CN108096277A - 抑制癌症的埃米银注射液及其制备方法、应用 - Google Patents

抑制癌症的埃米银注射液及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抑制癌症的埃米银注射液及其制备方法、应用，注射液的成分配比如下：埃米级单质银粉末（0.005‑0.500g/L）；药用无水果糖（0.5‑1.0g/L）；无菌蒸馏水（998.500‑999.495g/L）。肿瘤细胞膜表面呈较高的负电荷性，膜表面负电荷的增加与膜表面的酸性粘多糖、DNA、蛋白质的侧链电荷有关，特别是与唾液酸量的增加或显露有关。而埃米银和银离子带有正电荷，因此均能与细胞内外带负电的蛋白质及核酸分子结合，干扰蛋白质的合成和DNA的复制与转录，从而破坏癌细胞正常的生命活动。

Description

抑制癌症的埃米银注射液及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及一种抑制癌症的埃米银注射液，其制备方法以及应用。
背景技术
癌症已经成为全球人类健康的第二杀手，癌症的治疗也成为了一个重要的全球问题。2015年，我国新增429.2万癌症患者，也就是平均每分钟新增的癌症患者已经超过8人，其中肝癌、肺癌以及胰腺癌等为发病率较高的癌症，同时癌症死亡病例达到281.4万。目前，我国传统上一般仍采取外科手术、放疗、化疗与中药结合疗法来对抗癌症，在现代分子生物学技术和基因工程技术的推动下，生物治疗也已成为第四种治疗模式。但以上几种治疗方法皆有其局限性，尤其是大部分治疗方法如化疗、外科手术皆会严重影响癌症患者的生活质量，因此对癌症的治疗依然任重而道远。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供一种用于抑制癌症的埃米银注射液、其制备方法以及应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：抑制癌症的埃米银注射液，注射液的成分配比如下：
埃米级单质银粉末：0.005-0.500g/L；
药用无水果糖：0.5-1.0g/L；
无菌蒸馏水：998.500-999.495g/L。
如前所述的抑制癌症的埃米银注射液，所述埃米级银粉末中银的纯度≥99.993％，银颗粒粒径为1-25Ang。
如前所述的抑制癌症的埃米银注射液，银颗粒形状为球形或椭圆形，椭圆形其粒径指长直径。
一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，制备方法包括以下内容，
S1，取粒径为1-25Ang埃米级银粉末加入到无菌蒸馏水中得到高纯度埃米银溶液，其浓度为0.005-0.500g/L；
S2，将埃米银溶液利用超声波设备先分散再雾化后收集；
S3，在收集的埃米银溶液中加入果糖，并再次利用超声波设备对埃米银溶液进行分散处理后静置；
S4，将静置的埃米银溶液利用超声波设备雾化，收集雾化物得到埃米银注射液。
如前所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，步骤S2中，利用超声波分散设备对埃米银溶液进行分散，分散设备的超声波功率为3KW，频率为30-40KHZ，分散时间为30-60s；利用超声波雾化设备对分散处理后的埃米银溶液进行雾化，雾化设备的超声波功率为7.5KW，频率为15-20KHZ，雾化环境温度在2±5℃。
如前所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，步骤S3中，果糖浓度为0.5-1.0g/L；再次进行超声波分散处理时，超声波功率为0.5KW，频率为110-150KHZ，分散时间为10-15s；静置时间为15-30min。
如前所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，步骤S4中，超声波功率为7.5KW，频率为15-20KHZ，雾化设备在2±5℃温度下进行雾化。
一种埃米银注射液的应用，该埃米银注射液组成如前任意一项所述，该埃米银注射液应用于抑制癌症，一般应用于肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病。
实施本发明的技术方案，至少具有以下的有益效果：肿瘤细胞膜表面呈较高的负电荷性，膜表面负电荷的增加与膜表面的酸性粘多糖、DNA、蛋白质的侧链电荷有关，特别是与唾液酸量的增加或显露有关。而埃米银和银离子带有正电荷，因此均能与细胞内外带负电的蛋白质及核酸分子结合，干扰蛋白质的合成和DNA的复制与转录，从而破坏癌细胞正常的生命活动。
附图说明：
图1为本发明实施例2中药效最佳组示意图；
图2为本发明实施例2中药效最差组示意图；
图3为本发明实施例2中加做药物药效示意图；
图4A、4B为本发明实施例3中药效最佳组示意图；
图5A、5B为本发明实施例3中药效最差组示意图；
图6A、6B为本发明实施例4中药效最佳组示意图；
图7A、7B为本发明实施例4中药效最差组示意图；
图8为本发明新药药效示意图；
图9A、9B为本发明实施例5中药效最佳组示意图；
图10A、10B为本发明实施例5中药效最差组示意图；
图11为本发明标示浓度埃米银注射液干预癌细胞24h后细胞增殖活性检测示意图；
图12为本发明标示浓度埃米银注射液干预癌细胞48h后细胞增殖活性检测示意图；
