酸(J.Am.Chem.Soc.1987,109,7648.)；2、PBr3和α-d2乙醇反应制备中间体α氘代的溴乙烷(J.Phys.Chem.1992,96,5530.)；3、利用贵金属，Ru或Os配合强碱来制备α-d2乙醇(Dalton.Trans.2011,40,8986.)。
然而，这些方法路线复杂、成本较高，均不适合工业化大规模应用。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法，以解决现有技术中的β-d2烷基酸类化合物合成路线复杂、成本较高问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法，其中，β-d2烷基酸类化合物具有式I所示结构：
制备方法包括以下步骤：将化合物A和LiAlD4还原反应，得到化合物B；对化合物B进行-OD基保护反应，得到中间体C；对中间体C进行溴代反应，得到化合物D；以及在碱性条件下将化合物D与乙酸进行取代反应，得到β-d2烷基酸类化合物；其中，化合物A具有式II所示结构，化合物B具有式III所示结构，中间体C具有式IV所示结构，化合物D具有式V所示结构：
R基团为氢、C1至C5的直链或支链烷基、C6至C12的芳基或取代芳基、或卤素；PG为保护基团。
进一步地，还原反应过程包括以下步骤：将化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应，得到第一产物体系；向第一产物体系中加入氯化氢溶液，得到处理液；以及优选地，将处理液进行提纯，得到化合物B。
进一步地，将化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应的步骤包括：向第一有机溶剂中加入LiAlD4，得到二元混合物；将二元混合物的温度控制在-78～-10℃，然后向其中加入化合物A，得到三元混合物；将三元混合物的温度控制在20～30℃，进行反应，得到第一产物体系。
进一步地，化合物A和LiAlD4之间的摩尔比为1～2:1。
进一步地，第一有机溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯及二甲苯中的一种或多种；氯化氢溶液中的溶剂为水、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步地，-OD基保护反应的步骤包括：将化合物B、保护试剂及第二有机溶剂混合，得到第一预混物；向第一预混物中加入吡啶或三乙胺，进行-OD基保护反应，得到第二产物体系；以及优选地，对第二产物体系进行提纯，得到中间体C；优选地，保护试剂为甲磺酰氯和/或对甲苯磺酰氯；优选地，第二有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环及乙腈中的一种或多种。
进一步地，化合物B与保护试剂的摩尔比为0.5～1:2，化合物B与吡啶的摩尔比为0.5～1.5:3。
进一步地，向第一预混物中加入吡啶的步骤中，控制第一预混物的温度为-78～-10℃；将吡啶加入完毕之后，控制第一预混物和吡啶形成的混合体系的温度为20～30℃，以进行-OD基保护反应。
进一步地，溴代反应的步骤包括：将中间体C、溴化试剂及第三有机溶剂混合并反应，得到第三产物体系；以及优选地，对第三产物体系进行提纯，得到化合物D。
进一步地，溴化试剂为溴化锂、溴化钠、氢溴酸及溴素中的一种或多种；优选地，第三有机溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及乙腈中的一种或多种。
进一步地，溴化试剂和中间体C的摩尔比为3～5:1；优选地，溴代反应的反应温度为40～60℃。
进一步地，对第三产物体系进行提纯的步骤包括：将第三产物体系的温度控制在-5～0℃，然后利用第一萃取剂对第三产物体系进行萃取，得到第一萃取相；对第一萃取相进行洗涤、除水，得到化合物D；第一萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚及乙醚中的一种或多种。
进一步地，取代反应的步骤包括：将化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应，得到第四产物体系；以及优选地，对第四产物体系进行提纯，得到β-d2烷基酸类化合物；优选地，碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种。
进一步地，将化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应的步骤包括：将乙酸和第四有机溶剂混合，得到第二预混物；将第二预混物的温度控制在-78～-40℃，然后向其中加入碱，得到第三预混物；将第三预混物的温度控制在-40～0℃，反应后得到预反应体系；将预反应体系的温度控制在-78～-40℃，然后向其中加入化合物D，得到第四预混物；以及将第四预混物的温度控制在20～30℃进行反应，得到第四产物体系。
