CN108025049A - 在癌症治疗中免疫调节剂与pd-1或pd-l1检查点抑制剂的组合 - Google Patents

在癌症治疗中免疫调节剂与pd-1或pd-l1检查点抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

用于治疗癌症的方法，这些方法包括将治疗有效量的免疫调节剂例如干扰素γ1b与治疗有效量的PD‑1检查点抑制剂例如纳武单抗或派姆单抗或治疗有效量的PD‑L1检查点抑制剂组合给予。

Description

在癌症治疗中免疫调节剂与PD-1或PD-L1检查点抑制剂的 组合
本申请要求于2015年7月22日提交的美国临时申请号62/195,461的优先权的权益，出于所有目的将该申请通过引用结合在此。
用于治疗癌症的药物学方法在传统上依赖于使用各种单一药物系统疗法(单一疗法)。一个典型的实例是化学疗法，其利用广泛的靶向快速分裂细胞的细胞毒性药物，包括烷化剂(如达卡巴嗪(DTIC)或替莫唑胺(TMZ))或有丝分裂抑制剂(如紫杉醇)，以抑制或杀死为癌症的典型特征的快速生长的细胞。
由于其高的附属全身性毒性而需要较低的、甚至是亚治疗剂量或者由于其阻碍单一治疗剂活性的肿瘤抗性的发展，癌性肿瘤可能不对这样的单一疗法完全反应。
全身性免疫调节剂与PD-1/PD-L1检查点抑制剂的组合已经被提议作为经由若干种不同途径同时攻击癌症的手段，从而增加效力同时降低抗性的可能性。
一种这样的免疫调节剂是干扰素-γII型干扰素并且其作为干扰素γ1b是可商购的，先前已经在各种实体瘤中进行了研究，但目前仅批准用于治疗慢性肉芽肿病(CDG)和严重的恶性骨硬化病(SMO)。该II型干扰素已经被证明是PD-L1表达的关键调节物。
因此，用IFN-γ1b和PD-1途径抑制的组合免疫疗法领域中需要另外的进展，该组合免疫疗法如与单独的PD-1途径抑制剂相比，在具有复发性/难治性转移性疾病的癌症患者中被证明是安全的、耐受良好的并且总体反应率(ORR)增加。
提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂和/或治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
还提供的是用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
还提供的是用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
还提供的是药物组合物，该组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
还提供的是药物组合物，该组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
还提供的是药物组合物，该组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂；和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
附图说明
图1显示针对干扰素-γ1b(IFN-γ1b)和PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗计划的研究示意图。
提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂和/或治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
还提供的是用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
在一些实施例中，将该PD-1检查点抑制剂与免疫调节剂基本上同时给予。在一些实施例中，将该PD-1检查点抑制剂在给予免疫调节剂之前给予。在一些实施例中，将该PD-1检查点抑制剂在向患者给予免疫调节剂之后给予。
PD-1检查点抑制剂包括但不限于减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其结合配偶体(例如PD-L1和PD-L2)中的一种或多种相互作用所引起的信号转导的分子。在一些实施例中，该PD-1检查点抑制剂抑制PD-1结合至其结合配偶体。在一些实施例中，该PD-1检查点抑制剂抑制PD-1结合至PD-L1和/或PD-L2。
在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂包括抗-PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽、和其他分子，这些分子减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用所引起的信号转导。在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂减少由或通过在通过PD-1介导信号转导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，从而使功能异常的T细胞降低功能异常(例如，增强对抗原识别的效应物应答)。在一些实施例中，该PD-1检查点抑制剂是抗-PD-1抗体。
在一些实施例中，该PD1检查点抑制剂包含一种或多种抗-PD-1抗体，包括纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)。
