CN108057031A - 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂,所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒,包括如下重量百分比的组分:MSN微球80~90%,吲哚美辛1~2%,壳聚糖8~19%,缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂包括治疗有效量的所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒和注射液。本发明所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,可用于预防肘关节损伤及髋臼骨折开放复位内固定术后常见并发症异位骨化。本发明工艺简单易行,具有良好的生物活性和生物相容性,且具有良好的生物降解性,不会引起炎症反应和排斥反应,缓释出吲哚美辛有效防止异位骨化,满足临床对于骨修复的需要。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚美辛制剂。
背景技术
异位骨化(HO)是肘关节损伤、髋臼骨折切开复位内固定术、以及后路全髋关节置换术后常见的并发症,由Reidel于1883年首先描述。1918年Dejerine和Cecillier报道第一次世界大战中脊髓损伤的士兵里出现异位骨化的情况,称之为关节周围骨关节病,其特点是关节周围软组织内有异位骨,严重者可限制关节活动,影响手术疗效。HO通常出现在伤后第2周,但一般至伤后8-10周才出现症状。患者多伴有疼痛、肿胀,局部压痛。关节局部可出现红、肿、皮温高等表现。晚期可出现关节功能受损或丧失。伤后第1周短暂血钙降低,第2周可出现血清ALP急性升高,第3周同位素扫描可有阳性反应。伤后4~6周局部出现钙化后才会出现X线平片改变。关节运动幅度减小是最常见的体征,也是HO最早的临床表现,我们处在比以往任何一个时代更重视功能康复的时代,因此关节周围骨折术后异位骨化发生率有着非比寻常的意义。
髋臼骨折手术患者多发生异位骨化,其发病率各家报道不一。据报道髋臼骨折术后未进行预防的患者中HO发病率为18%~90%,而非手术的保守治疗发病率只有5%,明显低于手术治疗的患者。Triantaphillopoulos PG等报道75例手术患者中19例(25.3%)发生异位骨化。Kaempffe FA[4]等49例病人的50个髋臼骨折中异位骨化发生率为58%,其中的24%重度(BrookerⅢ,Ⅳ级)骨化,5例髋关节自发融合,只剩下正常功能的40%-60%。
对于髋臼骨折手术后异位骨化的预防具有重要的现实意义。目前采用多种方法能够对其进行预防,非甾体消炎药是目前公认的预防髋臼骨折术后HO形成的最有效的药物,最常用的是吲哚美辛,萘普生和双氯芬酸也具有和消炎痛相同的作用,可以作为一线用药。朱仕文等报道相同入路的髋臼骨折患者术后服用吲哚美辛HO的发生率为16.7%,而对照组为35.0%。其作用机理为抑制cox-2来阻止前列腺素及其相关物质的生物合成,改变创伤后骨形成所需的炎症环境,从而抑制间充质细胞向成骨细胞分化。用法为术前晚口服或直肠给25mg,术后25mg,每日3次,应用6周。然而通过口服的方法,药物剂量较大,效率较低,有较强的副作用,其副作用包括胃肠道刺激或溃疡,降低血小板凝聚功能,抑制创伤愈合及肾毒性,而且对于合并有长骨骨折的髋臼骨折患者,有导致长骨骨不连的报道。虽然有报道说放射疗法和药物预防没有显著性的差异,但药物以其方便服用,价格低廉而成为普遍的预防方法。
局部给药的方式具有提升药物效率,避免药物副作用的优势,具有良好的临床应用前景。在手术过程中通过将负载有药物的材料植入体内,随着材料降解,药物长时间缓释,形成稳定局部给药,能够有效改善口服或直肠给药造成的副作用,也能够有效避免胃肠道刺激、消化道溃疡、四肢骨不连等副作用。局部应用能够提升药物效率,更为安全,更避免了手术后的治疗,具有良好的应用前景,对于髋臼骨折手术后异位骨化的预防有重要作用。
发明内容
本发明的目的是公开一种预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂,以克现有技术存在的缺陷。
所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,即为壳聚糖包覆的负载有吲哚美辛的MSN颗粒,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 80~90%
吲哚美辛 1~2%
壳聚糖 8~19%
各个组分的百分比之和为100%。
优选的,所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 80%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 19%
优选的,所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 90%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 9%
