CN107982231B - 一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法。盐酸曲美他嗪片包括以下原料：盐酸曲美他嗪18‑22重量份，填充剂58‑67重量份，粘合剂4‑5重量份，润滑剂1.7‑2.7重量份和润湿剂8‑13重量份。制备方法为：盐酸曲美他嗪和填充剂过筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的填充剂；分别取过筛后的盐酸曲美他嗪、过筛后的填充剂和粘合剂，湿法混合均匀得到混料B；向混合物料B中加入润湿剂，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂；向颗粒剂中加入的润滑剂总混、压片，制得盐酸曲美他嗪片，其质量符合标准而且在体内能够被很好地吸收、分布及代谢，具有很好的临床治疗效果和安全性。

Description

一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法。
背景技术
心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其是心脏缺血反射到身体表面所感觉的疼痛，心肌缺血时疼痛的发生机制为心肌无氧代谢中某些产物刺激心脏内传入神经末梢所致。现有的抗心绞痛药物包括硝酸酯类、肾上腺素受体抗拮抗剂药、钙通道阻滞药和其它类抗心绞痛药物。
盐酸曲美他嗪又称三甲氧苄嗪，为其它类抗心绞痛药物，是通过降低游离酸的氧化速率，更有效的控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，维持缺血心肌细胞的能量代谢实现抗心绞痛的。与其他抗心绞痛相比，其不引起或引起最小的血流动力学变化，对缺血心肌有明显的保护作用，所以又称为心肌营养保护药。
盐酸曲美他嗪的制剂类型主要为片剂，片剂的质量控制指标主要包括重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限和溶出度等，而作为临床用药，还需对片剂的溶出速度、体内的药代动力学如药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)和消除半衰期(t1/2)进行检测，用于判断其在体内的药物吸收情况，而且还需进行安全性检测，从而推测其是否能够在临床上使用。
而现有的专利文献中报道的盐酸曲美他嗪片仅符合质量标准。例如中国专利文献CN105055352A公开了一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法，其由盐酸曲美他嗪2.2-2.4重量份、填充剂6.0-6.2重量份、粘合剂0.4-0.5重量份、润滑剂0.3-0.4重量份和润湿剂1.2-1.4重量份制成，具体的制备方法为：(1)将盐酸曲美他嗪过22目网筛；(2)称取步骤(1)得到的盐酸曲美他嗪、填充剂和粘合剂混合均匀；(3)加入润湿剂，用18目网晒制粒、干燥、整粒；(4)加入润滑剂总混后压片，即得盐酸曲美他嗪片。该方法解决了盐酸曲美他嗪的可压性较差的问题，且制备得到的盐酸曲美他嗪片的重量、硬度、脆碎度、崩解时限等均符合片剂的质量标准，且具有一定的溶出度，但由于该文献并未对药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)、消除半衰期(t1/2)和安全性均未进行检测，因此无法推测出其在体内的药物吸收情况，进而不能得知其在临床上的治疗效果及安全性。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中盐酸曲美他嗪片仅能达到片剂的质量标准，而在体内的吸收、分布及排泄未知，无法推测其临床治疗效果的缺陷，从而提供了一种质量符合标准而且在体内能够被很好地吸收、分布及代谢，因而具有很好的临床治疗效果和安全性的盐酸曲美他嗪片，并进一步提供其制备方法。
本发明的技术方案如下：
第一方面，本发明提供一种盐酸曲美他嗪片，包括以下原料：盐酸曲美他嗪18-22重量份，填充剂58-67重量份，粘合剂4-5重量份，润滑剂1.7-2.7重量份和润湿剂8-13重量份。
优选的，所述粘合剂选自聚维酮K30、聚维酮K120、聚维酮K60和聚维酮K90。
所述填充剂选自玉米淀粉和甘露醇中的至少一种；所述润滑剂选自滑石粉和硬脂酸镁中的至少一种；所述润湿剂为纯化水。
优选的，本发明提供的上述盐酸曲美他嗪片包括以下原料：盐酸曲美他嗪18-22重量份，甘露醇33-37质量份，玉米淀粉25-30质量份，聚维酮K120 4-5重量份，滑石粉0.5-1.2质量份，硬脂酸镁1.2-1.5质量份和纯化水8-13重量份。
进一步优选的，所述盐酸曲美他嗪片，还包括以下原料：包衣材料2.4-3重量份，包衣溶剂23.5-25.2重量份和浓度为0.05-0.06g/mL的抛光剂溶液。
所述包衣材料为薄膜包衣预混剂，所述包衣溶剂为水，所述抛光剂为聚乙二醇6000。
第二方面，本发明还提供一种制备如上所述的盐酸曲美他嗪片的方法，包括如下步骤：(1)盐酸曲美他嗪和填充剂过筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的填充剂；(2)分别取选定重量份的过筛后的盐酸曲美他嗪、过筛后的填充剂和粘合剂，得到混合物料A；(3)将所述混合物料A用湿法混合均匀，得到混料B；(4)向所述混合物料B中加入选定重量份的润湿剂，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂；(5)向所述颗粒剂中加入选定量的润滑剂总混、压片，制得盐酸曲美他嗪片。
优选的，在步骤(5)之后还包括包衣和抛光的步骤。
所述干燥步骤中，进风温度为70℃，出风温度为37-38℃。
进一步优选的，所述包衣步骤中，物料温度为48-52℃，雾化压力为0.5-0.7Mpa。
