JP2023551429A - 免疫応答に対して腫瘍を感作させるための材料及び方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する方法であって、それを必要とする対象にＩ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤を投与し、それによって宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を増加させることを含む、方法が提供される。【選択図】図１Ａ
Description
本開示は、免疫系による攻撃に対して腫瘍を感作させるための材料及び方法を提供する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６３／１１５，３９３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６３／１１５，３９３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府支援条項
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた認可番号Ｋ０８ ＣＡ１９９２２４の下で政府支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた認可番号Ｋ０８ ＣＡ１９９２２４の下で政府支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
がん療法は、免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoints inhibitor、ＩＣＩ）の導入を通じて改革されてきた。免疫系を調節する経路を遮断することによって、ＩＣＩは、免疫を増強し、Ｔ細胞活性をブーストし、がん細胞の認識及び破壊を再開することができる。現在までに、７種のＩＣＩが米国食品医薬品局によって承認されており、２０種を超える他のものが現在調査されており、臨床試験中である。例えば、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８；６：１１２８、Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１７；２８（８）：２０３４－２０３８を参照されたい。しかしながら、多くの患者は免疫チェックポイント遮断に対して耐性があり、ＩＣＩに対する固有の又は獲得された耐性の背後にある機構に関してはほとんど理解されていない。ＩＣＩに対する応答が限られている患者のための治療選択肢に対する必要性が存在する。
本開示は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象にＩ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤を投与し、それによって宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を増加させることを含む。様々な態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤である。任意選択で、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファである。いくつかの実施形態において、Ｉ型インターフェロンは、腫瘍内注射を介して対象に投与される。様々な態様において、腫瘍は、治療前に免疫チェックポイント療法に対して不応性であった。任意選択で、腫瘍は、神経膠腫である。
特に、免疫療法に十分に（又は全く）応答しない患者の有病率を考慮して、がん細胞に対する宿主免疫系の有効性を増加させることができる新規の免疫強化アプローチに対する必要性が依然としてある。
本開示は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象にＩ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を投与することと、それによって宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を増加させることとを含む。以下に更に記載されるように、腫瘍形成中のＩ型ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮ－アルファ）シグナル伝達は、ＩＣＩに対する将来の応答性に必要であり、ＩＦＮ－アルファの投与は、耐性腫瘍の免疫感作を回復させることが現在決定されている。したがって、本明細書に記載される方法は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善し、がん免疫療法の分野における進歩を提供する。
Ｉ型インターフェロン（interferon、ＩＦＮ）は、細胞表面受容体複合体であるＩＦＮ－α受容体（IFN-α receptor、ＩＦＮＡＲ）に結合するタンパク質の大きなサブグループである。Ｉ型ＩＦＮは、抗原提示並びにＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー細胞の活性化に関与するサイトカインの産生を含む、自然免疫系及び適応免疫系の両方の重要な構成要素を活性化することにおける役割を果たす。Ｉ型インターフェロンには、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－カッパ、ＩＦＮ－デルタ、ＩＦＮ－イプシロン、ＩＦＮ－タウ、ＩＦＮ－オメガ、及びＩＦＮ－ゼータ（また、リミチンとも称される）が含まれる。例えば、Ｐｌａｔａｎｉａｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）５：３７５－８６を参照されたい。様々な態様において、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファである。ＩＦＮ－アルファ１、ＩＦＮ－アルファ２、ＩＦＮ－アルファ８、ＩＦＮ－アルファ１０、ＩＦＮ－アルファ１４、及びＩＦＮ－アルファ２１を含む、ＩＦＮ－アルファの複数のサブタイプが存在する。いくつかのＩＦＮ－アルファ製品は、規制当局によってヒトにおける使用が承認されている。ＩＦＮ－アルファ製品の例としては、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（インターフェロンアルファ－２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）－Ａ（インターフェロンアルファ－２ａ）、Ａｌｆｅｒｏｎ－Ｎ（登録商標）（インターフェロンアルファ－ｎ３）、並びにＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標）及びＳｙｌａｔｒｏｎ（商標）（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ）が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載される方法は、対象に免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を投与することを含む。任意選択で、２つ以上のＩＣＩが、投与されてもよい。「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫チェックポイント経路のタンパク質の機能を減少させる、遮断する、阻害する、無効にする、又はそれと干渉する分子若しくは治療薬を指す。免疫チェックポイント経路のタンパク質は、免疫応答を調節し、場合によっては、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するのを防止する。いくつかの実施形態において、ＩＣＩは、小分子、阻害性核酸、阻害性ポリペプチド、又は抗体若しくはその抗原結合ドメインである。様々な態様において、ＩＣＩは、免疫チェックポイント経路におけるタンパク質を標的として、発現を減少させるか、又は活性を阻害する。免疫チェックポイント経路におけるタンパク質としては、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－１、及びＢ７－２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓを参照されたい）、並びにＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントポリペプチド（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、又はＰＤ－Ｌ２）に結合し、その活性を阻害する抗体又はその抗原結合ドメインである。