在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂是本文所描述的纳武单抗(又被称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558、和(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)，纽约，纽约州))。在一些实施例中，该PD-1检查点抑制剂包含纳武单抗，该纳武单抗是处于固定剂量约3mg/kg的患者体重。
在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂是本文所描述的派姆单抗(又被称为MK-3475、Merck 3475、(默沙东制药公司(Merck Sharp & Dohme Corp.)，怀特豪斯站(Whitehouse Station)，新泽西州)和SCH-900475)。
在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂是本文所描述的CT-01 1(又被称为hBAT或hBAT-1)。
在一些实施例中，PD-1检查点抑制剂是本文所描述的AMP-224(又被称为B7-DCIg)。
还提供的是用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
在一些实施例中，将该PD-L1检查点抑制剂与免疫调节剂基本上同时给予。在一些实施例中，将该PD-L1检查点抑制剂在给予免疫调节剂之前给予。在一些实施例中，将该PD-L1检查点抑制剂在向患者给予免疫调节剂之后给予。
PD-L1检查点抑制剂包括但不限于减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体(例如PD-1和B7-1)中的一种或多种相互作用所引起的信号转导的分子。在一些实施例中，PD-L1检查点抑制剂是抑制PD-L1结合至其结合配偶体的分子。在一些实施例中，该PD-L1检查点抑制剂抑制PD-L1结合至PD-1和/或B7-1。
在一些实施例中，该PD-L1检查点抑制剂包括一种或多种抗-PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽、和其他分子，这些分子减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体(例如PD-1或B7-1)中的一种或多种的相互作用所引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L1检查点抑制剂减少由或通过在通过PD-L1介导信号转导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，从而使功能异常的T细胞降低功能异常(例如，增强对抗原识别的效应物应答)。
在一些实施例中，抗-PD-L1抗体是YW243.55.S70。
在一些实施例中，抗-PD-L1抗体是MDX-1 105(又被称为BMS-936559)。
在一些实施例中，抗-PD-L1抗体是MPDL3280A。
在一些实施例中，抗-PD-L1抗体是MEDI4736。
PD-1或PD-L1检查点抑制剂可以存在于组合物中和/或以治疗有效量给予至患者，并且在一些实施例中，当抑制剂与免疫调节剂一起给予时按产生协同作用的治疗有效量给予至患者。这样的有效量可以根据患者特征，包括性别、尺寸、年龄、癌症类型、癌症阶段、给予途径、患者耐受性、毒性或副作用，以及熟练医师在建立适当的患者剂量时将考虑在内的其他因素而变化。
在一些实施例中，将PD-1或PD-L1检查点抑制剂按从约0.5mg/kg的患者体重至约5mg/kg的患者体重的量给予至患者。可以将PD-1或PD-L1检查点抑制剂按以下量给予至患者：从约1mg/kg的患者体重至约5mg/kg的患者体重、从约1mg/kg的患者体重至约4mg/kg的患者体重、从约1mg/kg的患者体重至约3mg/kg的患者体重、从约2mg/kg的患者体重至约5mg/kg的患者体重、从约2mg/kg的患者体重至约4mg/kg的患者体重、从约3mg/kg的患者体重至约5mg/kg的患者体重、或从约3mg/kg的患者体重至约4mg/kg的患者体重。可以将PD-1或PD-L1检查点抑制剂按以下量给予至患者：约1mg/kg的患者体重、约2mg/kg的体重、约3mg/kg的体重、约4mg/kg的体重、或约5mg/kg的患者体重。可以给予更少或更大量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂。
还提供的是用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂、治疗有效量的PD-1检查点抑制剂、和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
在一些实施例中，该免疫调节剂包括IFN-γ。在一些实施例中，该免疫调节剂包括IFN-γ1b。在一些实施例中，该IFN-γ是人IFN-γ。在一些实施例中，该IFN-γ1b是人IFN-γ1b。在一些实施例中，该IFN-γ1b由在130个和146个之间的氨基酸组成。在一些实施例中，该IFN-γ1b由在140个和146个之间的氨基酸组成。在一些实施例中，该IFN-γ1b是重组IFN-γ1b。针对重组IFN-γ的示例性氨基酸序列如下：CYCQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRGRRASQ。
用于治疗癌症的IFN-γ1b的剂量可以根据给予方式、受试者的年龄、体重和待治疗的受试者的病情以及其他因素而变化。向患者给予的IFN-γ1b的剂量应该足以在受试者中产生有益的反应。将通过IFN-γ1b与PD-1/PD-L1抑制剂组合的疗效和受试者的病情，连同患者的体重(以kg计的质量来测量，或以m2计的尺寸来测量)以及如上所描述的其他情况和因素来确定剂量。剂量的大小还将由在特定受试者中伴随给予IFN-γ1b与PD-1/PD-L1抑制剂的组合的任何不良副作用的存在、性质和程度决定。IFN-γ1b的给予可以经由单次剂量或分次剂量完成。
