CN108065934B - 基于lme模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，我们选择T1结构像的成像方式研究肥胖病人在减重手术干预下大脑皮层结构的变化，更加直观；本发明的方法在实验设计上更新颖，较以往减重手术研究中单一手术组自身前后的对比分析设计，增加了肥胖对照组，充分考虑了肥胖病人在没有手术干预下一个月是否也有大脑结构变化的因素，使得实验设计更加严谨，保证了数据的测量与重复测量；本发明的方法采用LME模型研究减重手术引起肥胖病人大脑结构变化的研究，改善了单一组配对T检验统计方法忽略肥胖病人组自身的时间效应的缺点，使得结果更加鲁棒。

Description

基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分 析方法

技术领域

本发明涉及一种影像学统计分析方法，具体涉及一种基于LME(Linear MixedEffects，线性混合效应)模型的2×2(组别×时间)设计的减重手术干预肥胖病人引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，属于医学图像处理与分析技术领域。

背景技术

肥胖是全球高发病之一，严重影响患者生存时间及生活质量。据WHO统计，35％的癌症病例和70％因癌症死亡的病例都与肥胖有着一定关系。全球每天的5000例和每年超过260万例的死亡都与超重和肥胖有着密切的联系。在我国，肥胖发病率随生活水平提高而逐年升高，在某些地区，中年人群超重率已超过50％，青少年肥胖增速超过成年人，肥胖已成为影响国人健康的高发病之一。

针对肥胖治疗，国内外临床已经从不同角度采取了多种治疗方法。内科治疗肥胖，药物减肥疗效不理想，并伴有副作用，尤其是重度肥胖的疗效只有10％左右；而手术治疗重度肥胖或病态肥胖的近期疗效接近100％，中长期有效满意度达到85％-97％，减肥手术成为治疗肥胖唯一长期有效的方法。

运用以磁共振成像技术为代表的影像学方法研究肥胖对大脑的功能和结构影响的报道越来越多。大脑结构的变化往往被认为是引起大脑功能变化的物质基础，针对大脑结构变化的研究是目前衡量疾病导致大脑变化的一个重要方面。研究大脑灰质结构的方法主要包括：基于体素的形态学分析(VBM，voxel-based morphometry)、基于表面的形态学分析(SBM,surface-based morphometry)等。

采用VBM方法的研究发现，肥胖病人的大脑灰质体积在负责饮食控制、认知情绪调节、躯体感觉和视觉加工处理等区域比正常对照要显著降低；对肥胖病人大脑皮层形态变化的研究也揭示了肥胖病人在认知控制网络的皮层厚度相比于正常人发生了变化。

减肥手术显著的改变了肥胖病人的体重，是否对肥胖病人大脑结构产生了影响还需要研究来证明。有研究发现，减肥手术后肥胖病人的灰质密度提高，但均是采用手术组自身前后时间点对比的实验设计，利用一般线性统计模型的配对T检验或者双样本T检验的方法统计分析。这样设计忽略了肥胖病人组自身时间效应对大脑功能和结构的影响。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种基于LME(Linear MixedEffects，线性混合效应)模型的2×2(组别×时间)设计的减重手术干预肥胖病人引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，该方法可保证数据分析的测量、重复测量以及结果的鲁棒性，为减肥手术改变肥胖病人体重背后的神经生理机制的研究提供影像学证据。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、用磁共振仪器分别采集肥胖手术组术前和术后一个月以及肥胖对照组基线和一个月后大脑的T1结构像磁共振数据；

步骤二、对采集到的磁共振数据进行两个时间点的纵向数据处理，使用每个被试者作为自己的控制模板来减少个体间形态变异性的混杂效应；

步骤三、将纵向处理后的肥胖手术组和肥胖对照组的两个时间点的大脑皮层厚度数据进行整合，采用2×2设计方式建立LME模型，设置矩阵，统计分析组别×时间的交叉效应；

步骤四、得到肥胖手术组与肥胖对照组大脑结构的交叉效应差异区后，将这些大脑差异区定义为感兴趣区域，提取每个感兴趣区域的皮层厚度的值，做事后检验比较，并与行为数据进行相关分析，从而确定减肥手术引起的肥胖病人大脑区域结构的改变。