进一步地，化合物D与乙酸的摩尔比为1～2:1，化合物D与碱的摩尔比为1～2.5:1。
进一步地，第四有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯及乙腈中的一种或多种。
进一步地，将处理液进行提纯的步骤包括，对处理液进行常压蒸馏或减压蒸馏，得到化合物B。
进一步地，对第二产物体系进行提纯的步骤包括：利用第二萃取剂对第二产物体系进行萃取，得到第二萃取相；对第二萃取相进行洗涤、干燥，得到中间体C；优选地，第二萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯及乙醚中的一种或多种。
进一步地，对第四产物体系进行提纯的步骤包括：向第四产物体系中加入淬灭剂进行淬灭反应，得到淬灭体系；采用第三萃取剂对淬灭体系进行萃取，然后分液得到第一水相；利用第四萃取剂对第一水相进行萃取，得到第二水相；调节对第二水相的pH值为1～2，然后采用第五萃取剂进行萃取，得到第三萃取相；以及对第三萃取相进行洗涤、干燥，得到β-d2烷基酸类化合物。
进一步地，第三萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚及乙醚中的一种或多种；第四萃取剂和第五萃取剂分别独立地选自二氯甲烷、乙酸乙酯及1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
应用本发明的技术方案，提供了一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法，该方法以廉价易得的烃基酸为起始原料，依次经LiAlD4还原反应、-OD基保护反应、溴代反应、乙酸取代反应四步制得了β-d2烷基酸类化合物。该法工艺路线简单，且反应过程中无需采用昂贵的催化剂等原料，成本较低。而且，利用本发明的制备方法，β-d2烷基酸类化合物的总收率较高，反应放大至克级收率稳定，重复性好，实用可行。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
正如背景技术部分所描述的，现有技术中制备β-d2烷基酸类化合物时存在合成路线复杂、成本较高问题。
为了解决这一问题，本发明提供了一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法，该β-d2烷基酸类化合物具有式I所示结构：
该制备方法包括以下步骤：将化合物A和LiAlD4还原反应，得到化合物B；对化合物B进行-OD基保护反应，得到中间体C；对中间体C进行溴代反应，得到化合物D；以及在碱性条件下将化合物D与乙酸进行取代反应，得到β-d2烷基酸类化合物；其中化合物A具有式II所示结构，化合物B具有式III所示结构，中间体C具有式IV所示结构，化合物D具有式V所示结构：
其中R基团为氢、C1至C5的直链或支链烷基、C6至C12的芳基或取代芳基或卤素；PG为保护基团。
该方法以廉价易得的烃基酸为起始原料，依次经LiAlD4还原反应、-OD基保护反应、溴代反应、乙酸取代反应四步制得了β-d2烷基酸类化合物。
该法工艺路线简单，且反应过程中无需采用昂贵的催化剂等原料，成本较低。而且，利用本发明的制备方法，β-d2烷基酸类化合物的总收率可达40％以上，反应放大至克级收率稳定，重复性好，实用可行。
在一种优选的实施方式中，还原反应过程包括以下步骤：将化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应，得到第一产物体系；向第一产物体系中加入氯化氢溶液，得到处理液；以及将处理液进行提纯，得到化合物B。在第一有机溶剂中进行还原反应，反应更为稳定。待反应结束后，向第一产物体系中加入氯化氢溶液能够利用氯化氢溶液使铝盐和化合物B从络合状态中充分解离出来，从而使后续的提纯过程更为简单，无需高温条件即可将化合物B分离出来，提高化合物B的收率，进而提高目标产物的收率。
在一种优选的实施方式中，将化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应的步骤包括：向第一有机溶剂中加入LiAlD4，得到二元混合物；将二元混合物的温度控制在-78～－10℃，然后向其中加入化合物A，得到三元混合物；将三元混合物的温度控制在20～30℃，进行反应，得到第一产物体系。在上述温度范围内向第一有机溶剂和LiAlD4的二元混合物中加入化合物A，有利于稳定反应体系，减少副反应的产生，同时提高操作安全性。而将三元混合物的温度控制在20～30℃进行反应，有利于提高反应速率。
