CN108047453B - 可降解脂肪族聚酯及其制备方法和应用 - Google Patents

可降解脂肪族聚酯及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结构通式（I）所示的可降解脂肪族聚酯及其改性方法和应用，其中x为2、4、6，y为0、2、4，n为20~80的整数，m为10~100的整数；R1为H或‑CH3，R2为‑H、‑CH2CH2OH、‑CH2CH2N(CH3)2、‑CH2CH2N(C2H5)2或‑CH2CH2OP(O)(O‑)N+(CH3)3。甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯类单体来源丰富，聚合物功能多样，其均聚物或共聚物对脂肪族聚酯的改性，大大拓宽了脂肪族聚酯的应用范围，一定程度上解决脂肪族聚酯结晶度高、玻璃化转变温度低、生物降解速度慢等不足，可用于对疏水药物阿霉素或5‑氟尿嘧啶的负载和释放。
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE004

Description

可降解脂肪族聚酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种可降解脂肪族聚酯及其制备方法和应用，属于高分子化学、药学和生物医用高分子领域。
背景技术
脂肪族聚酯可通过内酯开环聚合或由脂肪族二元酸及其衍生物和脂肪族二元醇经过经典的缩聚反应得到。其中通过缩聚反应制备的脂肪族聚酯如聚丁二酸乙二醇酯(PES)，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)及聚己二酸丁二醇酯(PBA)，在后改性时，由于缺乏反应活性位点，使其改性变得困难。目前，通过化学方法对此类聚合物进行改性的途径有以下四种：(1) 利用此类聚酯末端羟基的反应活性引发保护了活性基团的环状单体开环，得到的共聚物再经去保护得到侧基带有活性基团的脂肪族聚酯(Biomacromolecules2004, 5,209)；(2) 以侧基保护的脂肪族二酸衍生物和二醇为原料，通过经典的缩合聚合反应，再去保护得到侧基带有亲水基团的脂肪族聚酯[Biomacromolecules2003, 4, 437]；(3) 以富马酸、丁二酸和二醇为原料，合成主链带有不饱和双键的脂肪族聚酯共聚物，共聚物再经羟基化[Biomacromolecules2005, 6, 3474; Chin. J. Org. Chem. 2003, 23, 1008]或磺化反应[高分子学报, 2015, 3, 298; Polym. Chem. 2015, 6, 1495]对聚酯进行改性；(4) 亲水聚乙二醇对聚酯的改性[Polym. Degrad. Stab.2017, 140, 147; Polym. Chem. 2012, 3, 800]。上述改性方法不同程度的存在反应条件苛刻，催化剂毒性高，反应不完全等问题。需要提供一种操作简单，单体来源丰富的脂肪族聚酯的改性方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种可降解的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯类均聚物或共聚物改性的脂肪族聚酯；
本发明的另一目的在于提供上述改性的脂肪族聚酯的制备方法；
本发明还有一个目的在于提供上述改性的脂肪族聚酯作为药物载体的应用。
本发明实现过程如下：
结构通式（I）所示的脂肪族聚酯，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中x为2、4、6，y为0、2、4，n为20~80的整数，m为10~100的整数；R1 为 H或-CH3，R2为-H、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2或-CH2CH2OP(O)(O-)N+(CH3)3。
上述脂肪族聚酯的制备方法，包括以下步骤：
（1）按照经典的缩合聚合的方法[Biomacromolecules2003,4, 437;Biomacromolecules2004,5, 209]合成得到羟基封端的聚合物A，
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