所述抛光步骤中，物料温度为30-40℃，雾化压力为0.5-0.7Mpa。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的盐酸曲美他嗪片，包括盐酸曲美他嗪18-22重量份，填充剂58-67重量份，粘合剂4-5重量份，润滑剂1.7-2.7重量份和润湿剂8-13重量份，以盐酸曲美他嗪作为活性成分，以填充剂、粘合剂、润滑剂和润湿剂作为辅料，通过各成分之间的比例关系和相互之间的协同配合，可使制备得到的盐酸曲美他嗪片的硬度、脆碎度、崩解时限符合质量标准，具有较好的溶出速度，且在体内动力学参数结果表明其在体内能够被很好的吸收、分布和排泄，因而其具有很好的临床治疗效果；而且盐酸曲美他嗪片的安全性评价结果表明，其具有良好的安全性，因而能够作为临床用药使用。
2.本发明提供的采用聚维酮K120制备得到的盐酸曲美他嗪片，相比于市售的“万爽力”(配方中采用聚维酮K30)，提高了在体内的药代动力学参数AUC的值，表明在体内具有更好的生物利用度，进而具有更好的临床治疗效果。
3.本发明提供的盐酸曲美他嗪片，采用纯化水作为润湿剂，原料易得或容易制备，降低了生产成本。
4.本发明提供的盐酸曲美他嗪片的制备方法，温度和压力低，容易实现，且方法简单，适合大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本实用新型的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图2为实施例2制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图3为实施例3制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图4为实施例4制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图5为实施例5制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图6为实施例6制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图7为实施例7制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图8为实施例8制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出曲线图；
图9为受试试剂和参比制剂的血药浓度曲线图，其中T为受试试剂，R为参比制剂。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
玉米淀粉生产厂家为嘉兴白浪；甘露醇为罗盖特甘露醇，厂家为广州市合诚化学有限公司；聚维酮K30为上海昌为医药辅料技术有限公司，滑石粉为广西滑石工业公司；硬脂酸镁为湖州展望药业有限公司；聚乙烯吡咯烷酮K90(聚维酮K90)、聚维酮K120、聚维酮K60为上海昌为医药辅料科技有限公司；聚乙二醇6000为南京威尔化工。
实施例1
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000061
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪20Kg，玉米淀粉28kg、4.5Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇35.15kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水10Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.35Kg，滑石粉1.0kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.7Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于24.3Kg的纯化水中制得固含量为10％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例2
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000081
制备工艺为：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪18Kg，玉米淀粉25kg、5Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇37kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，雾化压力为0.3Mpa的条件下加入纯化水8Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为38℃的条件下干燥，待水分含量为4％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后将颗粒剂和硬质酸镁1.5Kg，滑石粉0.5kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将3Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于23.5Kg的纯化水中制得固含量为11.3％的包衣液，在转速为12rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机，盐酸曲美他嗪片在转速为7rpm，进风温度为75℃，盐酸曲美他嗪片温度为52℃，雾化压力为0.7Mpa的条件下进行包衣，包衣增重2％后停止喷洒，随后在进风温度为37℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至40℃，采用0.06g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为7rpm，包衣机雾化压力为0.7Mpa进行抛光得到终产品。
实施例3
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000091
Figure BDA0001538194810000101