上述还原反应过程中，反应原料之间的用量关系可以根据理论反应进行调整。在一种优选的实施方式中，化合物A和LiAlD4之间的摩尔比为1～2:1。将化合物A和LiAlD4之间的用量关系控制在上述范围内，有利于在节约原料的基础上进一步提高还原反应的转化率。
上述第一有机溶剂可以是有机合成中常用溶剂。在一种优选的实施方式中，第一有机溶剂包括但不限于丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯及二甲苯中的一种或多种；氯化氢溶液中的溶剂包括但不限于水、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
上述保护反应的工艺可以进行调整。在一种优选的实施方式中，-OD基保护反应的步骤包括：将化合物B、保护试剂及第二有机溶剂混合，得到第一预混物；向第一预混物中加入吡啶或者三乙胺，使预混物体系维持在碱性条件下，进行-OD基保护反应，得到第二产物体系；以及对第二产物体系进行提纯，得到中间体C；优选地，保护试剂为甲磺酰氯和/或对甲苯磺酰氯。加入吡啶或者三乙胺的目的在于使预混物维持在碱性条件下，上述保护反应过程更为稳定。
优选地，第二有机溶剂包括但不限于丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环及乙腈中的一种或多种。
上述保护反应过程中各原料的用量可以根据理论反应进行调整。在一种优选的实施方式中，化合物B与保护试剂的摩尔比为0.5～1:2，化合物B与吡啶的摩尔比为0.5～1.5:3。上述原料比例下，保护反应的转化率更高，反应效率更高。
在一种优选的实施方式中，向第一预混物中加入吡啶的步骤中，控制第一预混物的温度为-78～－10℃；将吡啶加入完毕之后，控制第一预混物和吡啶的混合体系的温度为20～30℃，以进行-OD基保护反应。在较低温度下加入吡啶，有利于提高体系的稳定性和操作安全性，然后在常温下进行反应，有利于提高反应效率。
在一种优选的实施方式中，溴代反应的步骤包括：将中间体C、溴化试剂及第三有机溶剂混合并反应，得到第三产物体系；以及对第三产物体系进行提纯，得到化合物D。在第三有机溶剂中进行溴代反应，反应更加稳定。
此处采用的溴化试剂可以是本领域常用的溴化试剂。优选地，溴化试剂为溴化锂、溴化钠、氢溴酸及溴素中的一种或多种。优选地，第三有机溶剂包括但不限于丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及乙腈中的一种或多种。
溴代反应中各原料的用量可以根据理论反应进行调整。在一种优选的实施方式中，溴化试剂和中间体C的摩尔比为3～5:1。该用量关系下溴代反应的反应效率更高，且能够尽量减少试剂消耗。更优选地，溴代反应的反应温度为40～60℃。
上述提纯步骤可以采用有机合成领域常用的提纯方法。在一种优选的实施方式中，对第三产物体系进行提纯的步骤包括：将第三产物体系的温度控制在-5～0℃，然后利用第一萃取剂对第三产物体系进行萃取，得到第一萃取相；对第一萃取相进行洗涤、除水，得到化合物D；第一萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚及乙醚中的一种或多种。利用上述提纯方式，采用低温萃取的方式对第三产物体系进行萃取可以将化合物D萃取至第一萃取相中，然后洗涤、除水即可得到较为纯净的化合物D。且化合物D的沸点较低，低温萃取有利于避免低沸点中间体的挥发以及加热蒸馏可能引起的产品损失。
在一种优选的实施方式中，取代反应的步骤包括：将化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应，得到第四产物体系；以及对第四产物体系进行提纯，得到β-d2烷基酸类化合物。在第四有机溶剂中进行取代反应能够提高反应稳定性。优选地，碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种。这几种碱属于非亲核性强碱，应用在上述取代反应中，目标产物的收率更高，反应速度更快。
在一种优选的实施方式中，将化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应的步骤包括：将乙酸和第四有机溶剂混合，得到第二预混物；将第二预混物的温度控制在-78～－40℃，然后向其中加入碱，得到第三预混物；将第三预混物的温度控制在-40～0℃，反应后得到预反应体系；将预反应体系的温度控制在-78～－40℃，然后向其中加入化合物D，得到第四预混物；以及将第四预混物的温度控制在20～30℃进行反应，得到第四产物体系。在较低温度下向乙酸和第四有机溶剂的混合物中加入碱，有利于提高操作安全性，并减少副反应。然后恢复温度至较高范围进行反应，能够选择性地拔掉乙酸ɑ-氢。待预反应结束后，进一步加入化合物D，在常温下进行反应即可制得目标产物，且反应效率较高。