前述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，步骤三的具体过程为：

(1)数据准备

前后两个时间点分别估计被试左右大脑半球的皮层厚度值，整合纵向处理后大脑皮层形态学的重建数据；

(2)对数据进行空间平滑

采用10毫米半高全宽的高斯核函数对大脑皮层数据进行平滑；

(3)建立LME模型

采用LME模型以2×2设计方式估计减肥手术对肥胖病人大脑结构变化的影响，LME模型的因变量为每个顶点重建的皮层厚度、截距、组别、时间、交互效应，协变量为年龄、性别，选取截距为一个随机因子，其中，对于组别：肥胖对照组＝0、肥胖手术组＝1，对于时间：基线＝0、一个月后＝1，对于交互效应：组别×时间；

(4)设置矩阵

设置对比矩阵0 0 0 1 0 0，设置组别主效应矩阵0 1 0 0 0 0，设置时间主效应矩阵0 0 1 0 0 0。

前述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，定义感兴趣区域的过程为：

将统计分析后得到的交叉效应的显著性文件映射在FreeSurfer自带的fsaverage标准模板上，运用FreeSurfer软件中的Qdec工具包，将激活区分割出来并生成对应label文件，定义为感兴趣区域。

前述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，做事后检验比较的过程为：

(1)提取肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值进行独立样本T检验；

(2)提取肥胖手术组术前、术后和肥胖对照组基线、一个月后的皮层厚度值分别进行配对T检验。

前述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，与行为数据进行相关分析的过程为：

(1)将肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值分别与各组基线BMI进行相关分析；

(2)将肥胖手术组术前、术后的皮层厚度差值与术前、术后BMI差值进行相关。

本发明的有益之处在于：

(1)本方法选择T1结构像的成像方式研究肥胖病人在减重手术干预下大脑皮层结构的变化，更加直观，为减肥手术改变肥胖病人体重背后的神经生理机制的研究提供了影像学证据；

(2)本方法在实验设计上更新颖，较以往减重手术研究中单一手术组自身前后的对比分析设计，增加了肥胖对照组，充分考虑了肥胖病人在没有手术干预下一个月是否也有大脑结构变化的因素，使得实验设计更加严谨，保证了数据的测量与重复测量；

(3)本方法采用LME模型研究减重手术引起肥胖病人大脑结构变化的研究，改善了单一组配对T检验统计方法忽略肥胖病人组自身的时间效应的缺点，使得结果更加鲁棒。

附图说明

图1是本发明的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法的主要流程图；

图2是在本发明的方法中LME模型统计分析和结果处理分析的子流程图。

具体实施方式

本发明的方法相对于单一肥胖病人手术组的分析，增加了肥胖病人对照组(即未进行减肥手术且与手术组匹配的肥胖病人)，采用基于LME模型的2×2(组别×时间)设计的统计分析方法来分析减肥手术引起的肥胖病人大脑结构的变化。