其中x为2、4、6，y为0、2、4，n为20~80的整数；
（2）以巯基乙醇为链转移剂合成一端为羟基的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯类聚合物B，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R1 为-H或-CH3；R2 为-H、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2或-CH2CH2OP(O)(O-)N+(CH3)3；m为10~100的整数；
（3）聚合物A与聚合物B经六亚甲基二异氰酸酯（HDI）扩链剂缩合，得到共聚物C。
上述聚合物A与聚合物B的链段比例为0.2~8。
上述聚合物A、聚合物B和共聚物C的提纯方法是先将粗产物溶解于有机溶剂CHCl3、CH3CH2OH、THF、DMF或其混合溶液中，过滤，滤液用冷的甲醇、正己烷或石油醚沉淀，抽滤；上述溶解、沉淀操作重复1~5次，真空干燥至恒重。
上述步骤（3）中，首先将聚合物A溶解在CHCl3、THF或DMSO溶剂中，聚合物的浓度为10~50 mg/mL；加入催化量的催化剂辛酸亚锡和异氰酸酯（异氰酸酯用量为聚合物A摩尔数的2~5倍），反应在30~80 ℃的油浴中充分进行；然后加入聚合物A摩尔数的2.5~5倍量的聚合物B，油浴温度至50~80 ℃继续充分反应；减压蒸馏除去大部分溶剂后用冷甲醇、正己烷或石油醚沉淀，真空干燥至恒重，得到共聚物C。
选择聚甲基丙烯酸（PMMA）、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯（PDMAEMA），或聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（PMPC）等亲水组份对脂肪族聚酯进行改性，得到的共聚物在水溶液中可自组装形成功能化的纳米胶束。该胶束以可降解脂肪族聚酯为疏水核，有利于包载疏水药物阿霉素或5-氟尿嘧啶，作为亲水壳的PMMA、PDMAEMA或PMPC则赋予胶束pH响应性能或长循环性能。选择两种及两种以上的亲水组份，自组装可得到的功能更优异的胶束。本发明所设计的两亲共聚物一定程度上解决了脂肪族聚酯单独用作药物缓释载体时，亲水性、细胞相容性差和降解速度慢的不足。
发明的优点与积极效果：（1）甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯类单体来源丰富，聚合物功能多样，其均聚物或共聚物对脂肪族聚酯的成功改性，大大拓宽了脂肪族聚酯的应用范围，一定程度上解决脂肪族聚酯结晶度高、玻璃化转变温度低、生物降解速度慢等问题；（2）本发明改性方法具有单体来源丰富、实验条件温和、操作简单，且无需昂贵或有毒的催化剂；（3）聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯的均聚物或共聚物的引入，赋予脂肪族聚酯更多的功能，大大拓宽了脂肪族聚酯的应用范围；（4）选择PMMA，或PDMAEMA，或PMPC等亲水组份对脂肪族聚酯进行改性，得到的共聚物在水中能自组装形成具有如pH响应性、长循环等特殊功能的纳米胶束，用于实现对疏水药物阿霉素或5-氟尿嘧啶的负载和释放。
附图说明
图1是依据本发明的方法制备的聚合物A（聚丁二酸丁二醇酯，PBS）的核磁共振氢谱图（x = 4，y = 2， n = 30）；
图2是依据本发明的方法制备的聚合物B（聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯，PDMAEMA）的核磁共振氢谱图（n = 23）；
图3是依据本发明的方法制备的共聚物C（聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯-聚丁二酸丁二醇酯-聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯，PDMAEMA-PBS-PDMAEMA，简写作PDBD）的核磁共振氢谱图（y = 12，x : y = 30:24）；
图4是共聚物C（PDBD）涂层在不同pH介质浸泡后的静态接触角测试结果；
图5是共聚物C（PDBD）空白胶束（a）和载阿霉素胶束（b）的粒径及粒径分布图；