在一些实施例中，将IFN-γ1b以从约10μg/m2至约150μg/m2的量给予至患者。可以将IFN-γ1b按以下量给予至患者：从约20μg/m2至约120μg/m2、从约25μg/m2至约110μg/m2、从约30μg/m2至约100μg/m2、从约30μg/m2至约75μg/m2、从约30μg/m2至约60μg/m2、从约30μg/m2至约50μg/m2、从约40μg/m2至约80μg/m2、从约40μg/m2至约60μg/m2、从约50μg/m2至约90μg/m2、从约50μg/m2至约80μg/m2、从约60μg/m2至约80μg/m2、从约70μg/m2至约80μg/m2、或从约80μg/m2至约100μg/m2。在一些实施例中，该干扰素-γ1b(IFN-γ1b)处于约30mcg/m2的剂量。在一些实施例中，该干扰素-γ1b(IFN-γ1b)处于约50mcg/m2的剂量。在一些实施例中，该干扰素-γ1b(IFN-γ1b)处于约75mcg/m2的剂量。在一些实施例中，该干扰素-γ1b(IFN-γ1b)处于约100mcg/m2的剂量。
适合于给予的IFN-γ1b配制品可以包括药学上可接受的赋形剂，包括但不限于水性和非水性溶液、等渗无菌溶液(其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品等渗的溶质)、以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。在一些实施例中，将IFN-γ1b配制成微粒或脂质体。
在一些实施例中，该癌症选自实体瘤。
在一些实施例中，尽管用至少一种先前系统疗法对患者进行了治疗，该癌症仍已进展，该先前系统疗法可以包括先前免疫疗法。
在一些实施例中，该癌症选自泌尿生殖系统癌症(包括尿路上皮癌和肾细胞癌)。
在一些实施例中，该癌症选自晚期肿瘤。
在一些实施例中，该癌症选自转移性肿瘤。
在一些实施例中，该癌症选自乳腺癌、肾癌、食道癌和卵巢癌。
在一些实施例中，该癌症选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、血癌(例如，B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、脑癌(例如，胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤)、膀胱癌、宫颈癌、结肠直肠癌、微卫星不稳定性-高(MSI-H)转移性结肠直肠癌(mCRC)、子宫内膜腺癌、胃肠癌、肝细胞癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、胰腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、以及头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。
在一些实施例中，该癌症已经转移至淋巴结、肝、骨、胰脏、肺、肾、胸膜、心包膜、和/或腹膜。
在一些实施例中，该患者是人。
还提供的是组合一种或多种PD-1检查点抑制剂与免疫调节剂的组合物，以及组合一种或多种PD-L1检查点抑制剂与免疫调节剂的组合物、以及组合一种或多种每种类型的抑制剂与免疫调节剂的组合物。这些组合物可以包括载体(包括药学上可接受的载体)。
在一些实施例中，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂与治疗有效量的PD-1检查点抑制剂的组合。
在一些实施例中，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂与治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂的组合。
在一些实施例中，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂；和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
药物组合物可以处于液体形式，或处于可以就在给予之前重构的干燥或冷冻干燥形式。在一个实施例中，药物组合物包含冷冻干燥的配制品，该配制品包含有效量的IFN-γ或IFN-γ1b和缓冲液，该缓冲液在用注射用水重构该组合物时将该组合物的pH维持在4.0至6.0的范围内。在一个实施例中，药物组合物包含冷冻干燥的配制品，该配制品包含有效量的IFN-γ或IFN-γ1b和缓冲液，该缓冲液在用无菌盐水溶液重构该组合物时将该组合物的pH维持在4.0至6.0的范围内。在一个实施例中，药物组合物包含冷冻干燥的配制品，该配制品包含有效量的IFN-γ或IFN-γ1b和缓冲液，该缓冲液在用含有0.45％(w/v)和0.9％(w/v)之间的氯化钠的无菌盐水重构该组合物时将该组合物的pH维持在4.0至6.0的范围内。冷冻干燥的配制品可以用注射用水重构，并且适合用作用于本文描述或示例的治疗方法学的注射剂。在一些实施例中，IFN-γ1b导致肿瘤细胞的PD-L1表达增加，并因此导致随着PD-1抑制的ORR改善。在一些实施例中，使用PD-1/PD-L1抑制剂和IFN-γ1b的组合免疫疗法在患有晚期实体瘤的患者中导致ORR，该患者已经在转移性环境中在至少一种先前系统疗法中已经展示出疾病进展。
实例
以下实例仅以说明的方式呈现，并帮助本领域普通技术人员使用本发明。这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实例1.