上述取代反应的过程中原料用量关系可以根据理论反应进行调整。在一种优选的实施方式中，化合物D与乙酸的摩尔比为1～2:1，化合物D与碱的摩尔比为1～2.5:1。上述用量关系下，取代反应的效率更高。
优选地，第四有机溶剂包括但不限于、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯及乙腈中的一种或多种。
上述处理液的提纯方式可以采用有机合成领域常用的方式。在一种优选的实施方式中，将处理液进行提纯的步骤包括，对处理液进行常压蒸馏或减压蒸馏，得到化合物B。优选地，对第二产物体系进行提纯的步骤包括：利用第二萃取剂对第二产物体系进行萃取，得到第二萃取相；对第二萃取相进行洗涤、干燥，得到中间体C；优选地，第二萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯及乙醚中的一种或多种。优选地，对第四产物体系进行提纯的步骤包括：向第四产物体系中加入淬灭剂进行淬灭反应，得到淬灭体系；采用第三萃取剂对淬灭体系进行萃取，然后分液得到第一水相；利用第四萃取剂对第一水相进行萃取，得到第二水相；以及调节第二水相的pH值为1～2，使β-d2烷基酸类化合物能够从水相中游离出来，然后利用第五萃取剂进行萃取，得到第三萃取相；对第三萃取相洗涤、干燥，得到β-d2烷基酸类化合物。更优选地，第三萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；第四萃取剂和第五萃取剂分别独立地选自二氯甲烷、乙酸乙酯及1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
以下通过实施例进一步说明本发明的有益效果：
实施例1
反应路线如下：
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，14.3g，238.2mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液93mL，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(97mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(90.8g，476.4mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-10℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶Py(56.5g，714.3mmol)，滴加完毕，自然回复至20℃，反应8h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(32.0g，以上两步总收率66.4％)。
化合物3核磁：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.24(s,3H).
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮Acetone(40mL)、上一步产生的化合物3(4.0g,19.8mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于50℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至0℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物4的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(0.95g，15.8mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(1.3mol/L，35mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至0℃，反应0.5h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加化合物4的正己烷溶液Hexane 20mL(化合物4为17.2mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至20℃，反应5h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物5(1.1g，以上两步总产率61.7％)。
化合物5核磁：1H NMR(500MHz,CDCl3),δ11.59(br s,COOH),2.30(s,2H),0.94(s,3H).