様々な態様において、ＩＣＩは、抗体又はその抗原結合フラグメントである。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、可変領域又は定常領域を含む、従来の免疫グロブリン形式を有するタンパク質を指す。抗体の一般的な構造及び特性は、当該技術分野において記載されている。簡潔には、抗体骨格において、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）は、重鎖及び軽鎖可変領域中のフレームワーク内に埋め込まれ、ここで、それらは、抗原結合及び認識に大きく関与する領域を構成する。可変領域は、典型的には、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によって命名されたフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４、また、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７（上記）も参照されたい）内に、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．、また、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照されたい）を含む。抗体は、当該技術分野で既知の任意の定常領域を含み得る。ヒト軽鎖は、カッパ及びラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、それぞれ、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むがそれらに限定されないいくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むがそれらに限定されないサブクラスを有する。
抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗体は、哺乳動物、例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター、ヒトなどによって産生される天然に存在する抗体に実質的に類似する配列を含む。ある特定の態様において、抗体は、ヒト抗体である。ある特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来のドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種由来の定常ドメイン及び第２の種由来の可変ドメインを含有し得るか、又はより一般に、少なくとも２つの種由来のアミノ酸配列のストレッチを含有し得る。キメラ抗体はまた、同じ種内の２つ以上の異なる抗体のドメインを含有し得る。「ヒト化」という用語は、抗体に関連して使用される場合、元の供給源抗体よりも真のヒト抗体により類似した構造及び免疫学的機能を有するように操作された非ヒト供給源由来の少なくともＣＤＲ領域を有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体由来のＣＤＲをヒト抗体に移植することに関与し得る。ヒト化はまた、非ヒト配列をヒト配列により類似させるための選択アミノ酸置換を選択することに関与し得る。
抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素によってフラグメントに切断され得る。パパインは、抗体を切断して、２つのＦａｂフラグメント及び単一のＦｃフラグメントを生成する。ペプシンは、抗体を切断して、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント及びＦｃフラグメントを生成する。任意選択で、抗原結合抗体フラグメントは、融合タンパク質に組み込まれる。抗原結合抗体フラグメントは、抗体の抗原に結合することができる抗体分子の部分を指す。例示的な場合において、抗原結合抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメント又はＦ（ａｂ’）２フラグメントである。
チェックポイント調節因子（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、又はＴＩＧＩＴ）の阻害剤は、当該技術分野において既知である。対応するチェックポイント標的を有するＩＣＩの非限定的な例としては、ＭＧＡ２７１（Ｂ７－Ｈ３：ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（ＰＤ－１；Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（ＰＤ－１；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アテゾリズマブ（ＰＤ－Ｌ１；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ３：Ｉｍｍｕｎｔｅｐ）、ＢＭＳ－９８６０１６（ＬＡＧ３；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＰＨ２１０１（ＫＩＲ；Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４；Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ピディリズマブ（ＰＤ－１；Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ－Ｌ１；Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ－Ｌ１；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＰＤ－Ｌ１；ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、ＡＵＮＰ１２（ＰＤ－１；Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、アベルマブ（ＰＤ－Ｌ１；Ｍｅｒｃｋ）、デュルバルマブ（ＰＤ－Ｌ１；Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及びＴＳＲ－０２２（ＴＩＭ３；Ｔｅｓａｒｏ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１を阻害する。分化クラスター２７９（ＣＤ２７９）としても知られる「プログラム死－１」（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１は、以前に活性化されたＴ細胞上でインビボで発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２に結合する。ヒトＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３の下で見出され得る。別の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１を阻害する。プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；分化クラスター２７４（ＣＤ２７４）又はＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られる）は、例えば、妊娠、組織同種移植片、及び自己免疫疾患において免疫系を抑制するように機能する膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１のその受容体ＰＤ－１への結合は、Ｔ細胞の増殖及び機能を低減させ、アポトーシスを誘導することができる阻害シグナルを伝達する。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を含む様々な機構によって達成され得る。
ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の例は、例えば、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、及び国際公開第０３０４２４０２号、同第２００８１５６７１２号、同第２０１００８９４１１号、同第２０１００３６９５９号、同第２０１１０６６３４２号、同第２０１１１５９８７７号、同第２０１１０８２４００号、及び同第２０１１１６１６９９号、に記載されており、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＰＤ－１阻害剤としては、抗ＰＤ－１抗体及び類似の結合タンパク質、例えば、ＰＤ－１に結合し、リガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の活性化を遮断する完全ヒトＩｇＧ４抗体であるニボルマブ、ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるランブロリズマブ、ＰＤ－１に結合するヒト化抗体であるピディリズマブ、ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４カッパ抗体であるペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、国際公開第２０１１１６１６９９号に更に記載されているＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の小分岐ペプチド阻害剤であるＡＵＮＰ－１２、及びＢ７－ＤＣを含む融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、ＰＤ－Ｌ１を標的とするＦｃ改変ヒト化非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンであるアテゾリズマブ、ＰＤ－Ｌ１に対するヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体であるアベルマブ、及びＰＤ－Ｌ１に対するヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体であるデュルバルマブが挙げられるが、それらに限定されない。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１５２としても知られる）は、Ｔ細胞及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）上に発現される膜タンパク質である。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞（antigen-presenting cell、ＡＰＣ）上のＢ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）に結合し、適応免疫応答を阻害する。ヒトにおいては、ＣＴＬＡ－４は、様々なアイソフォームにコードされ、例示的なアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０３２７２０として入手可能である。代表的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
本開示は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する方法を提供する。「感受性」は、腫瘍が治療剤、例えば、ＩＣＩ阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤）又は宿主免疫応答に反応する方式を指す。例示的な態様において、「感受性」は、「治療に応答する」を意味し、「感受性」及び「応答性」の概念は、刺激（例えば、治療）に応答する腫瘍又はがん細胞がその刺激（治療）に対して感受性であると言われるという点で、正に関連する。「感受性」は、例示的な実例において、Ｐｅｌｉｋａｎ，Ｅｄｗａｒｄ，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｔｅｒｍｓ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｓ ｕｓｅｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ａｔ Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に従って、他のものの能力と比較した、特定の薬物用量に対して質的に正常な様式で応答する、集団、個体、又は組織の能力として定義される。効果をもたらすのに必要な用量が少ないほど、応答系はより感受性である。「感受性」は、用量－効果曲線の横座標値の軸又はそれに平行な線との交点に関して定量的に測定又は記載され得、そのような点は、所与の程度の効果をもたらすためにのみ必要な用量に対応する。これと同様に、測定システムの「感受性」は、所与の程度の出力（効果）をもたらすのに必要な最低入力（最小用量）として定義される。例示的な態様において、「感受性」は「耐性」と反対であり、「耐性」の概念は「感受性」と負に関連する。例えば、治療に対して耐性である腫瘍は、その治療に対して感受性でも応答性でもなく、その治療は、その腫瘍又はがん細胞に対する有効な治療ではない。「感受性」はまた、宿主免疫応答に関して本明細書で使用される。この点において、宿主免疫応答を回避する腫瘍は、「耐性」（又は不応性）である。宿主免疫応答に対して「感受性」である腫瘍は、宿主免疫系によって認識され、免疫エフェクター細胞による攻撃を受ける。本開示の文脈において、Ｉ型インターフェロンの投与は、腫瘍をＩＣＩに対して感作させ、２つの活性薬剤は共に、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を増加させる。本開示の方法によって提供される感受性の増加は、対照と比較して、少なくとも又は約１％～約１０％の増加（例えば、少なくとも又は約１％の増加、少なくとも又は約２％の増加、少なくとも又は約３％の増加、少なくとも又は約４％の増加、少なくとも又は約５％の増加、少なくとも又は約６％の増加、少なくとも又は約７％の増加、少なくとも又は約８％の増加、少なくとも又は約９％の増加、少なくとも又は約９．５％の増加、少なくとも又は約９．８％の増加、少なくとも又は約１０％の増加）であり得る。本開示の方法によって提供される感受性の増加は、対照と比較して、少なくとも又は約１０％～約９５％超の増加（例えば、少なくとも又は約１０％の増加、少なくとも又は約２０％の増加、少なくとも又は約３０％の増加、少なくとも又は約４０％の増加、少なくとも又は約５０％の増加、少なくとも又は約６０％の増加、少なくとも又は約７０％の増加、少なくとも又は約８０％の増加、少なくとも又は約９０％の増加、少なくとも又は約９５％の増加、少なくとも又は約９８％の増加、少なくとも又は約１００％の増加）であり得る。例示的な態様において、対照は、本開示の方法で治療されなかったがん若しくは腫瘍又は対象若しくは対象の集団であるか、又は対象若しくは対象の集団がプラセボで治療されたものである。