优选的,所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 90%
吲哚美辛 2%
壳聚糖 8%
所述的MSN微球,是以包括正硅酸乙酯、乙醇、氨水、水和十六烷基三甲基氯化铵为原料制备的,MSN微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)将正硅酸乙酯加入乙醇中,搅拌5~15分钟,得到溶液A;
溶液A中,各个组分的用量为:
正硅酸乙酯与乙醇的体积比为:正硅酸乙酯∶乙醇=1∶8~9;
(2)将氨水加入乙醇中,加入水,加入十六烷基三甲基氯化铵(CTAC),得到溶液B;
溶液B中,各个组分的用量为:
氨水、乙醇和水的体积比为:氨水∶乙醇∶水=4.5mL∶8mL∶12.4mL=1∶1.5~2∶2~3;
十六烷基三甲基氯化铵的含量为:0.06~0.10g/ml;
(3)将溶液A加入溶液B中,室温下反应2~4h,离心洗涤,收集固体物,600~700℃加热1~3h,即可得到所述的MSN微球;
溶液A与溶液B的体积比为:溶液A∶溶液B=1∶0.8~0.9;
MSN颗粒的粒径为200nm,介孔孔径为2nm,粒径分布均匀;
所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒的制备方法,包括如下步骤:
将吲哚美辛分加入注射液中,然后将MSN浸泡于吲哚美辛注射液溶液中,浸泡时间为5~20分钟,优选10分钟,再加入壳聚糖(pH=6)溶液中,1800~2200r/min离心,过滤后收集的固体物,即可获得所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒,即为所述的壳聚糖包覆的负载有吲哚美辛的MSN颗粒;
壳聚糖(pH=6)溶液的用量为35~40 mg/1000ml,注射液补足1000ml;
所述的注射液优选葡萄糖注射液;
所述的壳聚糖(pH=6)溶液是这样制备的:
将38mg壳聚糖通过超声分散于pH=6的三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)缓冲溶液中即可制得;
所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,包括治疗有效量的所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒和注射液;
所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂的浓度不限,其浓度以及载药量根据临床所需即可;
优选的,以注射液为载体,每1000ml所述的注射剂含有所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒50~200mg;
所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂的制备方法,包括如下步骤:
将所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒,即壳聚糖包覆的负载有吲哚美辛的MSN颗粒与注射液,如葡萄糖注射液混合,即可获得所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂
然后分散于葡萄糖注射溶液中,即可得到所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂;
本发明所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,可通过长注射针头注射于手术后易发生异位骨化的部位或手术中与关闭切口前局部注射或喷洒与易发生生异位骨化的部位,剂量一般为10ml-20ml,具体可医师根据患者的病情决定。
本发明所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,可用于预防肘关节损伤及髋臼骨折开放复位内固定术后常见并发症异位骨化。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明通过材料负载药物的方法,长期有效的预防由于肘关节骨折及髋臼骨折开放复位内固定术诱发的异位骨化。该复合纳米膜材料具有良好的生物相容性,良好的可降解性和生物可吸收性,且不会引起炎症反应,能够大量负载吲哚美辛,且能够长效缓释吲哚美辛。材料不仅具有长效缓释吲哚美辛的作用,且具有良好的生物相容性以及生物降解性,能够满足临床手术患者异位骨化预防的需求。
本发明的积极进步效果在于:
(1)本发明的该负载吲哚美辛壳聚糖包覆MSN颗粒负载吲哚美辛注射剂的工艺简单易行,可根据临床需求调节注射剂中颗粒浓度。
(2)本发明的壳聚糖包覆MSN颗粒负载吲哚美辛注射剂具有良好的生物活性和生物相容性,且具有良好的生物降解性。