以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。

参照图1，本发明的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其包括以下步骤：

步骤一、采集数据并进行预处理

1、采集数据

用磁共振仪器分别采集肥胖手术组术前和术后一个月以及肥胖对照组基线和一个月后大脑的T1结构像磁共振数据。

2、数据预处理

对采集到的每个被试者数据使用Linux操作系统下的FreeSurfer软件进行预处理分析，该预处理分析包括31个阶段，可以分为两大部分：

(a)、体积处理

(1)运动校正和确认；

(2)非均匀强度标准化处理；

(3)Talairach变换计算；

(4)强度标准化1；

(5)去除脑壳；

(6)EM配准(线性体积配准)；

(7)CA强度标准化；

(8)CA非线性体积配准；

(9)去除颈部；

(10)EM配准(未去脑壳的体积)；

(11)CA标记(体积标记)；

(12)强度标准化2；

(13)白质分割；

(14)白质Aseg编辑；

(15)分割、填充。

(b)、表面处理

(16)细分曲面；

(17)平滑1；

(18)胀平1；

(19)球面转换；

(20)自动化局部解剖修复；

(21)最终的曲面；

(22)平滑2；

(23)胀平2；

(24)球形映射；

(25)球形配准；

(26)对侧半球之间球形配准；

(27)平均曲率映射；

(28)皮质分割-模板覆盖；

(29)皮质划分统计；

(30)皮质带mask；

(31)皮质划分到aseg映射。

步骤二、纵向数据处理

1、创建无偏模板

从每个被试者的两个时间点影像数据获取信息创建一个无偏模板(-base)。

纵向数据处理是为了相对于任何时间点(TP)的数据无偏差，而不是从特定时间点的信息来初始化数据，所以从每个被试的所有时间点的信息来创建一个无偏模板。

通过使用来自无偏模板的信息初始化纵向序列中的新数据集的处理，可以减少处理过程中的随机变化，并提高整体纵向分析的鲁棒性和灵敏度。

创建无偏模板时，假设头部大小不会随时间变化。

2、重新采样并配准

将每个时间点重新采样，并配准到上步生成的无偏模板空间(-long)。

利用上述创建的无偏模板的公共信息初始化每个被试单个时间点的数据，包含以下几个处理步骤：头骨剥离、Talairach变换、图谱配准、球形表面图谱映射、皮质分割等。这些处理步骤可以进一步降低变异性，并且简化许多算法，显着增加数据可靠性和统计能力。

步骤三、建立LME模型，统计分析

参照图2，将纵向处理后的肥胖手术组和肥胖对照组的两个时间点的大脑皮层厚度数据进行整合，采用2×2设计方式建立LME模型，设置矩阵，统计分析组别×时间的交叉效应。具体过程如下：

1、数据准备

前后两个时间点分别估计被试左右大脑半球的皮层厚度值，整合纵向处理后大脑皮层形态学的重建数据。

2、对数据进行空间平滑

为了达到降低噪声、提高信噪比及消除不同被试大脑结构间细微差别影响的目的，采用10毫米半高全宽(FWHM,Full Width at Half Maximum)的高斯核函数对大脑皮层数据进行平滑。

3、建立LME模型

纵向数据有两个方面需要正确建模：一是随着时间推移的平均响应；二是重复测量对同一个体的协方差。

LME模型是纵向数据的标准分析方法，能满足我们所需要的两个方面的要求。所以我们采用LME模型以2×2设计方式估计减肥手术对肥胖病人大脑结构变化的影响。

LME模型的因变量为每个顶点重建的皮层厚度、截距、组别(肥胖对照组＝0，肥胖手术组＝1)、时间(基线＝0，一个月后＝1)、交互效应(组别×时间)，年龄、性别为协变量，选取截距为一个随机因子。

4、设置矩阵

不同的对比矩阵代表不同的效应，为了测试肥胖手术组、对照组和时间之间的交叉作用，我们设置了对比矩阵0 0 0 1 0 0。

为了检验肥胖手术组和对照组之间的组别主效应，我们设置了组别主效应矩阵01 0 0 0 0。

为了检验基线与一个月后的时间主效应，我们设置了时间主效应矩阵0 0 1 0 00。

步骤四、确定减肥手术引起肥胖病人大脑结构区域的变化

利用LME模型的2×2设计的统计结果，确定减肥手术引起肥胖病人大脑结构区域的变化。参照图2，该确定过程具体如下：

(1)定义感兴趣区域

得到肥胖手术组与肥胖对照组大脑结构的交叉效应差异区后，将这些大脑差异区定义为感兴趣区域。

将统计分析后得到的交叉效应的显著性文件映射在FreeSurfer自带的fsaverage标准模板上，运用FreeSurfer软件中的Qdec(Query，Design，Estimate，Contrast)工具包，将激活区分割出来并生成对应label文件，定义为ROI(regions of interest，感兴趣区域)。

(2)提取每个感兴趣区域的皮层厚度的值

因为上述label文件是在fsaverage标准模板下的，为了得到每个被试准确的皮层厚度值，需要将每个ROI从fsaverage标准空间上返回到个体被试空间，然后再用命令提取每个被试在不同ROI的皮层厚度的值。

