CN107998372B - 一种抗耐药菌的复合纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗耐药菌的复合纳米制剂，所述复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，所述阳离子抗菌肽的序列为RIVVIRVA、KIWVIRWR、RIWVIRWR、RIWVIWRR或RRWVIWRR中的一种；所述阴离子脂质体内包裹有抗生素药物。本发明复合纳米制剂基于阳离子抗菌肽对细菌外排机制的干扰，以抗菌肽和脂质体药物联合作用于耐药菌种，使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，抗菌肽与抗生素协同增效发挥抗菌效果，从而大大降低了复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度，有效提高了复合纳米制剂的抗菌活性。

Description

一种抗耐药菌的复合纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗耐药菌的复合纳米制剂，还涉及上述抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
随着新型抗生素的不断问世以及在全球范围内的广泛应用，细菌对抗生素的耐药性日益突出，这已成为一个很严重的全球公共卫生威胁，特别是超级细菌(如：新德里金属β-内酰胺酶泛耐药细菌)的出现，对现有抗生素几乎全部耐药，更加重了人们对耐药性问题的担忧。
细菌耐药性的发生是细菌适应环境改变的一种生存方式，细菌所处的环境中存在抗生素时，将对细菌产生一种选择性的压力，只有那些产生耐药性基因的细菌能够生存。抗生素的不合理使用会加剧这一过程。细菌对抗菌药物产生耐药性主要通过灭活酶、靶位改变、代谢途径的改变、膜通透性改变以及外排系统等耐药机制来完成。研究表明主动外排是细菌耐药的一个基本机制(Journal of Bacteriology，1983：155-531.)，基于外排机制产生的外排泵抑制剂对减少耐药菌株的出现能起到一定作用。因此，研究和开发外排泵抑制剂已成为有望解决细菌耐药性/多重耐药性的一个重要途径，如何逆转固有耐药和获得耐药菌株耐药性的作用、恢复药物敏感性、提高临床疗效，更是研究开发的重点和难点。
抗菌肽是宿主防御体系中天然免疫系统所产生的具有一定杀菌效果的短肽类物质，具有广谱抗菌性。在一定抑菌浓度下，抗菌肽能够细菌生物膜/壁组成成分或胞内细胞器等多种微生物靶位相互作用，破坏细胞质膜的完整性，干扰细胞的正常代谢活动，最终导致细菌死亡。这种特性是与抗菌肽的疏水性、净正电荷量、构象的柔韧度以及二级结构有关。虽然一些抗菌肽有着十分有效的直接杀菌特性，被认为是天然抗生素，但并非所有的阳离子抗菌肽都是通过直接杀菌活性而对宿主细胞起保护作用的，因为在生理相关条件下，多数抗菌肽的直接抗菌活性是受到抑制的，此时抗菌肽却能与宿主免疫系统相互作用，表现出很多免疫调控功能。一种能够在抗菌肽较低浓度下仍然能表现出对细菌外排机制起到良好干扰(抑制)和高抗菌活性的复合抑制剂的开发很有必要。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种抗耐药菌的复合纳米制剂，该复合纳米制剂基于阳离子抗菌肽对细菌外排机制的干扰，以抗菌肽和脂质体药物联合作用于耐药菌种，使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，从而大大降低了复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度，有效提高了复合纳米制剂的抗菌活性。
本发明还要解决的技术问题是提供上述抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种抗耐药菌的复合纳米制剂，所述复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，所述阳离子抗菌肽的序列为RIVVIRVA、KIWVIRWR、RIWVIRWR、RIWVIWRR或RRWVIWRR中的一种；所述阴离子脂质体内包裹有抗生素药物。
本发明复合纳米制剂基于静电相互作用，阳离子(抗菌肽)和阴离子(脂质体)复合后结构稳定，在溶液中，这种阴阳离子相互作用的脂质体很稳定，当跟细菌接触时，抗菌肽首先发挥作用，进入细菌细胞，此时脂质体释放出抗生素，由于所用的抗菌肽可以抑制细菌的外排机制，所以此时脂质体释放的抗生素也是有效的，即也可以起到杀菌效果，从而抗菌肽与抗生素能够协同增效发挥抗菌效果，进而有效降低复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度。
其中，所述抗生素药物为罗红霉素、氟红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、罗他霉素或米奥卡霉素中的一种，或是泰利霉素、喹红霉素或酮内酯类抗生素中的一种，或是四环素、土霉素、氯四环素、地美环素或甲氯环素中的一种，或是氯霉素、甲砜霉素或氟甲砜霉素中的一种。
其中，所述阳离子抗菌肽所带净电荷为+2～+6。
其中，所述阴离子脂质体的磷脂为聚乙二醇衍生化磷脂。
其中，所述阴离子脂质体的磷脂至少包含磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或心磷脂中的一种。