ＩＣＩに対する感受性の増加又は宿主免疫応答に対する感受性の増加は、多くの方式のいずれかで決定され得る。例えば、Ｉ型ＩＦＮ及びＩＣＩの投与は、腫瘍中の細胞傷害性Ｔ細胞の数を増加させ、及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強し得る。例えば、様々な実施形態において、本方法は、細胞傷害性Ｔ細胞によるパーフォリン、ＩＦＮ－ガンマ、及び／又はグランザイム産生を増加させ、細胞溶解活性を増加させ得る。更に、本明細書に記載される方法は、Ｔ細胞生存を増強し、Ｔ細胞寿命を促進し、及び／又は複製能の喪失を制限し得る。Ｔ細胞活性及び免疫応答を測定する方法は、当該技術分野で既知である。Ｔ細胞活性は、例えば、Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（７）：ｅ１１８６７（２０１０）に記載されているものなどの細胞傷害性アッセイによって測定され得る。他のＴ細胞活性アッセイは、Ｂｅｒｃｏｖｉｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（６）：８５９－８６４（２０００）に記載されている。免疫応答を測定する方法は、例えば、Ｍａｃａｔａｎｇａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７（９）：１４５２－１４５９（２０１０）、及びＣｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７（５）：１１２７：３５－２００１に記載されている。様々な態様において、本開示の方法は、腫瘍内のがん細胞の細胞傷害性Ｔ細胞媒介性死滅を増強する。
様々な態様において、腫瘍は、Ｉ型ＩＦＮの投与前に免疫チェックポイント療法に対して不応性である、すなわち、１つ以上のＩＣＩは、腫瘍に対する免疫応答を誘発する際に低減した有効性を有する。あるいは、腫瘍は不応性ではないが、本方法は、増強された腫瘍細胞死が達成されるように、免疫応答に対する感受性を更に増強する。
例示的な実施形態において、本方法は、対象におけるがん又は腫瘍（例えば、固形腫瘍）を治療するのに有効な量のＩ型ＩＦＮ及びＩＣＩを対象に投与することを含む。本明細書に開示される方法によって治療可能ながんは、任意のがん、例えば、異常かつ制御されていない細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖又は腫瘍であり得る。いくつかの態様におけるがんは、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨肉腫、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肛門、肛門管、若しくは肛門直腸のがん、眼のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、頭部、頸部、胆嚢、若しくは胸膜のがん、鼻、鼻腔、若しくは中耳のがん、口腔のがん、外陰部のがん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化器がん（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、胃がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、子宮内膜がん若しくは肝細胞がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮がん）、悪性中皮腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（renal cell carcinoma、ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、尿管がん、又は膀胱がんである。様々な態様では、対象は、固形腫瘍を有する。任意選択で、対象は、膠芽腫、髄芽腫、びまん性橋膠腫、又は中枢神経系への転移性浸潤を伴う末梢腫瘍などの悪性脳腫瘍に罹患している。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語、並びにそれに関連する単語は、必ずしも１００％の若しくは完全な治療又は寛解を意味しない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は療法効果を有するとして認識される様々な程度の治療が存在する。この点において、がんを治療する方法又は固形腫瘍を有する対象を治療する方法は、任意の量又は任意のレベルの治療を提供することができる。更に、本開示の方法によって提供される治療は、治療されているがんの１つ以上の状態又は症状又は徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、がんの進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、Ｔ細胞活性又はがんに対する免疫応答を増強し、それによって腫瘍又はがんの増殖を低減させ、腫瘍細胞の転移を低減させ、腫瘍又はがん細胞の細胞死を増加させることなどによって、がんを治療することができる。
免疫応答に対する腫瘍の感受性、又は言い換えれば、腫瘍に対する免疫応答の有効性は、治療後の腫瘍質量及び／又は体積における変化の検出を含む様々な方式で決定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、ＣＴ、ＰＥＴ、マンモグラム、超音波、又は触診によって、並びに生検又は外科的切除後の腫瘍のキャリパー測定又は病理検査によって測定される初期サイズ及び寸法と比較され得る。応答は、例えば、腫瘍体積における変化率（例えば、本開示の方法は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の腫瘍体積の低減をもたらす）を使用して定量的に特徴付けられ得る。代替的に、腫瘍応答又はがん応答は、「病理学的完全応答」（pathological complete response、ｐＣＲ）、「臨床的完全寛解」（clinical complete remission、ｃＣＲ）、「臨床的部分寛解」（clinical partial remission、ｃＰＲ）、「臨床的安定疾患」（clinical stable disease、ｃＳＤ）、「臨床的進行性疾患」（clinical progressive disease、ｃＰＤ）、又は他の定性的基準のような定性的様式で特徴付けられ得る。加えて、治療有効性はまた、他の免疫療法治療又は化学療法に対する応答性に関して特徴付けられ得る。治療の有効性はまた、がんバイオマーカー有病率に関して特徴付けられ得る。