针对在至少一种全身疗法后已经进展的患有所选择的晚期实体瘤的患者进行了评估组合免疫疗法方案的I期研究，该组合免疫疗法方案涉及IFN-γ1b的诱导期、随后是用IFN-γ1b和PD-1抑制剂纳武单抗的组合治疗。
该研究的某些目标是：使用标准实体瘤的反应评价标准(RECIST)1.1版本，分别针对每个扩张组群评估研究者评价的总体RR；分别针对每个扩张组群评估中位无进展生存期(PFS)；分别针对每个扩张组群评估中位总体生存期(OS)；评估扩张组群中患者在1年的OS情况；以及研究治疗开始前后在肿瘤微环境中在肿瘤细胞上的PD-L1表达与在免疫细胞中的PD-L1表达之间的关系。
该研究的其他目标是：研究肿瘤活组织检查样品中PD-L1表达的变化是否与ORR相关；评估在给予之前、给予期间和给予之后在不同时间点处的IFN-γ治疗对IFN-γ活性标记的作用；评估在研究治疗之前和期间循环免疫细胞中可溶性PD-L1浓度和PD-1表达的变化；以及探索用Nanostring分析系统平台产生的潘癌免疫特征分析板(PanCancer Immune Profiling Panel)从支持已建立的免疫组织化学和细胞计数结果的肿瘤活组织检查在标本中提供关于肿瘤微环境中的免疫特征的信息的用途。
符合条件的患者必须具有对PD-1途径抑制有敏感性的可公开获得的证据的肿瘤。允许用先前的PD-1抑制剂治疗。患者将接受一周时间的IFN-γ作为诱导，随后是三个月的组合疗法，用单一药剂纳武单抗持续长达一年结束。将该研究模式概述在图1中。
纳入标准如下：
对于初始剂量探索组群，将允许确诊任何转移性实体瘤。
扩张期将包括由患有转移性尿路上皮癌(UC)或转移性肾细胞癌(RCC)的患者组成的组群。
在转移性环境中接受至少一线系统疗法。允许先前的免疫疗法。
在至少2种情况下必须具有受活组织检查检验的可测量的疾病。
东部肿瘤协作组(ECOG)的行为状态为0或1。
排除标准如下：
在研究治疗的第一剂量之前7天内诊断免疫抑制或接受系统性类固醇疗法或任何其他形式的免疫抑制疗法。
由于早于超过4周给予的药剂，不能从不良事件中恢复。
在研究第-7天之前2周内从任何先前的化疗、靶向小分子疗法或放射疗法的清除期或不能从由先前给予的药剂引起的不良事件中恢复。
已知活性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。允许通过随后的放射学评估间隔至少3个月测量无症状的、治疗的和/或稳定的脑转移瘤。
在任何时候需要系统治疗的任何自身免疫疾病史，或需要系统性类固醇或免疫抑制剂的任何综合征。
将纳武单抗在与IFN-γ1b的组合期内按每两周的时间表在一小时内按固定剂量3.0mg/kg静脉内(IV)给予，但在单一药剂期内将被调整为每三周进行给予。在组合期期间的每两周的给药时间表遵循FDA批准的关于该药剂在黑色素瘤和NSCLC中的应用，并且将允许更短时间的组合疗法。每三周给药的变化是基于最近由Motzer和同事发表的随机II期试验，该试验对患有转移性肾细胞癌(RCC)患者中每三周给予不同剂量的纳武单抗的剂量反应关系进行了评估。这些结果表明不存在剂量-反应关系，尽管在较高剂量下对较大毒性存在不显著趋势。
IFN-γ1b将以每隔一天的基础按50mcg/m2的起始剂量作为皮下(SQ)注射自我给予。该起始剂量是基于来自评估各种剂量水平、时间表和IFN-γ1b给予途径的免疫作用和耐受性的临床数据选择的。对切除黑色素瘤的患者的该I期剂量探索研究展示了在各种剂量和给予途径下免疫活性增强(如通过重复测量来自单核细胞和自然杀伤细胞活性的过氧化氢水平确定的)的证据。基于他们的结果和结论，从10-100mcg/m2的IFN-γ1b剂量实现了具有可耐受的副作用特征的持久的高免疫作用。它们的数据还表明每隔一天给予SQ可以是维持免疫压力的最佳剂量。针对CDG和SMO的FDA批准的IFN-γ1b剂量是50mcg/m2、SQ、一周三次。
该研究并入了在表1中概述的剂量递增设计以确定推荐的2期剂量(RP2D)组合，其中六名患者参与IFN-γ的三个剂量水平中的每一个，维持恒定的纳武单抗剂量。
表1.诱导期期间用于剂量探索的IFN-γ1b剂量水平
*粗体字表示起始剂量。
在组合疗法的前6周期间评估剂量限制性毒性(DLT)，并在表2中概述决策规则。一旦建立了RP2D，在肾细胞癌和尿路上皮癌中的两个单独的15名患者扩张组群将参与评估该组合在两个同质群体中的安全性和初步疗效。主要终点是安全性，次要终点包括ORR、PFS、OS和标志性生存期(landmark survival)。患者还必须经历治疗前和治疗中肿瘤活组织检查以评估PD-L1表达的变化。相关的外周血液分析也包含在本研究中。
表2.用于剂量递增和组群扩张的GU-084决策规则
IFN-γ1b将以每隔一天的基础按50mcg/m2的初始剂量(剂量水平1)作为SQ注射自我给予。单独的IFN-γ1b的一周诱导期将允许评估和管理任何IFN相关的毒性，并且随着PD-L1上调提供了“免疫启动”的潜在窗口。该时期将从第-7天(第一次IFN-γ1b注射)至第-1天计算。