图13为本发明实施例7中裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块；
图14为本发明实施例7中裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块的重量示意图；
图15为本发明实施例7中裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块的体积示意图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照详细说明本发明的具体实施方式。
埃米银材料是近年来新兴的一种埃米级材料，这是将单质金属银和其他含银化合物利用物理或化学的方法制成埃米级别的金属粉末，粒径大多为100 埃米以下，故称为埃米银。其制备流程大致如下：输入一定尺寸以下的金属丝至爆炸室并采用高压电离爆破，然后通风收集金属蒸汽，利用通风系统送至缓冲区，进行冷却、消磁、超声波打散、旋风式风力分离分级，收集粉体至保存罐，再加入惰性气体进行钝化加工获得成品。
本发明中的具有抑制癌症作用的埃米银抗癌注射液含有如下浓度的成分：
埃米银粉末：0.005-0.500g/L；
药用无水果糖：0.5-1.0g/L；
无菌蒸馏水：998.5-999.495g/L；
所述埃米银粉末中银的纯度≥99.993％，银颗粒粒径为1-25Ang，银颗粒形状为球形或椭圆形，为椭圆形时其粒径指长直径。
该注射液优选的制备工艺如下：
(1)将粒径为1-25Ang的埃米银粉末加入水中，得到浓度为 0.005-0.500g/L的高纯度埃米银溶液；
(2)使用超声波分散设备对埃米银溶液进行分散，超声波功率为3KW，频率为30-40KHZ，分散时间为30-60s；
(3)将经步骤(2)处理的埃米银溶液用超声波功率为7.5KW，频率为 15-20KHZ进行雾化，雾化设备在2±5℃工作；
(4)将果糖加入经步骤(3)雾化收集后的埃米银溶液中，控制果糖的浓度为0.5-1.0g/L；然后再次进行超声波分散，超声波功率为0.5KW，频率为110-150KHZ，分散时间为10-15s；
(5)将经步骤(4)处理的埃米银溶液静置15-30min；
(6)将经步骤(5)处理的埃米银溶液用超声波功率为7.5KW，频率为 15-20KHZ进行雾化，雾化设备在2±5℃工作；
(7)收集步骤(6)雾化处理所得的雾状物，即得埃米银抗癌注射液。
埃米银注射液的抗癌机制可以分为以下三点：1、埃米银能与癌细胞的表面蛋白质等接触或者直接穿过细胞膜进入胞体，介导癌细胞细胞膜的破裂，从而导致癌细胞内容物的释放，诱导癌细胞的死亡；2、埃米银表面能持续释放银离子，导致局部区域银离子浓度较高，进而介导更强的抗癌效应；3、埃米银和其所释放的银离子能诱导胞内ROS产生，引起癌细胞的DNA损伤和蛋白质氧化。
研究表明，注射液中的埃米银能直接与各种癌细胞表面接触，这是因为肿瘤细胞膜表面呈较高的负电荷性，膜表面负电荷的增加与膜表面的酸性粘多糖、DNA、蛋白质的侧链电荷有关，特别是同唾液酸量的增加或显露有关。而注射液中的埃米银和银离子因为带有正电荷，均能与胞内外带负电的蛋白质及核酸分子结合，干扰蛋白质的合成和DNA的复制与转录，从而破坏癌细胞正常的生命活动。埃米银的抗癌作用强弱取决于颗粒的尺寸、形态、表面修饰、温度、周围介质的组成等。
由于小粒径的银颗粒具有更大原子密度的晶格面如1 1 1晶格面，从而使银颗粒具有更高的活性，而银颗粒的抗癌效果与其活性及尺寸密切相关。因此对于癌细胞来说，更小尺寸的埃米银相比纳米银而言，在同等浓度下，对癌细胞的杀伤效果更强。
以下为高纯度单质埃米银注射液作用与体外和体内恶性肿瘤细胞的试验，以证明埃米银材料能有效杀灭癌细胞。
实施例一：
埃米银对人非小细胞肺癌细胞A549及人肝癌细胞HepG2增殖影响检测试剂与耗材
1.HepG2,由辉源生物科技(上海)有限公司提供，均通过了支原体检测；
2.F12K培养液，美国Gibco，货号：21127-022；
3.EMEM培养液，美国ATCC，货号：30-2003；
4.胎牛血清,美国Hyclone，货号：CH30160.03；
5.青霉素-链霉素液体，美国Invitrogen，货号：15140-122；
6.DG-5(25Ang)及DG-5溶剂，DG-6(25Ang)及DG-6溶剂由埃米迦制药国际集团有限公司提供；
7.STSP,英国Tocris,Cat#3259；
8.DMSO，美国Sigma，货号D4540；
9. 96孔细胞培养板，美国Corning，货号：3610；
10.CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，美国Promega，货号：G7571；
11.读板仪，美国Perkin Elmer，EnVision Multilabel Plate Reader 细胞培养液；
1.A549细胞培养液：含有10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的F12K培养液；
2.HepG2细胞培养液：含有10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液。
实验方法：
化合物配制
1.在无菌条件下用DG-5溶剂及DG-6溶剂将待测化合物DG-5和DG-6母液稀释至一系列的梯度浓度溶液，这些浓度包括300ppm,30ppm,3ppm, 0.3ppm,0.03ppm。