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪22Kg，玉米淀粉30kg、4.0Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇33kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水13Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.2Kg，滑石粉1.2kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.4Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于25.2Kg的纯化水中制得固含量为8.7％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.055g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例4
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000111
Figure BDA0001538194810000121
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪21Kg，玉米淀粉27kg、4.7Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇36kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水9Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.4Kg，滑石粉0.7kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.5Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于24Kg的纯化水中制得固含量为9.4％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.053g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例5
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000131
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪19Kg，玉米淀粉29kg、4.2Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇32kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水11Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.3Kg，滑石粉1.1kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.8Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于25Kg的纯化水中制得固含量为10.1％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例6
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000141
Figure BDA0001538194810000151
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪20Kg，玉米淀粉28kg、4.5Kg聚维酮K60和过筛后的甘露醇35.15kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水10Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.35Kg，滑石粉1.0kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.7Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于24.3Kg的纯化水中制得固含量为10％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例7
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000161
Figure BDA0001538194810000171
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪20Kg，玉米淀粉28kg、4.5Kg聚维酮K90和过筛后的甘露醇35.15kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水10Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.35Kg，滑石粉1.0kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.7Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于24.3Kg的纯化水中制得固含量为10％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例8
本实施例的盐酸曲美他嗪包衣片，处方为：
Figure BDA0001538194810000181
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪20Kg，玉米淀粉28kg、4.5Kg聚维酮K30和过筛后的甘露醇35.15kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下，加入纯化水10Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后颗粒剂和硬质酸镁1.35Kg，滑石粉1.0kg加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得到盐酸曲美他嗪片。