上述抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤1，将所需量的磷脂和胆固醇溶于氯仿或氯仿和甲醇的混合溶剂中，加入一定量的抗生素药物，旋转蒸发得到脂质薄膜，再经水化、超声分散后得到阴离子脂质体；
步骤2，将所需量的抗菌肽与步骤1制得的阴离子脂质体进行自组装后得到抗耐药菌的复合纳米制剂。
其中，步骤1中，所述抗生素药物为罗红霉素、氟红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、罗他霉素或米奥卡霉素中的一种，或是泰利霉素、喹红霉素或酮内酯类抗生素中的一种，或是四环素、土霉素、氯四环素、地美环素或甲氯环素中的一种，或是氯霉素、甲砜霉素或氟甲砜霉素中的一种。
相比于现有技术，本发明的技术方案所具有的有益效果为：
本发明抗耐药菌的复合纳米制剂基于阳离子抗菌肽对细菌外排机制的干扰，使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，从而大大降低了复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度(抗菌肽的最低抑菌浓度为0.1～3微克/毫升，抗生素的最低抑菌浓度为0.1～5微克/毫升)，同时抗菌肽还可为复合纳米制剂提供更高效的主动靶向作用；本发明抗菌肽/脂质体复合纳米制剂具有抗菌谱广、活性高、不易产生耐药性等特点，并具有一定的免疫调节功能；本发明抗菌肽/脂质体复合纳米制剂对耐药菌具有显著作用，尤其适用于肠球菌属、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属；最后，本发明制备方法工艺简单、成本低，便于推广。
具体实施方式
以下对本发明的技术方案做进一步说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于此。
本发明的抗耐药菌的复合纳米制剂，复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，阳离子抗菌肽的序列为SEQNO.1：RIVVIRVA、SEQNO.2：KIWVIRWR、SEQNO.3：RIWVIRWR、SEQNO.4：RIWVIWRR或SEQNO.5：RRWVIWRR中的一种；阴离子脂质体内包裹有抗生素药物。
实施例1
本发明抗耐药菌的复合纳米制剂采用如下方法制备而成：
步骤1，将蛋黄卵磷脂、胆固醇、双十六烷基磷酸按5∶3∶1的配比溶于10mL氯仿中，再加入一定量的红霉素，充分溶解后旋转蒸发制得脂质薄膜，水化孵化1h，每隔10min漩涡振荡1次，水化后的悬液在水浴中超声15min，超滤离心分离、浓缩得到脂质体；
步骤2，在步骤1制得的脂质体中加入适量的水和抗菌肽KIWVIRWR，于4℃下组装48h。
初始抗菌肽的浓度为32μg/mL，初始红霉素的浓度为32μg/mL，以含苯唑西林和氯化钠的MH肉汤分别增殖培养耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，将实施例1制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂、红霉素以及抗菌肽KIWVIRWR以双倍稀释法检验最小抑菌浓度，试验结果显示，实施例1制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂对MRSA的最小抑菌浓度为抗菌肽1μg/mL，红霉素1μg/mL；对照组单独红霉素对该MRSA菌种的最小抑菌浓度为32μg/mL，对照组单独抗菌肽KIWVIRWR的最小抑菌浓度为4μg/mL。
实施例2
本发明抗耐药菌的复合纳米制剂采用如下方法制备而成：
步骤1，将二亚油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酰-rac-(1-甘油)按4∶1∶1配比溶于10mL氯仿/甲醇混合溶剂中，再加入一定量的多西环素，充分溶解后旋转蒸发制得脂质薄膜，水化孵化1h，每隔10min漩涡振荡1次，水化后的悬液在水浴中超声15min，超滤离心分离、浓缩得到脂质体；
步骤2，在步骤1制得的脂质体中加入适量的水和抗菌肽RIWVIWRR，于4℃下组装24h。
选用美罗培南、多西环素、环丙沙星分别对鲍曼不动杆菌进行体外诱导试验。每个药物设置3个处理浓度(1/4、1/2、1、2或4倍最小抑菌浓度中选取)，传代第5～10次后检测最小抑菌浓度变化。选取体外诱导最小抑菌浓度升高大于16倍的处理组，在含1/2倍诱导后药物最小抑菌浓度的MH平板上37℃培养，挑选单菌落于MH肉汤培养，VITEK-2细菌鉴定仪菌种鉴定无误。
初始抗菌肽的浓度为32μg/mL，初始多西环素的浓度为64μg/mL，将实施例2制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂、多西环素以及抗菌肽RIWVIWRR以双倍稀释法检验多重耐药鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度，试验结果显示，实施例2制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂对多重耐药鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度为抗菌肽2μg/mL，多西环素4μg/mL；对照组多西环素对该菌种的最小抑菌浓度始终大于512μg/mL，对照组抗菌肽RIWVIWRR的最小抑菌浓度为16μg/mL。