(3)本发明的壳聚糖包覆MSN颗粒负载吲哚美辛注射剂能缓释吲哚美辛。使用该颗粒后不会引起炎症反应和排斥反应,缓释出吲哚美辛有效防止异位骨化,满足临床对于骨修复的需要。
附图说明
图1为MSN颗粒的扫描电镜图。
图2为负载吲哚美辛MSN颗粒进行降解性能。
图3为负载吲哚美辛MSN颗粒的药物缓释性能。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例中,所述的壳聚糖(pH=6)溶液是这样制备的:
将38mg壳聚糖通过超声分散于pH=6的三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)缓冲溶液中即可制得。
实施例1
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,由如下重量百分比的组分组成:
MSN微球 80%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 19%
MSN微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)将正硅酸乙酯加入乙醇中,搅拌5分钟,得到溶液A;
(2)将氨水加入乙醇中,加入水,加入十六烷基三甲基氯化铵(CTAC),得到溶液B;
(3)将溶液A加入溶液B中,室温下反应2h,离心洗涤,收集固体物,600℃加热3h,即可得到所述的MSN微球;
溶液A中,各个组分的用量为:
正硅酸乙酯与乙醇的体积比为:正硅酸乙酯∶乙醇=1∶8;
溶液B中,各个组分的用量为:
氨水、乙醇和水的体积比为:氨水∶乙醇∶水=1∶1.5∶2;
十六烷基三甲基氯化铵的含量为:0.06g/ml;
溶液A与溶液B的体积比为:溶液A∶溶液B=1∶0.8
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒的制备方法:
将吲哚美辛分散入葡萄糖注射液中,然后将MSN浸泡于吲哚美辛优选葡萄糖注射液溶液中,浸泡时间为10分钟,加入壳聚糖(pH=6)溶液中,通过2000r/min对其离心后,制备得到负载有吲哚美辛MSN颗粒;壳聚糖(pH=6)溶液的用量为40mg/1000ml,注射液补足1000ml;
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,每1000ml含有所述的负载有吲哚美辛的MSN颗粒200mg;
制备方法,将所述的负载有吲哚美辛MSN颗粒,分散于葡萄糖注射溶液中,即可得到预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂。
实施例2
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,由如下重量百分比的组分组成:
MSN微球 90%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 9%
MSN微球的制备方法,包括如下步骤:
所述的MSN微球的的制备方法,包括如下步骤:
(1)将正硅酸乙酯加入乙醇中,搅拌15分钟,得到溶液A;
(2)将氨水加入乙醇中,加入水,加入十六烷基三甲基氯化铵(CTAC),得到溶液B;
(3)将溶液A加入溶液B中,室温下反应4h,离心洗涤,收集固体物,700℃加热1h,即可得到所述的MSN微球;
溶液A中,各个组分的用量为:
正硅酸乙酯与乙醇的体积比为:正硅酸乙酯∶乙醇=1∶9;
溶液B中,各个组分的用量为:
氨水、乙醇和水的体积比为:氨水∶乙醇∶水=1∶2∶3;
十六烷基三甲基氯化铵的含量为:0.10g/ml;
溶液A与溶液B的体积比为:溶液A∶溶液B=1∶0.89;
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒的制备方法:
将吲哚美辛分散入葡萄糖注射液中,然后将MSN浸泡于吲哚美辛优选葡萄糖注射液溶液中,浸泡时间为10分钟,加入壳聚糖(pH=6)溶液中,通过2000r/min对其离心后,制备得到负载有吲哚美辛MSN颗粒;壳聚糖(pH=6)溶液的用量为38mg/1000ml,注射液补足1000ml;
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,每1000ml含有所述的负载有吲哚美辛的MSN颗粒150mg;
制备方法:将吲哚美辛分散入葡萄糖注射液中,即可得到载药MSN颗粒负载吲哚美辛注射剂。
实施例3
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,由如下重量百分比的组分组成:
MSN微球 90%
吲哚美辛 2%
壳聚糖 8%
MSN微球的制备方法,包括如下步骤:
所述的MSN微球的的制备方法,包括如下步骤:
(1)将正硅酸乙酯加入乙醇中,搅拌15分钟,得到溶液A;
(2)将氨水加入乙醇中,加入水,加入十六烷基三甲基氯化铵(CTAC),得到溶液B;
(3)将溶液A加入溶液B中,室温下反应4h,离心洗涤,收集固体物,700℃加热1h,即可得到所述的MSN微球;
溶液A中,各个组分的用量为:
正硅酸乙酯与乙醇的体积比为:正硅酸乙酯∶乙醇=1∶9;