(3)做事后检验比较

提取肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值进行独立样本T检验，结果无显著性差异。

提取肥胖手术组术前、术后和肥胖对照组基线、一个月后的皮层厚度值分别进行配对T检验，结果肥胖手术组术前、术后的皮层厚度值存在显著性差异，而在肥胖对照组基线、一个月后并无显著性差异。

(4)与行为数据进行相关分析

减重手术显著改变了肥胖病人的体重、BMI等，将肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值分别与各组基线BMI进行相关分析，并将肥胖手术组术前、术后的皮层厚度差值与术前、术后BMI差值进行相关，确定减肥手术引起肥胖病人大脑区域结构的改变。

为了让大家能够更直观、更透彻的理解本发明的统计分析方法，下面结合具体的案例对本发明的统计分析方法做进一步的介绍。

我们对22名肥胖患者(即肥胖手术组)进行了手术前磁共振扫描和行为数据统计，并在之后进行减重手术；术后一个月进行相同的磁共振扫描和行为数据统计。

我们还招募了21名未接受任何外科减重手术的肥胖患者作为肥胖对照组进行实验对照。同样地，肥胖对照组的被试进行基线和一个月后的大脑磁共振扫描和行为数据统计。

肥胖手术组术前和肥胖对照组基线状态的年龄、性别、肥胖时间、体重、BMI、腰围、食量、食物成瘾值、汉密尔顿抑郁、焦虑等数据均没有显著性差异。

采用GE公司3.0T的磁共振仪器，采集两组被试两个时间点的T1加权3D结构像，具体的参数如下：脉冲序列重复时间＝7.8ms，回波时间＝3.0ms，翻转角度＝20゜，矩阵＝256×256，视野＝256×256mm²，体素的大小＝1×1×1mm³，层厚＝1mm，层数＝166层。

将采集到的每个被试者的T1结构像的原始DICOM数据使用FreeSurfer软件进行数据格式转换、预处理、数据检查等；对于同一组被试两个时间点的数据，再进一步进行纵向数据处理，得到重新采样和配准的肥胖手术组术前、术后和肥胖对照组基线、一个月后的左右两侧大脑皮层厚度(l/rh.thickness)；采用10毫米半高全宽的高斯核函数对大脑皮层数据进行平滑。

针对两个组别、两个时间点的实验设计，建立LME模型Y＝b₀+b₁g_ij+b₂t_ij+b₃g_ij*t_ij+b₄age+b₅gender，其中，因变量Y为每个顶点重建的皮层厚度，组别g_ij(肥胖对照组＝0，肥胖手术组＝1)、时间t_ij(基线＝0，一个月后＝1)、交叉效应(组别×时间)，年龄、性别为协变量，选取截距为一个随机因子；选用FreeSurfer中的Vertex-wise工具进行参数估计；设置对比矩阵0 0 0 1 0 0得到交叉效应的结果，并保存在显著性文件sig.mgh中；并对结果进行FDR(P<0.05)校正。

得到交叉效应结果中显著激活的差异区SFG(superior frontal gyrus，额上回)后，提取肥胖手术组术前、术后一个月和肥胖对照组基线、一个月后每个被试的皮层厚度值，做事后检验比较，结果显示，肥胖手术组术后一个月的皮层厚度相比于术前显著增加，而肥胖对照组基线、一个月后并没有显著变化，这表明减重手术增加了肥胖手术组SFG的皮层厚度。

SFG在可能影响食欲行为的情绪、行为等功能中发挥关键作用，是负责决策的核心脑区，另外SFG还监测内脏信号并指导奖励的相关行为。之前有研究报道，肥胖病人的SFG区域的皮层厚度值低于正常体重的被试。而在相关分析的结果中显示，在基线时，肥胖手术组和肥胖对照组在SFG区域中显示BMI和皮层厚度之间呈负相关，表明肥胖病人BMI较高的病人，大脑中SFG的皮层厚度较薄。而减重手术引起的BMI变化与皮层厚度在SFG中的负相关表明，手术后BMI的减少越大，SFG的皮层厚度增加越多。手术诱导的SFG的皮层厚度变化可能有助于提高其反应内脏信号的能力，并调节奖励相关的饮食行为。