使用标准的3+3设计，还对参与剂量水平1的患者的初始组群监测对IFN-γ1b的免疫反应的证据，如通过对IFN-γ1b反应的外周血液细胞(PBC)标记物(STAT-1、STAT-1p、和MHC I类表达)和肿瘤活组织检查上的PD-L1表达进行评价。如果没有记录DLT并且在肿瘤活组织检查上的PBC标记物和PD-L1表达两者都表明IFN-γ1b(50mcg/m2)的作用将是用于剂量扩张期的剂量。如果一名或多名患者经历DLT或没有实现足够的免疫反应，则另外三名患者将在该剂量水平处累积。如果没有报道DLT，并且在至少2/3个患者中免疫反应是不足的，下一个组群将在更高的剂量水平处累积。纳武单抗剂量将保持固定在0.3mg/kg。
IFN-γ1b的诱导期将在第-8天开始，并且每隔一天给予进行至第-1天。治疗中将有一天休息(根据IFN-γ1b的可替代日剂量)，并且将有适当的一天来安排治疗中活组织检查和血液采集以用于对第一组群患者的护理标准(SOC)和相关分析。周期1第1天(C1D1)将表示该研究的组合疗法期的开始，在这天患者将依据IFN-γ1b诱导剂量水平接受IFN-γ1b，并开始用3.0mg/kg的固定剂量的纳武单抗进行治疗。还可以在这天获得用于SOC和相关分析的活组织检查和外周血液采集。
在组合疗法期期间，每2周在60分钟内将纳武单抗以3.0mg/kg的固定剂量按静脉内(IV)输注给予。周期将被定义为每28天，因此在第1天和第15天的每个周期期间将给予两个剂量的纳武单抗。将依据针对每个患者组群的诱导期剂量按每隔一天的时间表继续给予IFN-γ1b。药物将被给予直到疾病进展、不可耐受的毒性、或出于任何原因的研究取消。
作为组合疗法IFN-γ1b将以每隔一天的基础继续持续3个月的时间，在该时间点处临床受益的患者将停止IFN-γ1b，但用纳武单抗持续治疗长达2年(如果这些患者继续表现出有益的反应)。如上所概述，一旦患者用纳武单抗进行单一药剂治疗，时间表就将改变为每三周给予。
如上所概述，一旦已经建立了安全的、可耐受的和免疫活性剂量的IFN-γ1b，剂量扩张就将开始。只有符合以上所概述的纳入和排除标准的患有转移性尿路上皮癌和肾细胞癌的患者才会被计划剂量扩张。
在剂量扩张的组合治疗期期间，将允许IFN-γ1b的患者内剂量降低。纳武单抗剂量将保持固定。
对于不良事件(AE)，允许长达三周的剂量延迟以允许恢复到1级AE，该AE是如不良事件通用术语标准(CTCAE)定义的。
剂量扩张组群中的患者将不需要在第0天或C1D1经历活组织检查。在这些天仍需要用于SOC和相关分析的外周血液。然而，代替地在C2D8或约C2D8(在纳武单抗的三个剂量之后但在四个剂量之前)这些患者将需要活组织检查。所有患者仍将在诱导期开始之前的基线处经历活组织检查。
靶标样品大小将包括在I期的6-21名患有实体瘤的患者，以及在RCC和UC扩张组群中的15名患者中的每一名(总计在6名和54名患者之间)。
如果被怀疑或已知患有骨转移性疾病，同意的患者将进行胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描(CT)以及任选的核医学骨扫描的基线成像。
包括全血计数(CBC)、全代谢板(CMP)和促甲状腺激素(TSH)的基线实验研究将在第-8天用IFN-γ1b开始诱导疗法之前进行评价。CBC和CMP将在C1D1被再次评价，此后按每两周进行。TSH将在第一剂量的纳武单抗之后四周被再次评价，并且此后按每28天进行。
原发性或转移性部位的基线活组织检查将在用IFN-γ1b治疗开始之前七天内进行。对于在剂量探索组群中的患者，在诱导期结束时但在第一剂量的纳武单抗(第0天或C1D1)开始之前，将进行相同部位的第二次活组织检查。一旦该研究转移到剂量扩张组群，第二次活组织检查将在第三剂量的纳武单抗之后但在第四剂量之前(最佳地在C2D8)的组合疗法期间进行。可以在下文对活组织检查标本分析的细节进行检查。
经由外周血液采集的相关研究(参见下文进一步的细节)在第-8天之前与最初的实验室研究一起收集，然后在C2D8，并且在组合疗法(C4D1)完成时在给予第一剂量的纳武单抗(第0天或C1D1)之前再次收集。
在开始IFN-γ1b之前治疗的第-7天，将用病史和体格检查(H&P)来对患者进行评估。患者或指定的替代将接受关于如何给予SQ注射的教导，并且将目睹注射第一剂量。在给予第一剂量的纳武单抗之前，然后将参阅患者在C1D1的H&P。然后这些患者在前3个月的每两周用H&P评估，然后此后的每6周进行评估。
将对患者评价在治疗期间可能与研究药物相关的任何AE。通过CTCAE 4.0对AE进行记录和分级。
具体地，将针对用检查点抑制剂先前已经报道的免疫相关的不良事件(irAE)对患者进行密切监测。将由治疗医师使用先前建立的建议作为指导做出对任何irAE的管理决定。