将2.7Kg薄膜包衣预混剂02N650000溶于24.3Kg的纯化水中制得固含量为10％的包衣液，在转速为10rpm的蠕动泵的作用下将包衣液输入到包衣机中，盐酸曲美他嗪片在转速为4rpm，进风温度为65℃，盐酸曲美他嗪片温度为48℃，雾化压力为0.5Mpa的条件下进行包衣，包衣增重3％后停止喷洒，随后在进风温度为25℃条件下将包衣后的盐酸曲美他嗪片降温至30℃，采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕动泵转速为5rpm，包衣机雾化压力为0.5Mpa进行抛光得到终产品。
实施例9
本实施例的盐酸曲美他嗪片，处方为：
Figure BDA0001538194810000201
制备工艺：
将盐酸曲美他嗪过60目筛，甘露醇过50目筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇，称取过筛后的盐酸曲美他嗪20Kg，玉米淀粉28kg、4.5Kg聚维酮K120和过筛后的甘露醇35.15kg得到混和物料A，将混合物料A加入到湿法混合颗粒机料斗内，开启锅盖，开启搅拌I速按钮，混合180s后，开启Ⅱ速按钮，混合180s，混合均匀得到混和物料B，随后开启搅拌I速，切碎Ⅱ速，打开湿法混合颗粒机上的加料浆阀，在蠕动泵的转速为60rpm，湿法混合颗粒机雾化压力为0.2Mpa的条件下加入纯化水10Kg，控制时间为10min；水加入完毕后Ⅱ档搅拌60s出料，出料后过18目尼龙网制粒得到颗粒。
将得到的颗粒放入沸腾干燥机中，在进风温度为70℃，出风温度为37℃的条件下干燥，待水分含量为2％时，停止干燥，将烘干后的颗粒放入20目筛，频率为60Hz的整粒机中进行整粒，得到颗粒剂，然后将颗粒剂和硬质酸镁1.35Kg，滑石粉1.0k加入到混合机的料斗内，关闭顶盖，将料斗推入混合提升机构，在6转/分钟的转速下总混10分钟，然后采用Φ6mm深弧冲模压片得得到盐酸曲美他嗪片。
实验例1质量标准实验
对实施例1-9得到的盐酸曲美他嗪片按照2015年版《中国药典》第二部第939-940页进行质量标准实验，具体结果见表1。
表1
样品来源 重量差异 硬度(Kg) 脆碎度(％) 崩解时限(min)
实施例1 ±4.3％ 2.63 0.35 3
实施例2 ±5.2％ 2.84 0.32 5
实施例3 ±5.7％ 2.83 0.32 5
实施例4 ±5.1％ 2.45 0.30 4
实施例5 ±4.5％ 3.01 0.41 5
实施例6 ±4.9％ 2.72 0.28 5
实施例7 ±4.6％ 2.95 0.36 3
实施例8 ±5.1％ 2.82 0.25 4
实施例9 ±5.9％ 2.85 0.36 3
由表1可知，实施例1-9制备得到的盐酸曲美他嗪片均具有很好的质量。
分别对实施例1-8得到盐酸曲美他嗪包衣片按照2015年《中国药典》第二部第939页进行溶出度测试，其结果如附图1-8所示：
由图1可知，实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为80％，在30min的溶出度为99％；
由图2可知，实施例2制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为75％，在30min的溶出度为90％；
由图3可知，实施例3制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为82％，在30min的溶出度为89％；
由图4可知，实施例4制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为76％，在30min的溶出度为91％；
由图5可知，实施例5制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为82％，在30min的溶出度为91％；
由图6可知，实施例6制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为78％，在30min的溶出度为92％；
由图7可知，实施例7制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为83％，在30min的溶出度为91％；
由图8可知，实施例8制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度为77％，在30min的溶出度为90％；
由此可知，实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度较好，在30min的溶出度最好，表明实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片的溶出度最好。
实验例2生物等效性实验
对实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片和“万爽力”(处方中聚维酮为聚维酮K30)进行了生物等效性实验。
实验过程具体如下：本实验采用单中心、随机、开放、单次给药、两周期、二交叉试验设计。研究目标人群为中国健康受试者，所有可能参加研究的受试者均签署知情同意书后，方可进入筛选期(D-7～D-1)，并根据入排标准进行筛选合格性评估。符合入选标准且不符合任一排除标准的受试者在给药前一天(D-1)入住I期临床试验病房并进行基线数据检查，核查入选排除标准后，符合要求的受试者方可接受研究药物。
研究入选12例健康成年受试者，男女各半。受试者在基线筛查确认合格后，按照入组的先后顺序分配随机号，并按照相应的给药序列接受相应的研究药物。研究分两个周期进行，所有受试者在前一周期给药后均需间隔5天的清洗期，方可开始下一周期的研究。每个周期所有受试者须在给药前一天晚上禁食过夜至少10h，次日晨起空腹以240mL常温水送服受试制剂(T)或参比制剂(R)。给药时，研究者必须指导受试者不要咀嚼药品，而是整个吞服。服药后要检查口腔和盛药容器，以确保药物的完全服用，每周期清洗期为5天，方可接受下一个周期的研究药物。在试验当天空腹状态下，使用240mL温水送服研究药物。受试者在服药前1h和服药后1h内禁止饮水，给药后约4h和10h分别进食午餐和晚餐。给药时，研究者必须指导受试者不要咀嚼药品，而是整个吞服。具体给药方案如表2：