本開示の対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、並びにウサギなどのウサギ目の哺乳動物、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ科（ウシ）及びイノシシ科（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物、又はウマ科（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。いくつかの態様において、哺乳動物は、Ｐｒｉｍａｔｅ目、Ｃｅｂｏｉｄ目、若しくはＳｉｍｏｉｄ目（サル）、又は類人猿目（ヒト及び類人猿）のものである。いくつかの態様において、哺乳動物は、ヒトである。対象は、治療を必要とする状態（例えば、がん）若しくはそのような状態に関連する１つ以上の合併症を有すると以前に診断されたか、又はそれに罹患していると特定されたか、又はそれを有する対象であり得、任意選択で、その状態又はその状態に関連する１つ以上の合併症のための治療を既に受けた対象であり得る。代替的に、対象はまた、そのような状態又は関連する合併症を有すると以前に診断されていない対象であり得る。例えば、対象は、状態についての１つ以上の危険因子又は状態に関連する１つ以上の合併症を示す対象であり得る。対象は、様々な態様において、状態のための治療又は療法を以前に受けた（例えば、抗がん療法を以前に投与された）ことがある。
本明細書に記載の活性薬剤（Ｉ型ＩＦＮ及びＩＣＩ）は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与され得る。例えば、活性剤は、非経口、経鼻、経口、肺、局所、膣、又は直腸投与を介して対象に投与され得る。本明細書に記載の薬剤の非経口剤形は、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、動脈内、関節腔内、心臓内、陰茎海綿体内注射、皮内、病巣内、筋肉内、眼球内、骨髄内輸液、腹膜内、髄腔内、子宮内、膣内投与、静脈内、嚢内、硝子体内、皮下、経皮、血管周囲投与、又は経粘膜を含むが、それらに限定されない様々な経路によって対象に投与され得る。脳への投与のために、薬学的組成物は、腫瘍組織内送達カテーテル、リザーバ（例えば、Ｏｍａｙａリザーバ）に取り付けられた脳室シャントカテーテル、注入ポンプを使用して腫瘍組織に導入され得るか、又は腫瘍切除腔（例えば、Ｇｌｉａｓｉｔｅ，Ｐｒｏｘｉｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に導入され得る。脳内の腫瘍組織はまた、連続注入カテーテルを使用して対流を介して、又は脳脊髄液を通して、薬学的組成物を投与することによって接触され得る。
様々な態様において、Ｉ型ＩＦＮは、腫瘍に（接近して）局所投与される。例えば、Ｉ型ＩＦＮは、腫瘍が位置する腔に直接滴下注入されるか、又は腫瘍に栄養を与える動脈に導入される。これに関して、Ｉ型ＩＦＮはまた、腫瘍内に投与され得る（すなわち、腫瘍内への直接注射又は滴下注入）。用量は、標的腫瘍の異なる点への複数回の適用（注射）を介して腫瘍に送達され得るが、これは必須ではない。複数回の適用は、単回用量が腫瘍全体に均一に分配されることを確実にするように、各適用が投与される腫瘍上の位置によって画定される特定の形状などのパラメータによって操作され得る。様々な実施形態において、ＩＣＩは、局所的に、腫瘍内に、又は静脈内に投与される。
非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するために、非経口剤形は、好ましくは、滅菌状態にあるか、又は患者への投与前に滅菌されることができる。非経口剤形の例としては、注射の準備ができている溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルに溶解又は懸濁される準備ができている乾燥製品、注射の準備ができている懸濁液、制御放出非経口剤形、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。療法剤形に好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、限定されないが、滅菌水；注射用水ＵＳＰ；生理食塩水；グルコース溶液；限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。いくつかの態様における非経口製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位用量又は複数回用量の密封容器で提供され、使用直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。いくつかの態様における即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。注射用組成物のための有効な薬学的担体の要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６）を参照されたい）。
本開示の活性薬剤は、免疫療法に対して腫瘍を感作させる方法において有用であり、したがって、１つ以上の疾患、例えば、がんを治療又は予防する方法において有用であると考えられる。本開示の目的のために、投与される活性薬剤の量又は用量（すなわち、「有効量」）は、合理的な時間枠にわたって対象において、所望の生物学的効果、例えば、治療応答又は予防応答を達成するのに十分であるべきである。例えば、本開示のＩ型ＩＦＮ及びＩＣＩの１回以上の用量は、例えば、最初の投与時から臨床的に許容される期間、例えば、１～２０週間以上で、腫瘍を免疫応答に対して感作させる（及び任意選択で、がんを治療する）のに十分であるべきである。ある特定の実施形態において、期間は、更に長くてもよい。用量は、特定の活性薬剤の有効性、動物（例えば、ヒト）の状態、並びに治療される動物（例えば、ヒト）の体重、並びに特定の活性薬剤の投与に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定される。例として、かつ本開示を限定することを意図せずに、本開示の活性薬剤の用量は、約０．０００１～約１ｇ／治療されている対象の体重ｋｇ／日、約０．０００１～約０．００１ｇ／体重ｋｇ、又は約０．０１ｍｇ～約１ｇ／体重ｋｇであり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１つ以上の他の治療剤の投与を更に含む。いくつかの態様において、他の治療剤は、がんを治療又は予防することを目的とする。いくつかの実施形態において、他の治療薬は、化学療法剤である。一般的な化学療法剤としては、アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、カルムスチン、カペシタビン、クロラムブシル、シタラビン、シクロホスファミド、カンプトテシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソール、トランスプラチナム、５－フルオロウラシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、他の治療剤は、がんの治療のための放射線療法において使用される薬剤であり、実際、いくつかの実施形態において、本方法は、放射線療法を含む治療レジメンの一部である。
更に、本開示の方法は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫）などの腫瘍の外科的切除に関連して行われ得る。腫瘍組織の完全な外科的除去は、多くの場合、腫瘍組織の周囲組織への侵襲及び塊の不明確な縁によって複雑化される。本明細書に記載される方法を使用する腫瘍の治療は、腫瘍の縮小に繋がり、これは、切除を容易にする。更に、本開示の方法は、手術後に実行される場合、残存腫瘍細胞を排除することができる。したがって、本開示の様々な態様において、本方法は、ＩＣＩの投与と併せて、切除腔内にＩＦＮ－アルファを滴下注入する（切除腔内にも滴下注入されるか、又は全身投与される）ことを含む。本明細書に記載される任意の実施形態において、ＩＦＮ－アルファ及びＩＣＩは、一緒に投与されてもよく（同じ製剤若しくは時間的に近接して投与される別々の製剤において）、又は連続して投与されてもよい（すなわち、ＩＦＮ－アルファが投与され、ＩＣＩが異なる時点で（例えば、数時間若しくは数日離れて）別々に投与される）。