如上所述，用胸部、腹部和骨盆的CT以及任选的骨扫描在基线处进行肿瘤评估。然后在组合疗法6周(C2D14)后和组合期(C4D1)结束时发生再分期。对于保持单一药剂纳武单抗的患者，随后的再分期扫描将在此后每3个月发生。对于患有已知的或假定的骨转移性疾病的患者，每次CT扫描都将进行核医学骨扫描。
进展性疾病的确定将由RECIST v1.1定义，并且被治疗医师认为临床受益的患者可以在第一次放射学进展(radiographic progression)之后进行治疗。
相关研究.
I.活组织检查标本分析
A.将在2个时期对每名患者进行活组织检查。
1.在用IFN-γ1b开始诱导治疗的七天内，所有患者将经历基线活组织检查。
2.在诱导期结束时但在用纳武单抗开始治疗之前(第0天或C1D1)，初始剂量探索组群中的患者将经历第二次活组织检查。
3.对于剂量扩张组群中的患者，在组合疗法期期间在第三剂量的纳武单抗之后但在第四剂量(最适宜C2D8)之前将进行第二次活组织检查。
4.将在活组织检查样品上进行的分析：
a.免疫组织化学(IHC)用来评价肿瘤标本中PD-L1、MHC I类、和phosphoSTAT-1的表达。其他IHC分析可以包括但不限于CD3、CD4、CD8。在基线和治疗中样品之间的染色强度将被分级和比较。
b.Nanostring(纳诺斯丁技术公司(NanoString Technologies，Inc.)，西雅图，华盛顿州)分析系统
i.在福克斯·蔡斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)即将有望获得新技术，该技术使用与对应于目的基因的单个靶标特异性探针附接的分子“条码”来产生与定量聚合酶链式反应(qPCR)相当但不需要靶分子扩增的基因表达分析。可以将该技术用于在新鲜/冷冻或福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织中的DNA或RNA。
ii.最近释放的潘癌免疫特征板(PanCancer Immune Profiling Panel)是770基因板，该基因板能够评价肿瘤样品中的大多数免疫表达标记物，包括细胞因子、趋化因子、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和免疫检查点基因。
iii.虽然是一项相对较新的技术，但希望能够从具有少得多的组织的一个组织样品中提供无限多的信息，并且可以最终取代标准的、主观病理学技术。
iv.与我们感兴趣的结果(IFN-γ1b活性标记物、TIL的存在、PD-L1表达)的更标准的评价相比较来自这项技术的结果的相关，可能使得在将来组织采集的微创模式和提高临床病理学精度成为可能。
II.外周血液分析
A.将收集外周血液来评估在四个时间点(基线、第0天/C1D1、C2D8、C4D1)处的相关分析。
B.将对外周血液进行的分析：IFN-γ1b免疫原性：给予IFN-γ1b可靠地导致STAT1、STAT-1p和MHC I类的上调。对于在剂量探索组群中的患者，将分析在IFN-γ1b诱导后这些水平从基线至活组织检查的变化的测量。当结合在活组织检查标本中观察到的PD-L1表达的变化进行评价时，将用预先指定的标准确定IFN-γ1b剂量是否导致预期的和所希望的免疫原性作用。另外，如在用纳武单抗治疗的患者中生物标记的先前试验中所指出的，已经将CXCL9/10用作增加IFN-γ1b活性的替代，并且可以在血清中进行评价。组合治疗对这些因素的作用还将在添加纳武单抗后的两个时间点处进行评价。
C.PD-1/PD-L1反应：利用流式细胞术，我们将评估在外周血液细胞(包括树突细胞和T细胞)上PD-L1表达的变化。如果这些变化与肿瘤组织中观察到的作用相关，则这些变化可以充当IFN-γ1b活性的微创生物标记物。我们还将测量可溶性PD-1的水平以及在循环免疫细胞上PD-1的表达以及来自治疗的相对变化。
III.IFN-γ和纳武单抗的药物代谢动力学(PK)和抗体(包括中和抗体)研究。
A.针对IFN-γ的PK研究将在C1D1进行。患者将在8AM或8AM左右自我给予他们的剂量。血清PK研究将在6-8小时后绘制，该时间后将给予第一剂量的纳武单抗。
B.在组合治疗期期间将进行针对纳武单抗的PK研究，并且将在C2D8对所有患者收集这些研究，时间点将被确定。
C.针对IFN-γ的抗体研究将在第-7天、和C1D1、C4D1给药之前以及在组合给药后2-3个月进行。针对纳武单抗的抗体研究将在C1D1、C4D1给药之前和在单一药剂治疗期间2-3个月以及单一药剂治疗后1个月进行。