图6是载阿霉素的共聚物C胶束在不同pH缓冲溶液中的药物释放（a）及其系列共聚物C胶束在pH 5.5缓冲溶液中的药物释放（b）图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1 共聚物的制备
（1）羟基封端的聚丁二酸丁二醇酯HO-PBS-OH的合成
在氮气保护中，将7.3 g（50 mmol）丁二酸二甲酯和5.4 g（60 mmol）的1,4-丁二醇依次加入到无水无氧处理过的50 mL的三口瓶中，酯交换反应在190 ℃的油浴中进行3 h。取出反应瓶，稍冷后调大氮气流量，快速加入催化剂量四异丙氧基钛。反应体系在190 ℃的油浴中继续进行30 min，关闭氮气。在210 ℃的油浴中减压缩聚，当体系粘度上升至磁子基本不动时停止反应。冷却得HO-PBS-OH粗产物。粗产物在氯仿中加热回流使其溶解，用氯仿3倍量的甲醇沉淀。溶解、沉淀过程进行3次，滤饼在40 ℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到羟基封端的聚丁二酸丁二醇酯HO-PBS-OH 6.8 g。1H NMR见图1。其谱图归属为：1.70 (-CH 2 -CH2-O-)；2.62 (-CH 2-C(O)-)；3.50 (-CH2-CH 2-OH)；4.11(-CH2-CH 2-O-)。
（2）PDMAEMA-OH聚合物的合成
在氮气保护下，依次将DMAEMA 12.04 g (76.44 mmol)、一定量的巯基乙醇、偶氮二异丁腈(AIBN) 0.065 g (0.395 mmol, DMAEMA摩尔数的0.5%)和20 mL乙醇加入50 mL经无水无氧处理的三颈瓶中。整个装置置于已经预热到70 ℃的油浴中反应12 h。减压蒸馏除去大部分溶剂，用5倍量的石油醚沉淀，抽滤得到PDMAEMA粗产物。粗产物氯仿溶解、石油醚沉淀3次后，得到无色油状物PDMAEMA-OH。聚合度为23的PDMAEMA-OH聚合物的1H NMR见图2。其谱图归属为：0.80~1.31 (-C(CH 3)-CH2-)；1.81 (C(CH3)-CH 2-)；2.29 (-N(CH 3)2)；2.57(-S-CH 2-CH2OH，-N-CH 2-CH2O-)，3.72 (-S-CH2-CH 2OH, 2H)； 4.07 (-N-CH2- CH 2O-)。
（3）共聚物PDBD的合成
在氮气保护下，将HO-PBS-OH 0.50 g和20 mL氯仿加入50 mL经无水无氧处理的三口瓶中，搅拌使HO-PBS-OH全部溶解后，加入1滴催化剂辛酸亚锡和0.042 g异氰酸酯(HDI,HO-PBS-OH摩尔数的2.5倍)，整个装置置于已经预热到70 ℃的油浴中，反应5 h。然后，加入一定量的PDMAEMA (HO-PBS-OH摩尔数的3倍)，并升高油浴温度至80 ℃，继续反应15 h。减压蒸馏除去大部分溶剂后用3倍量的石油醚沉淀。溶解、沉淀重复进行3次，在40 ℃的真空干燥箱中干燥24 h，得到共聚物PDMAEMA-PBS-PDMAEMA，简写作PDBD。1H NMR见图3。其谱图归属为：0.76~2.04 (PDMAEMA-OH中-C(CH 3)-CH2-和-C(CH3)-CH 2-；HO-PBS-OH中-CH 2 -CH2-O-；HDI中-NHCH2(CH 2)4CH2NH-)； 2.26~2.45 (PDMAEMA-OH中-N(CH 3)2)； 2.55~2.59(PDMAEMA-OH中-S-CH 2-CH2O-和-N-CH 2-CH2O- ；HO-PBS-OH中 -CH 2-C(O)-)；3.12(HDI中 -NHCH 2(CH2)4CH 2NH-)； 3.37 (PDMAEMA-OH中-S-CH2-CH 2O-); 4.02~4.32 (PDMAEMA-OH中-N-CH2-CH 2O-；HO-PBS-OH中-CH2-CH 2-O-)。
为探讨PDMAEMA组分链段长度对PBS性能的影响，本研究合成了三种聚合度分别为12，23和36的PDMAEMA聚合物，与PBS形成的共聚物分别被标记为PDBD12，PDBD23 和PDBD36。
系列PDBD共聚物涂层的亲疏水性测试结果（图4）显示：相同pH介质浸泡后，共聚物PDBD涂层的亲水性随PDMAEMA链段长度的增加略有增强。 同一聚合物，浸泡介质酸性越强，其亲水性越强。
实施例2 共聚物PDBD作为药物载体的应用研究