溶液B中,各个组分的用量为:
氨水、乙醇和水的体积比为:氨水∶乙醇∶水=1∶2∶3;
十六烷基三甲基氯化铵的含量为:0.10g/ml;
溶液A与溶液B的体积比为:溶液A∶溶液B=1∶0.89;
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒的制备方法:
将吲哚美辛分散入葡萄糖注射液中,然后将MSN浸泡于吲哚美辛优选葡萄糖注射液溶液中,浸泡时间为10分钟,加入壳聚糖(pH=6)溶液中,通过2000r/min对其离心后,制备得到负载有吲哚美辛MSN颗粒;壳聚糖(pH=6)溶液的用量为35mg/1000ml,注射液补足1000ml;
预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,每1000 ml含有所述的负载有吲哚美辛的MSN颗粒50 mg;
制备方法:
将吲哚美辛分散入葡萄糖注射液中,即可得到载药MSN颗粒负载吲哚美辛注射剂。
实施例4
对实施例2制得的负载吲哚美辛MSN颗粒进行降解性能测试;其降解性能测试方法如下:在37℃下,样品在无血清细胞培养基中浸泡0天,1天,3天,5天,7天,10天,14天,28天;并于每个时间点对所得样品进行称重,作出失重曲线,结果如图2:实施例1和3的结果与实施例2基本相同。
实施例5
细胞毒性实验:
对实施例1制得的负载吲哚美辛MSN颗粒进行细胞毒性实验,样品为浓度0.3mg/mL、0.5mg/mL和1mg/mL。细胞毒性实验的具体方法如下:
根据ISO:10993-5细胞毒性标准测试复合材料的生物安全性。在37℃下,样品在无血清细胞培养基中浸泡24小时,过滤得浸提液。以3×102/孔的浓度将成纤维细胞接种到96孔组织培养板,继续孵育1天后,弃去培养基,PBS清洗3遍;加入含10% FBS的浸提液,继续培养1天;未加含10% FBS的材料浸提液作为实验空白对照组。在测试时间点时,每孔加入30微升MTT溶液,继续孵育培养4小时后,弃去培养液,PBS清洗3遍,每孔加入100微升DMSO,室温静置10分钟后,用酶标仪在490nm波长处,测溶液的吸光度值,与空白对照(组织培养板TCP)相比,实验组的吸光度值没有显著性差异,表明这复合材料对成纤维细胞的生长没有负面影响。经计算可知,材料浸提液中的细胞与空白对照组的细胞存活率的比值皆在95%以上,证明样品对成纤维细胞均没有毒性。
实施例2和3的结果与实施例1基本相同。
实施例6
药物缓释实验
对实施例1制得的负载吲哚美辛MSN颗粒进行药物缓释测试;其缓释性能测试方法如下:在37℃下,样品在无血清细胞培养基中浸泡0小时,6小时,12小时,24小时,2天, 5天,7天,14天,28天;并于每个时间点测试药物吲哚美辛的释放量。结果见图3。实施例2和3的结果与实施例1基本相同。
实施例7
过敏试验
对实施例1制得的负载吲哚美辛MSN颗粒进行过敏实验。根据ISO:GB/T 16175-1996 测试硅基材料对生物体的潜在致敏性。将实施例1中所得材料制备其生理盐水浸提液,将上述浸提液与弗氏佐剂等溶剂混合均匀;将材料对提出背部局部区域毛发的白色豚鼠进行皮内注射。其阳性对照材料为5%甲醛溶液。注射后将豚鼠腹部一侧毛发提出,用乙醇清洁后敷滤纸片,固定并留置24h。出去贴敷物后24h、48h、72h观察继发部位反应。经检测,无红斑反应,无水肿,材料无致敏性。
实施例6
溶血实验
对实施例1制得的载吲哚美辛壳聚糖-MSN注射剂进行溶血实验。根据ISO:GB/T16175-1996 ;通过材料与血液直接接触,测定红细胞释放的血红蛋白量以检测材料的体外溶血性。将制备的抗凝兔血与生理盐水按4:5混合,制备实施例1-6材料的浸提液,每种材料加入稀释兔血0.2mL,混匀后置于37摄氏度水浴中保温60min,将各管液体离心,吸取上清液置于比色皿中,用分光光度计在545nm处测定吸光度。按照标准公式计算溶血率,上述样品溶血率均不大于5%,材料复合医用材料的溶血实验要求。
实施例2和3的结果同实施例1。
实施例7
抑制成骨实验;对实施例1-3制得的负载吲哚美辛壳聚糖-MSN注射剂进行与人间充质干细胞直接共培养。将实施例1-3制得的注射剂与成骨诱导培养基混合制得悬液(0.5mg/mL),以该培养基与小鼠间充质干细胞共培养;分别于3,7,14天使用碱性磷酸酶(ALP)试剂盒测定ALP表达量,以空白培养基作为阴性对照组;
结果表明,实施例1、2、3载药材料均对ALP表达有明显的抑制作用。
Claims (10)
1. 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 80~90%
吲哚美辛 1~2%
壳聚糖 8~19%
各个组分的百分比之和为100%。
2. 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 80%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 19%。
3. 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 90%
吲哚美辛 1%
壳聚糖 9%。