本開示は、容器中に免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１抗原結合タンパク質）及びＩＦＮ－アルファを使用説明書と共に含むキットを更に提供する。例示的な態様において、チェックポイント阻害剤及びＩＦＮ－アルファは、単位用量としてキット内に提供される。「単位用量」は、好適な担体中に分散された個別の量を指す。例示的な態様において、単位用量は、対象に所望の効果、例えば、がん細胞死を提供するのに十分な量である。例示的な態様において、キットは、数回の単位用量、例えば、単位用量の週又は月の供給を含み、任意選択で、その各々は、個別に包装されるか、又は他の単位用量から分離される。いくつかの実施形態において、キット／単位用量の構成要素は、患者への投与のための説明書と共に包装される。いくつかの実施形態において、キットは、患者への投与のための１つ以上のデバイス、例えば、針及びシリンジなどを含む。いくつかの態様において、キットの構成要素は、すぐに使用できる形態に、例えば、シリンジ、静脈内バッグなどに予め包装される。例示的な態様において、すぐに使用できる形態は、単回使用のためのものである。例示的な態様において、キットは、複数の単回使用の、すぐに使用できる形態の構成要素を含む。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載されるもののいずれかを含む、他の治療剤又は診断剤又は薬学的に許容される担体（例えば、溶媒、緩衝剤、希釈剤など）を更に含む。
本開示は、宿主免疫反応に対する腫瘍の感受性を改善するための、又はＩＣＩに対して腫瘍を感作させるＩ型インターフェロンの使用であって、Ｉ型インターフェロン及びＩＣＩが対象に投与される、使用を提供することが理解されるであろう。本開示は、ＩＣＩ療法に対する腫瘍の感受性を改善するＩ型インターフェロンの使用であって、Ｉ型インターフェロン及びＩＣＩが対象に投与される、使用を提供する。本開示は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する（それによってがん又は腫瘍を治療する）Ｉ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤の使用を提供する。本開示は、宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する（それによって、がんについて対象を治療する）方法で使用するためのＩ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤を更に提供する。様々な態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤である。様々な態様において、腫瘍は、治療前に免疫チェックポイント療法に対して不応性であったか、又は免疫学的に「コールド」（例えば、浸潤性Ｔ細胞を欠く腫瘍及び／若しくは免疫系によって認識されない腫瘍）であった。様々な態様において、腫瘍は、神経膠腫である。様々な態様において、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファである。任意選択で、Ｉ型インターフェロンは腫瘍内注射を介して対象に投与され、かつ／又は対象は腫瘍の外科的切除を受けており、ＩＦＮ－アルファは切除腔に投与される。
以下の実施例は、単に本開示を例示するために与えられ、決してその範囲を限定するものではない。
実施例１
この実施例は、ＩＦＮ－アルファの投与が耐性腫瘍に対する免疫感受性を回復させることを示す。
この実施例は、ＩＦＮ－アルファの投与が耐性腫瘍に対する免疫感受性を回復させることを示す。
材料及び方法
細胞培養：腫瘍細胞株Ｂ１６－Ｆ０、Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ、及びＧＬ－２６１を以前に記載されたように得た。Ｂ１６Ｆ０は、ＡＴＣＣから購入したマウスメラノーマ細胞株である。Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡは、ニワトリオボアルブミン遺伝子（ovalbumin gene、ＯＶＡ）でトランスフェクトされたマウスメラノーマ細胞株である。Ｂ１６－Ｆ０及びＢ１６Ｆ１０－ＯＶＡを、１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するピルビン酸塩を有するＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２レベルで３７℃の条件で培養した。
細胞培養：腫瘍細胞株Ｂ１６－Ｆ０、Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ、及びＧＬ－２６１を以前に記載されたように得た。Ｂ１６Ｆ０は、ＡＴＣＣから購入したマウスメラノーマ細胞株である。Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡは、ニワトリオボアルブミン遺伝子（ovalbumin gene、ＯＶＡ）でトランスフェクトされたマウスメラノーマ細胞株である。Ｂ１６－Ｆ０及びＢ１６Ｆ１０－ＯＶＡを、１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するピルビン酸塩を有するＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２レベルで３７℃の条件で培養した。
免疫組織化学：リンパ節を採取し、４％緩衝パラホルムアルデヒド溶液に４℃で一晩懸濁させた。そのリンパ節を、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate-buffered saline、ＰＢＳ）で３回洗浄した後、４℃で１５％スクロースに一晩浸漬し、続いて４℃で３０％スクロースに一晩浸漬した。次いで、そのリンパ節を、Ｔｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ ＯＣＴ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＰＡ）に浸し、液体窒素中で凍結し、切片化するまで－８０℃で保存した。１０μｍの厚さの切片を、Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８５０クライオスタット（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で切断し、免疫組織化学（immunohistochemistry、ＩＨＣ）処理まで室温で保存した。
腫瘍移植：Ｂ１６Ｆ０、Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ、及びＧＬ－２６１細胞を、０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を含む培養物から採取し、血清含有ＰＢＳ中で洗浄した後、ＰＢＳ中で洗浄した。細胞ペレットを、１０７細胞／ｍＬの濃度でＰＢＳ中に再懸濁させた。皮下－Ｂ１６Ｆ０及びＢ１６Ｆ１０－ＯＶＡ細胞を、２５ゲージシリンジを使用して、イソフルランで麻酔したＣ５７Ｂｌ／６マウスの右脇腹に皮下注射した。皮下腫瘍を、週に３回、Ｗｅｓｔｗａｒｄデジタルキャリパーで測定し、それらの体積を、各腫瘍の最大縦（長さ）コンポーネント、横（幅）コンポーネント、及び垂直（高さ）コンポーネントを乗算することによって計算した。頭蓋内－ＧＬ－２６１細胞を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ Ｓｙｒｉｎｇｅを使用して定位的頭蓋内移植（ブレグマの右に２ｍｍ、脳内に深さ３ｍｍ）前の、８００万細胞／ｍＬのＰＢＳ：メチルセルロース混合物（１：１の比）中に、再懸濁させた。