2.在无菌条件下用DMSO将阳性化合物STSP稀释至一系列的浓度梯度溶液，这些浓度包括200μM,20μM,2μM,0.2μM,0.02μM。
3.仅在实验开始前，在无菌条件下将配制好的DG-5梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释2倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括150ppm、15ppm、1.5ppm、 0.15ppm、0.015ppm，此为2×化合物溶液，即可用来处理细胞。
4.仅在实验开始前，在无菌条件下将配制好的STSP梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释100倍，此时待测化合物的梯度浓度包括2μM、200nM、20nM、2nM、 0.2nM，此为2×化合物溶液，即可用来处理细胞。
细胞毒性试验设计
操作步骤
1.化合物处理前一天将细胞接种在96孔细胞培养板中，接种密度见实验设计，接种体积为100μL每孔。
2.第二天，将配制好的2×化合物溶液按照化合物排列图加入到细胞培养板中，每孔加入100μL。
3.轻轻震荡细胞板，将其放置在37℃培养箱中继续培养72小时。
4.到达指定的孵育时间后按照CellTiterGlo试剂说明书要求在细胞版中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育10分钟。
5.将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。
数据处理
每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。细胞存活率可以使用下列公式计算得出：
处理后的数据将用GraphPad Prism 5分析软件来做非线性回归分析，得到剂量效应曲线，并计算出待测化合物DG-5，DG-6和阳性化合物STSP对细胞的半数杀伤浓度(IC50)。
实验结果
原始数据
Hep62细胞接种3天后原始数据(框内数字为对应区域细胞数)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A
B 1900 2480 4060 5280 39260 45360 451040 453280 406420 382380
C 7540 8460 67700 91540 70380 89420 427480 399160 397900 397940
D 224860 192140 254200 262160 329340 316740 380280 390500 392640 404560
E 446620 388580 251920 253120 356480 347620 253280 270720 408980 404860
F 438620 448900 311780 294600 439500 416840 277700 287600 402600 415400
G 407420 412560 411840 419120 423920 407880 297760 283860 423080 402960
H
A549细胞接种3天后原始数据(框内数字为对应区域细胞数)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A
B 10400 13040 279880 256400 69000 73660 665360 687560 616080 595520
C 246500 238180 534020 534680 173360 190180 670080 648640 599660 580040
D 600680 658360 601580 588160 418760 416940 668600 681560 630820 603220
E 659440 660960 607540 609740 607340 603900 596580 578200 602460 631820
F 605220 630180 763500 716680 758540 772520 626160 640860 663360 604620
G 634360 658020 675100 671500 662900 659940 565800 558560 599000 577820
H
细胞存活率
细胞增长百分比：％ HepG2加入化合物后
细胞增长百分比：％ A549加入化合物后
结论与讨论
在对纳米材料DG-5，DG-6进行细胞活力检测过程中发现，其在两株肿瘤细胞株HepG2，A549细胞中均表现出杀伤作用。DG-5对HepG2的IC50值 [(half maximalinhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度，它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量]为0.75ppm，DG-6对HepG2的IC50值为4.03ppm。
实施例2 3D药敏检测结果
药效最佳组见图1：(药效图中白色代表肿瘤组织细胞) 药效最差组见图2
其中加做的药物中伊马替尼效果较好，见图3。
实施例3 3D药敏检测结果