如在1期研究中描述的获得来自该研究的结果。参与本研究的患者患有肾、乳腺、食道和卵巢的原发性癌症，并转移到其他器官(包括淋巴结、肝、骨、胰腺、肺、胸膜、心包膜和腹膜)。女性患者的年龄在从32岁至59岁的范围内。男性患者的年龄在从36岁至57岁的范围内。与IFN-γ和/或纳武单抗有因果关系的绝大多数报道的不良事件(AE)的严重度为1级，其中少数为2级AE。大多数与IFN-γ有关的AE本质上是组成性的或血液学的。在约40％的患者中报道了严重AE(SAE)，包括：1名患者为3级呼吸困难/3级疲劳/2级虚弱；1名患者为2级疾病进展；并且1名患者为2级疼痛/3级疲劳。所有SAE均由研究者评估为疾病进展的结果。在一名患者中进行IFN-γ剂量减少，但是疲劳和虚弱症状没有改善，并且最终被判断为与疾病进展有关。没有报道免疫有关的AE。一名患者经历了不明病因学的2级肝转氨酶升高，但无需干预即可解决。还报告了轻微的甲状腺激素变化，包括一名患者促甲状腺激素(TSH)降至低于正常下限，以及另一名患者需要增加剂量的左旋甲状腺素用于预先存在的甲状腺功能减退。
初步流式细胞术结果表明IFN-γ对使用激活和免疫检查点标记物的外周血液细胞作用的趋势。将IFN-γ以50mcg/m2每隔一天皮下给予7天显示如下：在一些患者中(不依赖于临床益处)单核细胞激活(使用MHC II类或CD16)；B细胞上无MHC I类上调；在一些患者中(更多地在没有临床益处的患者中)在单核细胞和T细胞上的PD-L1表达增加；并且在一些患者中(更多地在具有临床益处的患者中)在T细胞上的PD-1表达增加。
在患有实体瘤的患者的最初组群中，对IFN-γ(50mcg/m2)皮下每隔一天与纳武单抗(3mg/kg)静脉内每2周组合给予耐受良好。没有观察到DLT。没有鉴别到安全问题。尽管观察到短暂的2级肝转氨酶升高和几个1级甲状腺激素变化，但没有发生免疫有关的AE。基于先前的研究使用免疫检查点抑制剂，在大约10％-15％(≥3级)的患者中预期此类免疫有关的AE，但是1-2级事件可能在30％-40％的患者中发生。
该研究证明，即使在最低剂量组群，用IFN-γ和检查点抑制剂的组合疗法仍对患有晚期实体瘤的患者产生临床益处。在本研究中约40％的患者达到了放射学和/或临床上稳定的疾病状态。预计这个数字在患有过度表达PD-1而不是PD-L1的癌症患者群体中更高。还预期INF-γ和PD-L1抑制剂的组合将更有效地治疗患有过度表达PD-L1而不是PD-1的癌症的患者。
所披露的方法的其他用途对于本领域的技术人员而言将变得显而易见(尤其是基于对本专利文件的综述)。

Claims (49)

1.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将该免疫调节剂在给予该PD-1检查点抑制剂之前的诱导期期间自我给予。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂包含抗-PD-1抗体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂是纳武单抗。
5.根据权利要求3所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂是派姆单抗。
6.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将该免疫调节剂在给予该PD-L1检查点抑制剂之前的诱导期期间自我给予。
8.根据权利要求7所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂包含抗-PD-L1抗体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是YW243.55.S70。
10.根据权利要求8所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MDX-1 105。
11.根据权利要求8所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MPDL3280A。
12.根据权利要求8所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MEDI4736。
13.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的免疫调节剂、治疗有效量的PD-1检查点抑制剂、和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将该免疫调节剂在给予该PD-1检查点抑制剂之前的诱导期期间自我给予。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂包含抗-PD-1抗体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂是纳武单抗。