マウス：Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した
チェックポイント阻害：抗ＰＤ－１（クローン：ＲＭＰ１－１４）及び抗ＰＤ－Ｌ１（クローン：１０Ｆ．９Ｇ２）モノクローナル抗体を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入し、４００μｇの負荷用量、続いて２００μｇを週２回使用して、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの腹膜（ＩＰ）に投与した。ＩＦＮ－アルファ遮断モノクローナル抗体（クローン：ＭＡＲ１－５Ａ３）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入し、５００μｇの負荷用量、続いて２５０μｇを週２回使用して、ＩＰ投与した。全ての注射を、最初の治療後３週間継続した。
ＩＦＮ－α ＥＬＩＳＡｓ：Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの後眼窩から採血し、それらの血清を凝固及び遠心分離によって分離した。ＩＦＮ－アルファの検出は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒから購入したＥＬＩＳＡ（＃ＢＭＳ６０２７）を使用して評価した。アッセイのために、推奨される５０μＬの代わりに、２５μＬの血清を使用した。
マクロファージ枯渇：マクロファージをインビボで選択的に枯渇させるために、クロドロネートリポソームを、Ｌｉｐｏｓｏｍｅから購入し、２００μＬの負荷用量でＣ５７Ｂｌ／６マウスの尾静脈に静脈内注射した。マクロファージ枯渇は、頭蓋内腫瘍移植の前日に生じた。
結果
ＩＦＮ－アルファの早期遮断は、ＩＣＩに対する感受性を除去する。初期ＩＦＮ－アルファ産生は、抗腫瘍適応免疫機能を増強するが、後期ＩＦＮ－アルファ発現は、適応免疫を介して機能するＩＣＩに対する抗腫瘍免疫応答を無効にする。これらの逆説的な知見に基づいて、腫瘍部位におけるＩＦＮ－アルファの早期分泌がＩＣＩに対する応答の強力な駆動因子であると仮定された。腫瘍形成及びＩＣＩに対する応答性におけるＩＦＮ－アルファ産生の役割を調べた。一連の実験を、ＩＣＩ感受性腫瘍モデル（Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ及びＧＬ２６１）並びにＩＣＩ耐性腫瘍（Ｂ１６Ｆ０）を用いて行った。先ず、マウスを、ＰＤ－１遮断に対する確立された感受性を有する神経膠腫のマウスモデルである、ＧＬ２６１の頭蓋内移植のちょうど１日後に開始して、ＰＤ－１及びＩＦＮ－アルファ受容体１（ＩＦＮＡＲ１）の週２回の全身遮断により治療した。腫瘍移植後１日目に開始するＰＤ－１の早期投与は生存を有意に増強し、９０％の長期サバイバをもたらしたが、ＩＦＮＡＲ１遮断抗体の同時投与はこの応答を完全に無効にし、早期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達がこのモデルにおけるチェックポイント阻害に対する応答に必須であったことを示した（図１Ａ）。次いで、ＩＦＮ－アルファシグナル伝達の必要性の時間依存性を評価した。マウスを、腫瘍移植後５日目に開始して、ＰＤ－１及びＩＦＮＡＲ１遮断の併用療法により治療した。この設定において、ＩＦＮ－アルファ遮断の追加は、ＧＬ２６１及びＢ１６Ｆ１０－ＯＶＡの両方において腫瘍増殖のＰＤ１誘導性抑制に対して効果を有さず、ＩＦＮシグナル伝達の必要性が腫瘍移植後５日までに減少したことを示した（図１Ｂ）。初期ＩＦＮ－アルファ刺激の影響を分離するために、第３群のマウスを、腫瘍形成中（１日目、３日目、及び５日目）にＩＦＮ－アルファ遮断により治療し、５日目までＰＤ－１遮断を保留した。最初の実験と同様に、ＩＦＮ－アルファ遮断のこの早期開始は、ＰＤ－１による後期療法の利益を妨げた。まとめると、このデータは、腫瘍形成中のＩＦＮ－アルファシグナル伝達がＩＣＩに対する将来の応答性に必要であることを示唆している。
ＩＦＮ－アルファの早期遮断は、ＩＣＩに対する感受性を除去する。初期ＩＦＮ－アルファ産生は、抗腫瘍適応免疫機能を増強するが、後期ＩＦＮ－アルファ発現は、適応免疫を介して機能するＩＣＩに対する抗腫瘍免疫応答を無効にする。これらの逆説的な知見に基づいて、腫瘍部位におけるＩＦＮ－アルファの早期分泌がＩＣＩに対する応答の強力な駆動因子であると仮定された。腫瘍形成及びＩＣＩに対する応答性におけるＩＦＮ－アルファ産生の役割を調べた。一連の実験を、ＩＣＩ感受性腫瘍モデル（Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ及びＧＬ２６１）並びにＩＣＩ耐性腫瘍（Ｂ１６Ｆ０）を用いて行った。先ず、マウスを、ＰＤ－１遮断に対する確立された感受性を有する神経膠腫のマウスモデルである、ＧＬ２６１の頭蓋内移植のちょうど１日後に開始して、ＰＤ－１及びＩＦＮ－アルファ受容体１（ＩＦＮＡＲ１）の週２回の全身遮断により治療した。腫瘍移植後１日目に開始するＰＤ－１の早期投与は生存を有意に増強し、９０％の長期サバイバをもたらしたが、ＩＦＮＡＲ１遮断抗体の同時投与はこの応答を完全に無効にし、早期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達がこのモデルにおけるチェックポイント阻害に対する応答に必須であったことを示した（図１Ａ）。次いで、ＩＦＮ－アルファシグナル伝達の必要性の時間依存性を評価した。マウスを、腫瘍移植後５日目に開始して、ＰＤ－１及びＩＦＮＡＲ１遮断の併用療法により治療した。この設定において、ＩＦＮ－アルファ遮断の追加は、ＧＬ２６１及びＢ１６Ｆ１０－ＯＶＡの両方において腫瘍増殖のＰＤ１誘導性抑制に対して効果を有さず、ＩＦＮシグナル伝達の必要性が腫瘍移植後５日までに減少したことを示した（図１Ｂ）。初期ＩＦＮ－アルファ刺激の影響を分離するために、第３群のマウスを、腫瘍形成中（１日目、３日目、及び５日目）にＩＦＮ－アルファ遮断により治療し、５日目までＰＤ－１遮断を保留した。最初の実験と同様に、ＩＦＮ－アルファ遮断のこの早期開始は、ＰＤ－１による後期療法の利益を妨げた。まとめると、このデータは、腫瘍形成中のＩＦＮ－アルファシグナル伝達がＩＣＩに対する将来の応答性に必要であることを示唆している。
初期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達は、免疫原性がんの腫瘍形成能を低減させる。チェックポイント媒介抗腫瘍免疫応答の生成における初期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達の重要性を考慮して、腫瘍形成に対するＩＦＮ－アルファシグナル伝達の重要性を、チェックポイント遮断の不在下で調査した。Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ細胞を、転移性腫瘍播種をシミュレートするように静脈内注射し、腫瘍形成能についての用量を決定した。ＩＦＮＡＲ１遮断抗体の同時投与は、未治療マウスの３０％のみに腫瘍を生成する、腫瘍細胞接種後の均一な腫瘍形成を可能にした（図２Ａ）。更に、腫瘍を形成した未治療マウスは、ＩＦＮ－アルファ遮断で治療したものよりも肺当たりの結節が少なく（図２Ｂ）、このことは、初期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達が免疫監視及び腫瘍増殖の調節を可能にすることを示唆している。次いで、これらの知見を、皮下腫瘍モデルで試験した。この設定において、免疫原性Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ腫瘍は、初期ＩＦＮ－アルファ遮断の設定において有意により大きく増殖したが、後期遮断によっては影響を受けなかった（図２Ｃ）。図２Ｄは、ＩＦＮＡＲ１の遮断有り又は無しでのＢ１６Ｆ０腫瘍の増殖を示す。