从上述例子中可以看出，LME模型的2×2设计的统计方法应用于减肥手术对肥胖病人大脑结构的改变，得到的结果与之前肥胖病人与正常人结构差异的研究结果在区域上具有一致性，证明了LME模型的2×2设计的统计方法适用于此项研究。

由此可见，本发明的方法为减肥手术改变肥胖病人体重背后的神经生理机制的研究提供了影像学证据。

另外，本发明的方法不仅在实验设计上相比较于单一手术组的设计更加严谨，保证了数据的测量和重复测量，而且改善了单一组配对T检验统计方法忽略肥胖病人组自身的时间效应的缺点，使得结果更加鲁棒。

需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、用磁共振仪器分别采集肥胖手术组术前和术后一个月以及肥胖对照组基线和一个月后大脑的T1结构像磁共振数据；

步骤二、对采集到的磁共振数据进行两个时间点的纵向数据处理，使用每个被试者作为自己的控制模板来减少个体间形态变异性的混杂效应；

步骤三、将纵向处理后的肥胖手术组和肥胖对照组的两个时间点的大脑皮层厚度数据进行整合，采用2×2设计方式建立LME模型，设置矩阵，统计分析组别×时间的交叉效应，具体过程为：

(1)数据准备

前后两个时间点分别估计被试左右大脑半球的皮层厚度值，整合纵向处理后大脑皮层形态学的重建数据；

(2)对数据进行空间平滑

采用10毫米半高全宽的高斯核函数对大脑皮层数据进行平滑；

(3)建立LME模型

采用LME模型以2×2设计方式估计减肥手术对肥胖病人大脑结构变化的影响，LME模型的因变量为每个顶点重建的皮层厚度、截距、组别、时间、交互效应，协变量为年龄、性别，选取截距为一个随机因子，其中，对于组别：肥胖对照组＝0、肥胖手术组＝1，对于时间：基线＝0、一个月后＝1，对于交互效应：组别×时间，其中，LME模型因变量与协变量之间存在的关系为：

Y＝b₀+b₁g_ij+b₂t_ij+b₃g_ij*t_ij+b₄age+b₅gender，Y为皮层厚度，b₀、b₁、b₂、b₃、b₄、b₅为常数，g_ij为组别，t_ij为时间，age为年龄，gender为性别；

(4)设置矩阵

设置对比矩阵0 0 0 1 0 0，设置组别主效应矩阵0 1 0 0 0 0，设置时间主效应矩阵00 1 0 0 0；

步骤四、得到肥胖手术组与肥胖对照组大脑结构的交叉效应差异区后，将这些大脑差异区定义为感兴趣区域，提取每个感兴趣区域的皮层厚度的值，做事后检验比较，并与行为数据进行相关分析，从而确定减肥手术引起的肥胖病人大脑区域结构的改变。

2.根据权利要求1所述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，定义感兴趣区域的过程为：

将统计分析后得到的交叉效应的显著性文件映射在FreeSurfer自带的fsaverage标准模板上，运用FreeSurfer软件中的Qdec工具包，将激活区分割出来并生成对应label文件，定义为感兴趣区域。

3.根据权利要求1所述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，做事后检验比较的过程为：

(1)提取肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值进行独立样本T检验；

(2)提取肥胖手术组术前、术后和肥胖对照组基线、一个月后的皮层厚度值分别进行配对T检验。

4.根据权利要求1所述的基于LME模型的减重手术引起大脑结构变化的影像学统计分析方法，其特征在于，在步骤四中，与行为数据进行相关分析的过程为：

(1)将肥胖手术组术前和肥胖对照组基线的皮层厚度值分别与各组基线BMI进行相关分析；

(2)将肥胖手术组术前、术后的皮层厚度差值与术前、术后BMI差值进行相关。

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