实施例2
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，14.3g，238.2mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在125～130摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
实施例3
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，7.15g，119.1mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(130mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(77g，404.1mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-10℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(32.0g，404.6mmol)，滴加完毕，自然回复至20℃，反应8h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(15.7g，以上两步总收率65.2％)。
实施例4
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，15.0g，250.1mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(150mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(154g，808.1mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-10℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(96.0g，1213.7mmol)，滴加完毕，自然回复至20℃，反应8h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(31.6g，以上两步总收率62.5％)。
实施例5
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，15.0g，250.1mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(150mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(57.8g，303.2mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-10℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(24.0g，303.4mmol)，滴加完毕，自然回复至20℃，反应8h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(31.36g，以上两步总收率62％)。
实施例6
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-78℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，14.3g，238.2mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至30℃，反应5h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(97mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(90.8g，476.3mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-78℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(56.5g，714.3mmol)，滴加完毕，自然回复至30℃，反应7h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(32.3g，以上两步总收率67.0％)。
实施例7
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF100mL，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-8℃，然后向其中缓慢的滴加乙酸(化合物1，14.3g，238.2mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至35℃，反应4.5h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，质量浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置在100～105摄氏度温度下将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2乙醇(化合物2)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2乙醇的THF溶液(97mL，含α-d2乙醇9.7g，197.6mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(90.8g，476.4mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-8℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(56.5g，714.3mmol)，滴加完毕，自然回复至35℃，反应6.5h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物3(30.9g，以上两步总收率64.1％)。
实施例8
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮(40mL)、上一步产生的化合物3(5.3g，26.2mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于50℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至0℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物4的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(1.03g，17.2mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(0.49mol/L，35mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至0℃，反应0.5h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加化合物4的正己烷溶液20mL(化合物4为22.5mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至20℃，反应5h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物5(1.5g，以上两步总产率63.5％)。
实施例9