表2
Figure BDA0001538194810000231
受试者在服药前1h至服药后1h内禁止饮水(除研究药物给药时给予的240mL常温水)。
试验期间安全性评价指标包括生命体征、实验室检查(血常规、尿常规、血生化、凝血)、体格检查、心电图、不良事件发生率。于给药前1h及给药后4h、8h、12h、24h和48h监测受试者生命体征。收集和记录试验过程中的不良事件及合并用药信息。
所有受试者均须在每个周期服药前0h(-30min内)及服药后0.25h、0.50h、1.00h、1.50h、1.75h、2.00h、2.25h、2.50h、3.00h、4.00h、5.00h、6.00h、8.00h、12.00h、24.00h、36.00h、48.00h共18个取样点各采集静脉血3ml至肝素钠(Heparin-Na)真空采血管中，分离血浆，用于检测曲美他嗪的浓度。在采血后1h内以4℃，2600g×10min离心，并立即取500uL血浆至待测管，剩余血浆移至备份管，全部冻存于-60℃以下冰箱冷冻。用于曲美他嗪血药浓度分析。12例受试者均完成整个试验。
其中受试试剂为实施例1得到的盐酸曲美他嗪包衣片，给药方法：口服，给药剂量：20mg。
参比制剂为“万爽力”，规格：20mg/片，含量：99.3％，批号：974453，LesLaboratoires Servier Industrie公司生产。有效期至2018年6月，遮光，密封保存。给药方法：口服，给药剂量：20mg。
采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法检测血浆中盐酸曲美他嗪的药物浓度。药代动力学结果如表3-6所示，不良事件列表如表6所示如下：
表3空腹服用受试试剂的浓度(单位：ng/mL，n＝12)
Figure BDA0001538194810000241
表3空腹服用受试试剂的浓度(单位：ng/mL，n＝12)(续)
Figure BDA0001538194810000251
表4空腹服用参比试剂的浓度(单位：ng/mL，n＝12)
Figure BDA0001538194810000252
表4空腹服用参比试剂的浓度(单位：ng/mL，n＝12)(续)
Figure BDA0001538194810000261
表5受试者单次空腹口服盐酸曲美他嗪包衣片受试试剂和参比试剂的药动学参数
Figure BDA0001538194810000262
表6受试者单次空腹口服盐酸曲美他嗪片受试制剂T和参比制剂的药动学参数分析
Figure BDA0001538194810000263
表7不良事件列表
Figure BDA0001538194810000264
Figure BDA0001538194810000271
由表3-表6可知，实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片和“万爽力”的等效性结果为：受试试剂/参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均数的比值分别为108.3％、104.8％、104.6％，其90％置信区间分别为99.1％～112.3％、97.5％～105.0％、97.6％～105.1％，可见AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均落在80.00％～125.00％之间，表明两种制剂具有生物等效性。
由表7可知，安全评价结果为，受试者空腹服用受试试剂和参比制剂具有良好的安全性。
由图9可知，实施例1制备得到的盐酸曲美他嗪包衣片相比于参比制剂，其在体内的Cmax、AUC大于参比制剂，表明其在体内的生物利用度更好。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种盐酸曲美他嗪片，其特征在于，包括以下原料：盐酸曲美他嗪18-22重量份，甘露醇33-37重量份，玉米淀粉25-30重量份，聚维酮K120 4-5重量份，滑石粉0.5-1.2重量份，硬脂酸镁1.2-1.5重量份和纯化水8-13重量份。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于，所述盐酸曲美他嗪片，还包括以下原料：包衣材料2.4-3重量份，包衣溶剂23.5-25.2重量份和浓度为0.05-0.06g/mL的抛光剂溶液，所述包衣材料为薄膜包衣预混剂，所述包衣溶剂为水，所述抛光剂为聚乙二醇6000。
3.一种制备权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)盐酸曲美他嗪和甘露醇过筛，制备得到过筛后的盐酸曲美他嗪和过筛后的甘露醇；
(2)分别取选定重量份的所述过筛后的盐酸曲美他嗪、所述过筛后的甘露醇、玉米淀粉和聚维酮K120，得到混合物料A；
(3)将所述混合物料A用湿法混合均匀，得到混料B；
(4)向所述混合物料B中加入选定重量份的纯化水，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂；
(5)向所述颗粒剂中加入选定重量份的滑石粉和硬脂酸镁总混、压片，制得盐酸曲美他嗪片。
4.根据权利要求3所述的制备盐酸曲美他嗪片的方法，其特征在于，在步骤(5)之后还包括包衣和抛光的步骤。
5.根据权利要求3或4所述的制备盐酸曲美他嗪片的方法，其特征在于，所述干燥步骤中，进风温度为70℃，出风温度为37-38℃。
6.根据权利要求4所述的制备盐酸曲美他嗪片的方法，其特征在于，所述包衣步骤中，物料温度为48-52℃，雾化压力为0.5-0.7Mpa。
7.根据权利要求4或6所述的制备盐酸曲美他嗪片的方法，其特征在于，所述抛光步骤中，物料温度为30-40℃，雾化压力为0.5-0.7Mpa。
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