ＩＣＩに対する感受性は、耐性腫瘍モデルに移すことができるＣＤ３＋細胞によって維持される。遠位の腫瘍に対するＩ型ＩＦＮシグナル伝達の影響を例示した。最初に、ＩＣＩ耐性腫瘍に対する免疫応答を評価することができるモデルを設計した。共通抗原を有するＩＣＩ感受性腫瘍（Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ）及びＩＣＩ耐性腫瘍（Ｂ１６Ｆ０）の両方を有するマウス（図３Ａ）に接種した。この場合、ＰＤ－１遮断を有するＩＣＩは、ＩＣＩ耐性腫瘍の増殖の阻害をもたらした（図３Ｂ）。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の早期遮断の追加は、この効果を無効にした。この証拠は、ＩＦＮ－アルファシグナル伝達が、ＩＣＩ感受性腫瘍がＩＣＩ耐性腫瘍に感受性を付与するために必要であることを示唆する。この感受性が自然免疫細胞又は適応免疫細胞を介して媒介されるかどうかを調査した。この目的のために、ＩＣＩ感受性腫瘍（Ｂ１６Ｆ１０－ＯＶＡ）を有するマウスを、初期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達の存在下又は不在下でＰＤ－１遮断を達成するように治療し、次いで、ＣＤ３＋細胞を、これらのマウスから、共通腫瘍抗原（Ｂ１６Ｆ０）を有するＩＣＩ耐性腫瘍を有するマウスの群に移した（図３Ｃ）。ＰＤ－１遮断によって治療したマウス由来のＴ細胞は、レシピエントマウスにおいてＩＣＩ耐性腫瘍の強力な拒絶を開始することができ、これらのマウスにおいて腫瘍増殖の有意な阻害及び生存の延長をもたらした（図３Ｄ～図３Ｅ）。しかしながら、初期ＩＦＮ－アルファ遮断で治療したドナーマウス由来のＴ細胞は、利益を付与しなかった。このデータは、ＩＣＩに対する感受性が初期ＩＦＮ－アルファシグナル伝達に依存し、かつＣＤ３＋細胞の長期活性化によって媒介されることを示唆している。
腫瘍内ＩＦＮ－アルファは、耐性腫瘍の免疫感作を回復させ、この知見を考慮して、ＩＣＩに対する感受性は腫瘍部位でのＩＦＮ－アルファの早期導入によって付与され得ると仮定された。この仮説を評価するために、マウスに、ＩＦＮ－アルファを含有する培地中のＩＣＩ耐性Ｂ１６Ｆ０細胞を移植し、次いで、マウスを、ＰＤ－１阻害を達成するように治療した。腫瘍形成中のＩＦＮ－アルファの追加は、治療無し又は非感作細胞のいずれかと比較して、生存を３０％超有意に延長するのに十分であった（図４Ａ）。ＩＦＮ－アルファと混合したＢ１６Ｆ０細胞を受けたマウスはまた、腫瘍増殖の有意な低減を示した（図４Ｂ）。この結果を検証するために、この効果が、移植前に腫瘍細胞をＩＦＮ－アルファと共に培養することによってＩＦＮ－アルファの直接注射無しでも達成され得ることが確認された（図４Ｂ）。この効果を駆動するＩＦＮ－アルファシグナル伝達の位置を評価した。マウスを、腫瘍移植の日にＩＦＮ－アルファの全身注射によって治療した。驚くべきことに、このＩＦＮ－アルファの全身投与は、ＩＣＩに対する応答には影響を与えなかった（図４Ｃ）。まとめると、このデータは、腫瘍部位における初期の局在化されたＩＦＮ－アルファ産生がＩＣＩに対する感受性を駆動することを示唆している。
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示を記載している文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書において別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」及び「含有する（containing）」という用語は、別段の記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「含むが、それに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、その範囲内に入る各別個の値及び各終点を個々に言及する省略法としての役割を果たすことが単に意図され、各別個の値及び終点は、本明細書において個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示の理解をより容易にすることを意図しており、別段の主張がない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、本開示の実施に不可欠な任意の特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本開示を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本開示の好ましい実施形態が、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、前述の明細書を読む際に当業者には明らかになり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形形態を用いることを予想し、本発明者らは、本開示が本明細書に具体的に記載されているもの以外の変形形態で実施されることを意図している。したがって、本開示は、準拠法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての修正形態及び均等物を含む。更に、それらの全ての可能な変形形態における上述の要素の任意の組み合わせは、本明細書において別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されない限り、本開示によって包含される。
Claims (8)
- 宿主免疫応答に対する腫瘍の感受性を改善する方法であって、それを必要とする対象にＩ型インターフェロン及び免疫チェックポイント阻害剤を投与し、それによって宿主免疫応答に対する前記腫瘍の感受性を増加させることを含む、方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項１に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記腫瘍が、治療前に免疫チェックポイント療法に対して不応性であった、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、神経膠腫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｉ型インターフェロンが、ＩＦＮ－アルファである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｉ型インターフェロンが、腫瘍内注射を介して前記対象に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、腫瘍の外科的切除を受けており、前記ＩＦＮ－アルファが、切除腔に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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| CA2993179A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Hznp Lmited | Combination of immunomodulatory agent with pd-1-or pd-l1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer |
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