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮(40mL)、上一步产生的化合物3(3.2g，15.8mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于50℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至0℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物4的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(1.04g，17.3mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(0.40mol/L，35mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至0℃，反应0.5h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加化合物4的正己烷溶液20mL(化合物4为13.6mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至20℃，反应5h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物5(0.89g，以上两步总产率62.5％)。
实施例10
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮(40mL)、上一步产生的化合物3(8.1g，40.0mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于50℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至0℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物4的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(1.04g，17.3mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(0.30mol/L，35mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至0℃，反应0.5h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加化合物4的正己烷溶液20mL(化合物4为34.4mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至20℃，反应5h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物5(2.21g，以上两步总产率61.3％)。
实施例11
该实施例中的工艺流程同实施例1，不同之处在于：
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮(40mL)、上一步产生的化合物3(4.0g,19.8mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于40℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至-5℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物4的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(0.95g，15.8mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-78℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(1.3mol/L，35mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至-40℃，反应2h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-78℃，后向其中缓慢的滴加化合物4的正己烷溶液20mL(化合物4为17.2mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至30℃，反应4h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物5(1.11g，以上两步总产率62.2％)。
实施例12
反应路线同实施例1，不同之处在于：
步骤二中采用甲磺酰氯替换对甲苯磺酰氯，采用三乙胺替换吡啶，最终得到化合物3a为19.6g，以上两步总收率为65.2％。
实施例13
步骤一：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中加入干燥的四氢呋喃THF(100mL)，缓慢的向体系中加入LiAlD4(5.0g，119.1mmol)，得到二元混合物。用干冰使二元混合物降温至-10℃，然后向其中缓慢的滴加丁酸(化合物6，2.1g，23.8mmol)，滴加完毕，得到三元混合物。将三元混合体系自然回复至20℃，反应6h，得到第一产物体系。反应结束后缓慢向第一产物体系中加入H2O(8.6g，477.8mmol)以及盐酸水溶液(9.9mL，浓度为38％)，加毕搅拌0.5h，得到处理液。使用蒸馏装置将处理液内的液体完全蒸出，收集馏分，用无水硫酸钠干燥，过滤得α-d2丁醇(化合物7)的THF溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的500mL干燥洁净四口瓶中依次加入二氯甲烷(100mL)、上一步产生的α-d2丁醇的THF溶液(97mL，含α-d2丁醇12.1g，156.9mmol)、对甲苯磺酰氯TsCl(66.0g，346.2mmol)，得到第一预混物。用干冰使第一预混物降温至-10℃，后向体系中缓慢的滴加吡啶(30.4g，384.3mmol)，滴加完毕，自然回复至20℃，反应9h，得到第二产物体系。反应结束后，向第二产物体系中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，得到萃取相。萃取相用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，然后通过柱层析得到化合物8(3.54g，以上两步总收率64.5％)。
步骤三：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的150mL干燥洁净封管中依次加入丙酮(40mL)、上一步产生的化合物8(4.6g,20.0mmol)、溴化锂LiBr(6.9g，79.4mmol)。加毕，置于50℃油浴中加热反应8小时，TLC显示原料反应完全，得到第三产物体系。停止加热冷至室温，用干冰使第三产物体系降温至0℃，后向其中加入20mL正己烷萃取，得到萃取相。用0℃的饱和食盐水(25mL×3)洗涤萃取相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得化合物9的正己烷溶液20mL，直接用于下一步反应。
步骤四：
在氮气保护下，向带有磁力搅拌子的100mL干燥洁净四口瓶中依次加入乙酸AcOH(0.89g，14.8mmol)、THF(6mL)，得到第二预混物。用干冰使第二预混物降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加LDA溶液(1.3mol/L，28mL)，得到第三预混物。滴加完毕，将第三预混物的温度自然回复至0℃，反应0.5h，得到预反应体系。用干冰使预反应体系降温至-40℃，后向其中缓慢的滴加化合物9的正己烷溶液20mL(化合物9为16.4mmol)，滴加完毕，得到第四预混物。然后使第四预混物的温度自然回复至20℃，反应5h，得到第四产物体系。反应结束后，向第四产物体系中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到淬灭体系。向淬灭体系中加入10mL正己烷萃取，分液得到水相。水相，用浓盐酸将pH调为2，再用二氯甲烷(10mL×2)萃取得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到目标产物化合物10(1.54g，以上两步总产率65.2％)。