（1）胶束的自组装：采用溶剂挥发法[J. Colloid. Interf. Sci.2017, 490,542; Carbohyd. Polym.2016, 151, 1162]制备共聚物PDBD的纳米胶束。将20 mg共聚物PDBD充分溶于3 mL氯仿中，在50 mL的长型烧杯中加入20 mL超纯水，放入干净的柱形磁子，调节磁子转速，使其成旋涡状。将聚合物溶液用200 µL的移液枪逐滴加入快速搅拌的超纯水中，滴速控制在3 s/滴。滴完后将瓶口用扎有孔的滤纸覆盖，防止灰尘进入。搅拌18 h后将胶束溶液转入离心管中，在离心机7980 rpm转速下离心20 min，除去未形成胶束的共聚物颗粒。上层清液为制备的共聚物胶束溶液。测试结果显示共聚物PDBD在水中能形成具有较小粒径和较窄粒径分布的胶束（图5A）。
（2）胶束对阿霉素的负载和释放：固定药物和共聚物的质量比为2:10，通过溶剂挥发法制备了共聚物PDBD的载药胶束。结果显示，过短的PDMAEMA链段不利于构建粒径小且分布窄的载药胶束（图5B）。共聚物PDBD胶束对模型药物阿霉素的包封率约为60%，载药量约为10%。胶束的组成和释放外液的pH都会影响阿霉素的释放，较短的PDMAEMA链及较低的pH有利于阿霉素的释放（图6）。

Claims (8)

1.结构通式（I）所示的脂肪族聚酯，
Figure 675289DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中x为2、4、6，y为0、2、4，n为20~80的整数，m为10~100的整数；
R1 为 H或-CH3，R2 为-H、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2或-CH2CH2OP(O)(O-)N+(CH3)3。
2.权利要求1所述脂肪族聚酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）按照经典的缩合聚合的方法合成得到羟基封端的聚合物A，
Figure 654747DEST_PATH_IMAGE004
其中x为2、4、6，y为0、2、4，n为20~80的整数；
（2）以巯基乙醇为链转移剂合成一端为羟基的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯类聚合物B，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R1 为-H或-CH3；R2 为-H、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2或-CH2CH2OP(O)(O-)N+(CH3)3；m为10~100的整数；
（3）聚合物A与聚合物B经六亚甲基二异氰酸酯（HDI）扩链剂缩合，得到共聚物C。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：聚合物A与聚合物B的链段比例为0.2~8。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：聚合物A、聚合物B和共聚物C的提纯方法是先将粗产物溶解于有机溶剂CHCl3、CH3CH2OH、THF、DMF或其混合溶液中，过滤，滤液用冷的甲醇、正己烷或石油醚沉淀，抽滤；上述溶解、沉淀操作重复1~5次，真空干燥至恒重。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，首先将聚合物A溶解在CHCl3、THF或DMSO溶剂中，聚合物的浓度为10~50 mg/mL；加入催化量的催化剂辛酸亚锡和异氰酸酯，反应在30~80 ℃的油浴中充分进行；然后加入聚合物A摩尔数的2.5~5倍量的聚合物B，油浴温度至50~80 ℃继续充分反应；减压蒸馏除去大部分溶剂后用冷甲醇、正己烷或石油醚沉淀，真空干燥至恒重，得到共聚物C。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：异氰酸酯用量为聚合物A摩尔数的2~5倍。
7.权利要求1所述的脂肪族聚酯作为药物缓释载体的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于：所述药物为阿霉素或5-氟尿嘧啶。
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