17.根据权利要求15所述的方法，其中该PD-1检查点抑制剂是派姆单抗。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中将该免疫调节剂在给予该PD-L1检查点抑制剂之前的诱导期期间自我给予。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂包含抗-PD-L1抗体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是YW243.55.S70。
21.根据权利要求19所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MDX-1 105。
22.根据权利要求19所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MPDL3280A。
23.根据权利要求19所述的方法，其中该PD-L1检查点抑制剂是MEDI4736。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂包含干扰素γ(IFN-γ)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该免疫调节剂包含干扰素γ 1b(IFN-γ1b)。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该患者是人。
27.根据权利要求1所述的方法，其中该癌症是实体瘤癌症。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中该癌症是泌尿生殖系统癌。
29.根据权利要求28所述的方法，其中该泌尿生殖系统癌是尿路上皮癌。
30.根据权利要求28所述的方法，其中该泌尿生殖系统癌是肾细胞癌。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该癌症是转移性的。
32.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中该PD-1检查点抑制剂包含抗-PD-1抗体。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中该抗-PD-1抗体是纳武单抗。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中该纳武单抗处于固定剂量3.0mg/kg。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，其中该抗-PD-1抗体是派姆单抗。
37.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；和治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中该PD-L1检查点抑制剂包含抗-PD-L1抗体。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中该抗-PD-L1抗体是YW243.55.S70。
40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中该抗-PD-L1抗体是MDX-1 105。
41.根据权利要求38所述的药物组合物，其中该抗-PD-L1抗体是MPDL3280A。
42.根据权利要求38所述的药物组合物，其中该抗-PD-L1抗体是MEDI4736。
43.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的免疫调节剂；治疗有效量的PD-L1检查点抑制剂；和治疗有效量的PD-1检查点抑制剂。
44.根据权利要求32-43中任一项所述的药物组合物，其中该免疫调节剂包含干扰素γ(IFN-γ)。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中该免疫调节剂包含干扰素-γ 1b(IFN-γ1b)。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该干扰素-γ 1b(IFN-γ 1b)处于至少约30mcg/m2的剂量。
47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该干扰素-γ 1b(IFN-γ 1b)处于至少约50mcg/m2的剂量。
48.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该干扰素-γ 1b(IFN-γ 1b)处于至少约75mcg/m2的剂量。
49.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该干扰素-γ 1b(IFN-γ 1b)处于至少约100mcg/m2的剂量。
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