药效最佳组见图4A、4B，
药效最差组见图5A、5B。
实施例4 3D药敏检测结果
药效最佳组见图6A、6B；
药效最差组见图7A、7B；
新药药效组见图8。
实施例5 3D药敏检测结果
药效最佳组见图9A、9B；
药效最差组见图10A、10B。
实施例6
埃米银抗癌注射液对人前列腺癌、肝癌、胰腺腺泡上皮癌和白血病细胞学实验
实验机构：湘雅医院
实验步骤如下：
1、实验对象为人前列腺癌细胞(PC-3)、人肝癌细胞(HepG2)、人胰腺腺泡上皮癌细胞(HPAC)和人慢性髓系白血病细胞(K562)；
2、将5×103的上述细胞分别接种在96孔板中，24小时后分别用标示浓度的埃米银注射液干预上述细胞1-2天；
3、采用CCK8试剂盒检测上述实验中不同浓度的埃米银对不同癌细胞增殖的影响。
实验结果如下：
图11为标示浓度埃米银注射液干预癌细胞24h后细胞增殖活性检测。Con 为对照组；PC-3，人前列腺癌细胞；HepG2，人肝癌细胞；HPAC，人胰腺腺泡上皮癌细胞；K562，人慢性髓系白血病细胞。*p＜0.05，与对照组相比差异有显著性意义。
图12为标示浓度埃米银注射液干预癌细胞48h后细胞增殖活性检测。Con 为对照组；PC-3，人前列腺癌细胞；HepG2，人肝癌细胞；HPAC，人胰腺腺泡上皮癌细胞；K562，人慢性髓系白血病细胞。*P＜0.05，与对照组相比差异有显著性意义。
实施例7
埃米银抗癌注射液抑制胰腺腺泡上皮癌细胞皮下成瘤的动物学实验
实验机构：湘雅医院
实验步骤如下：
1、实验对象为无胸腺裸鼠，以下简称裸鼠(5周龄，17-20g)；
2、在裸鼠的腋窝中部外侧皮下注射100微升共约106个人胰腺腺泡上皮癌细胞(HPAC)；
3、5-7天后观察皮下肿瘤尺寸，待肿瘤的长径达到5毫米；
4、经裸鼠尾静脉注射埃米银抗癌注射液150微升(75微克)，无菌水做为对照，隔天给药；
5、30天后，取出裸鼠皮下的肿瘤，比较对照组和埃米银注射液组的肿瘤重量和体积。
实验结果如下：
图13为裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块。
图14为裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块的重量。Con为对照组；Ang Ag为埃米银注射液干预组。*P＜0.05，与对照组相比差异有显著性意义。
图15为裸鼠皮下取出的HPAC肿瘤块的体积。Con为对照组；Ang Ag为埃米银注射液干预组。*P＜0.05，与对照组相比差异有显著性意义。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改、组合和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围之内。

Claims (9)

1.抑制癌症的埃米银注射液，其特征在于：注射液的成分配比如下：
埃米级单质银粉末：0.005-0.500g/L；
药用无水果糖：0.5-1.0g/L；
无菌蒸馏水：998.500-999.495g/L。
2.如权利要求1所述的抑制癌症的埃米银注射液，其特征在于：所述埃米级银粉末中银的纯度≥99.993%，银颗粒粒径为1-25埃米。
3.如权利要求2所述的抑制癌症的埃米银注射液，其特征在于：所述银颗粒形状为球形或椭圆形。
4.一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，其特征在于：制备方法包括以下内容，
S1，取粒径为1-25埃米级银粉末加入到无菌蒸馏水中，得到高纯度埃米银溶液，其浓度为0.005-0.500g/L；
S2，将埃米银溶液利用超声波设备先分散再雾化后进行收集；
S3，在收集的埃米银溶液中加入果糖，并再次利用超声波设备对埃米银溶液进行分散处理后静置；
S4，将静置的埃米银溶液利用超声波设备雾化，收集雾化物得到埃米银注射液。
5.如权利要求4所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，其特征在于：步骤S2中，利用超声波分散设备对埃米银溶液进行分散，分散设备的超声波功率为3KW，频率为30-40KHZ，分散时间为30-60s；利用超声波雾化设备对分散处理后的埃米银溶液进行雾化，雾化设备的超声波功率为7.5KW，频率为15-20KHZ，雾化环境温度在2±5℃。
6.如权利要求4所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，其特征在于：步骤S3中，果糖浓度为0.5-1.0g/L；再次进行超声波分散处理时，超声波功率为0.5KW，频率为110-150KHZ，分散时间为10-15s；静置时间为15-30min。
7.如权利要求4所述的一种抑制癌症的埃米银注射液的制备方法，其特征在于：步骤S4中，超声波功率为7.5KW，频率为15-20KHZ，雾化设备在2±5℃温度下进行雾化。
8.一种埃米银注射液的应用，其特征在于：该埃米银注射液组成如为权利要求1-3任一项所述，该埃米银注射液应用于抑制癌症。
9.如权利要求8所述的一种埃米银注射液的应用，其特征在于：所述癌症为肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病。
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