4. 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,包括如下重量百分比的组分:
MSN微球 90%
吲哚美辛 2%
壳聚糖 8%。
5.根据权利要求1~4任一项预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,所述的MSN微球,是以包括正硅酸乙酯、乙醇、氨水、水和十六烷基三甲基氯化铵为原料制备的,MSN微球的制备方法。
6.根据权利要求5预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,MSN微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)将正硅酸乙酯加入乙醇中,得到溶液A;溶液A中,各个组分的用量为:正硅酸乙酯与乙醇的体积比为:正硅酸乙酯∶乙醇=1∶8~9;
(2)将氨水加入乙醇中,加入水,加入十六烷基三甲基氯化铵(CTAC),得到溶液B;溶液B中,各个组分的用量为:
氨水、乙醇和水的体积比为:氨水∶乙醇∶水=1∶1.5~2∶2~3;
十六烷基三甲基氯化铵的含量为:0.06~0.10g/ml;
(3)将溶液A加入溶液B中反应2~4h,离心洗涤,收集固体物,600~700℃加热1~3h,即可得到所述的MSN微球;溶液A与溶液B的体积比为:溶液A∶溶液B=1∶0.8~0.9。
7.根据权利要求6预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒,其特征在于,MSN颗粒的粒径为200nm,介孔孔径为2nm。
8.预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,其特征在于,包括治疗有效量的权利要求1~7任一项所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒和注射液。
9.根据权利要求8所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂,其特征在于,以注射液为载体,每1000ml所述的注射剂含有所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒150~200mg。
10.权利要求1~7任一项所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒在制备预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂中应用。
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WO2020165101A1 (en) * | 2019-02-11 | 2020-08-20 | Servizo Galego De Saúde | Combinations with thiazolidinediones for use in the prevention or treatment of abnormal bone growth |
Citations (2)
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---|---|---|---|---|
CN103524639A (zh) * | 2013-06-26 | 2014-01-22 | 杭州师范大学 | 一种壳寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法及其应用 |
CN105749288A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-07-13 | 复旦大学 | 一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法 |
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2017
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Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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JIYOUNG JUNG等: "Pectin and charge modified pectin hydrogel beads as a colon-targeted drug delivery carrier", 《,COLLOIDS AND SURFACES B: BIOINTERFACES》 * |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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