实施例3
本发明抗耐药菌的复合纳米制剂采用如下方法制备而成：
步骤1，将聚乙二醇修饰二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰甘油按7∶2∶1配比溶于10mL氯仿/甲醇混合溶剂中，再加入一定量的甲砜霉素，充分溶解后旋转蒸发制得脂质薄膜，水化孵化1h，每隔10min漩涡振荡1次，水化后的悬液在水浴中超声15min，超滤离心分离、浓缩得到脂质体；
步骤2，在步骤1制得的脂质体中加入适量的水和抗菌肽RIWVIRWR，于4℃下组装24h。
初始抗菌肽的浓度为16μg/mL，初始甲砜霉素的浓度为8μg/mL，以含苯唑西林和氯化钠的MH肉汤培养、增殖耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，将实施例3制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂以双倍稀释法检验最小抑菌浓度，试验结果显示，实施例3制得的抗菌肽/脂质体复合纳米制剂对MRSE的最小抑菌浓度为抗菌肽0.5μg/mL，甲砜霉素0.25μg/mL。
本发明复合纳米制剂中的抗菌肽主要作用于细胞膜结构，且作用时间短且杀菌性能优越，所以其不易产生耐药性，同时其还可以抑制细菌的外排机制，从而使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，抗菌肽与抗生素协同增效发挥抗菌效果，进而有效降低复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度。
序列表
<110> 东南大学
<120> 一种抗耐药菌的复合纳米制剂及其制备方法
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Arg Ile Val Val Ile Arg Val Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Lys Ile Trp Val Ile Arg Trp Arg
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Arg Ile Trp Val Ile Arg Trp Arg
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Arg Ile Trp Val Ile Trp Arg Arg
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Arg Arg Trp Val Ile Trp Arg Arg
1 5

Claims (7)

1.一种抗耐药菌的复合纳米制剂，其特征在于：所述复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，所述阳离子抗菌肽的序列为RIVVIRVA、KIWVIRWR、RIWVIRWR、RIWVIWRR或RRWVIWRR中的一种；所述阴离子脂质体内包裹有抗生素药物；复合纳米制剂中，抗菌肽的最低抑菌浓度为0.1～3微克/毫升，抗生素的最低抑菌浓度为0.1～5微克/毫升。
2.根据权利要求1所述的抗耐药菌的复合纳米制剂，其特征在于：所述抗生素药物为罗红霉素、氟红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、罗他霉素或米奥卡霉素中的一种，或是泰利霉素、喹红霉素或酮内酯类抗生素中的一种，或是四环素、土霉素、氯四环素、地美环素或甲氯环素中的一种，或是氯霉素、甲砜霉素或氟甲砜霉素中的一种。
3.根据权利要求1所述的抗耐药菌的复合纳米制剂，其特征在于：所述阳离子抗菌肽所带净电荷为+2～+6。
4.根据权利要求1所述的抗耐药菌的复合纳米制剂，其特征在于：所述阴离子脂质体的磷脂为聚乙二醇衍生化磷脂。
5.根据权利要求1所述的抗耐药菌的复合纳米制剂，其特征在于：所述阴离子脂质体的磷脂至少包含磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或心磷脂中的一种。
6.一种权利要求1所述的抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤1，将所需量的磷脂和胆固醇溶于氯仿或氯仿和甲醇的混合溶剂中，加入一定量的抗生素药物，旋转蒸发得到脂质薄膜，再经水化、超声分散后得到阴离子脂质体；
步骤2，将所需量的抗菌肽与步骤1制得的阴离子脂质体进行自组装后得到抗耐药菌的复合纳米制剂。
7.根据权利要求6所述的抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述抗生素药物为罗红霉素、氟红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、罗他霉素或米奥卡霉素中的一种，或是泰利霉素、喹红霉素或酮内酯类抗生素中的一种，或是四环素、土霉素、氯四环素、地美环素或甲氯环素中的一种，或是氯霉素、甲砜霉素或氟甲砜霉素中的一种。
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