化合物10核磁：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ10.56(brs,1H)，2.33(s,2H),1.30(m；4H),0.91(t,J＝7Hz；3H)
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
上述提供的β-d2烷基酸类化合物的制备方法以廉价易得的烃基酸为起始原料，依次经LiAlD4还原反应、-OD基保护反应、溴代反应、乙酸取代反应四步制得了β-d2烷基酸类化合物。该法工艺路线简单，且反应过程中无需采用昂贵的催化剂等原料，成本较低。而且，利用本发明的制备方法，β-d2烷基酸类化合物的总收率较高，反应放大至克级收率稳定，重复性好，实用可行。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种β-d2烷基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述β-d2烷基酸类化合物具有式I所示结构：
所述制备方法包括以下步骤：
将化合物A和LiAlD4还原反应，得到化合物B；
对所述化合物B进行-OD基保护反应，得到中间体C；
对所述中间体C进行溴代反应，得到化合物D；以及
在碱性条件下将所述化合物D与乙酸进行取代反应，得到所述β-d2烷基酸类化合物；
其中，所述化合物A具有式II所示结构，所述化合物B具有式III所示结构，所述中间体C具有式IV所示结构，所述化合物D具有式V所示结构：
所述R基团为氢、C1至C5的直链或支链烷基、C6至C12的芳基或取代芳基、或卤素；所述PG为保护基团。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应过程包括以下步骤：
将所述化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应，得到第一产物体系；
向所述第一产物体系中加入氯化氢溶液，得到处理液；以及
优选地，将所述处理液进行提纯，得到所述化合物B；
优选地，将所述化合物A、LiAlD4及第一有机溶剂混合并反应的步骤包括：
向所述第一有机溶剂中加入LiAlD4，得到二元混合物；
将所述二元混合物的温度控制在-78～-10℃，然后向其中加入所述化合物A，得到三元混合物；以及
将所述三元混合物的温度控制在20～30℃，进行反应，得到所述第一产物体系。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和LiAlD4之间的摩尔比为1～2:1；优选地，所述第一有机溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯及二甲苯中的一种或多种；所述氯化氢溶液中的溶剂为水、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述-OD基保护反应的步骤包括：
将所述化合物B、保护试剂及第二有机溶剂混合，得到第一预混物；
向所述第一预混物中加入吡啶或三乙胺，进行所述-OD基保护反应，得到第二产物体系；以及
优选地，对所述第二产物体系进行提纯，得到所述中间体C；
优选地，所述保护试剂为甲磺酰氯和/或对甲苯磺酰氯；
优选地，所述第二有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环及乙腈中的一种或多种；
优选地，所述化合物B与所述保护试剂的摩尔比为0.5～1:2，所述化合物B与吡啶的摩尔比为0.5～1.5:3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，向所述第一预混物中加入吡啶的步骤中，控制所述第一预混物的温度为-78～-10℃；将吡啶加入完毕之后，控制所述第一预混物和所述吡啶形成的混合体系的温度为20～30℃，以进行所述-OD基保护反应。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应的步骤包括：
将所述中间体C、溴化试剂及第三有机溶剂混合并反应，得到第三产物体系；以及
优选地，对所述第三产物体系进行提纯，得到所述化合物D；
优选地，所述溴化试剂为溴化锂、溴化钠、氢溴酸及溴素中的一种或多种；优选地，所述第三有机溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及乙腈中的一种或多种；
优选地，所述溴化试剂和所述中间体C的摩尔比为3～5:1；
优选地，所述溴代反应的反应温度为40～60℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，对所述第三产物体系进行提纯的步骤包括：
将所述第三产物体系的温度控制在-5～0℃，然后利用第一萃取剂对所述第三产物体系进行萃取，得到第一萃取相；
对所述第一萃取相进行洗涤、除水，得到所述化合物D；
所述第一萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚及乙醚中的一种或多种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的步骤包括：
将所述化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应，得到第四产物体系；以及
优选地，对所述第四产物体系进行提纯，得到所述β-d2烷基酸类化合物；
优选地，所述碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾及六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；
优选地，所述化合物D与所述乙酸的摩尔比为1～2:1，所述化合物D与所述碱的摩尔比为1～2.5:1；
优选地，所述第四有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯及乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物D、乙酸、碱及第四有机溶剂混合并进行反应的步骤包括：
将所述乙酸和所述第四有机溶剂混合，得到第二预混物；
将所述第二预混物的温度控制在-78～-40℃，然后向其中加入所述碱，得到第三预混物；
将所述第三预混物的温度控制在-40～0℃，反应后得到预反应体系；
将所述预反应体系的温度控制在-78～-40℃，然后向其中加入所述化合物D，得到第四预混物；以及
将所述第四预混物的温度控制在20～30℃进行反应，得到所述第四产物体系。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述处理液进行提纯的步骤包括，对所述处理液进行常压蒸馏或减压蒸馏，得到所述化合物B。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，对所述第二产物体系进行提纯的步骤包括：
利用第二萃取剂对所述第二产物体系进行萃取，得到第二萃取相；
对所述第二萃取相进行洗涤、干燥，得到所述中间体C；
优选地，所述第二萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯及乙醚中的一种或多种。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，对所述第四产物体系进行提纯的步骤包括：
向所述第四产物体系中加入淬灭剂进行淬灭反应，得到淬灭体系；
采用第三萃取剂对所述淬灭体系进行萃取，然后分液得到第一水相；
利用第四萃取剂对所述第一水相进行萃取，得到第二水相；
调节对所述第二水相的pH值为1～2，然后采用第五萃取剂进行萃取，得到第三萃取相；以及
对所述第三萃取相进行洗涤、干燥，得到所述β-d2烷基酸类化合物；
优选地，所述第三萃取剂为正己烷、甲基叔丁基醚及乙醚中的一种或多种；所述第四萃取剂和所述第五萃取剂分别独立地选自二氯甲烷、乙酸乙酯及1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
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