CN107982218B - 一种脂质体纳米药物递送系统及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脂质体纳米药物递送系统及其制备方法与应用，所述脂质体纳米药物递送系统包括量子点和脂质体，所述量子点嵌入所述脂质体的磷脂双分子层中，所述脂质体的结构中包括靶向配体，通过本发明制备方法制备得到的脂质体纳米药物递送系统，具有双配体靶向功能，利用动脉粥样硬化斑块不同发展时期的靶向肽，实现了早期、中期和晚期的动脉粥样硬化斑块的活体靶向，提高了病灶区域的药物富集，并且近红外显影剂可用于药物体内分布示踪及动脉粥样硬化疗效观察。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物材料领域，涉及一种脂质体纳米药物递送系统及其制备方法与应用。
背景技术
心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是威胁人类健康的首要疾病。世界卫生组织指出，目前全球因CVD而死亡的人数超过1700万，并且呈逐年递增趋势，预计至2030年，全球约2300万人死于CVD，主要死因为心脏病和脑卒中。
研究表明动脉粥样硬化及其并发症是导致心血管疾病相关死亡最常见的原因。动脉粥样硬化斑块并非孤岛，而是涉及多个过程，如脂质沉积、巨噬细胞内质网应激、平滑肌细胞迁移和胶原增生，并表达促炎性蛋白、细胞外基质蛋白和蛋白酶等。虽然研究者们在动脉粥样硬化疾病的预防和治疗上已有了相应方法，但目前动脉粥样硬化及其并发症引发的死亡数却仍然很高。主要原因在于动脉粥样硬化的发生在早期、中期一般没有明显症状，晚期斑块发生破裂、脱落形成血栓引发的急性突发事件如中风和心肌梗塞难以提前预防。现有的生物医学影像技术包括磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、超声成像(UI)、核医学成像(正电子发射断层扫描[PET]和单光子发射计算机断层扫描[SPECT])等由于自身特点决定了用于体内动脉粥样硬化斑块检测存在各种局限性：MRI空间分辨率低、耗时而无法实时成像；CT成像原理基于X射线强度衰减，只适用于骨骼等硬组织成像；超声成像无法对斑块特异性成像，分辨率和灵敏度都不高；PET和SPECT空间分辨率低，且成像受限于放射性示踪剂的半衰期。并且，上述方法只适用于治疗前的诊断和治疗后的评估，无法对整个过程实现动态可视化监测。因此，若能对动脉粥样硬化斑块不同发展阶段实现在体实时、高灵敏度检测和差异化治疗，并对治疗效果进行动态反馈，对于疾病的治愈和避免心血管急性事件的发生具有重大意义。
活体荧光成像技术能否在临床广泛应用，深度组织成像是关键，具有更高穿透深度的低毒或无毒的近红外II区发射探针在活体荧光成像方面将会有更大的作为。研究表明，近红外II区荧光(NIR-II 1000-1700nm)极大降低了生物组织对光子的吸收和散射，几乎没有生物自发荧光干扰，因此相比于传统的可见(400-650nm)和近红外I区(650-950nm)荧光活体成像，近红外II区荧光成像具有更好的组织穿透深度和更高的空间分辨率。新型近红外II区荧光量子点包括Ag2S、Ag2Se已被开发出来，经表面生物功能化修饰后在体内、体外都呈现出较好的生物相容性和低的生物毒性。
CN102973510A公开了一种双功能靶向量子点脂质体制备方法，包括如下步骤：单一量子点脂质体的制备：取磷脂、胆固醇、甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物和NRP-1配体多肽聚乙二醇磷脂复合物溶于氯仿中制备得到均匀脂质膜，蒸干氯仿；再溶于量子点的硫酸铵溶液，震荡得到脂质体混悬液；挤压，以生理盐水洗脱即得含有量子点的主动靶向脂质体；将含有量子点的主动靶向脂质体，加入阿霉素生理盐水溶液，60℃水浴20min；以生理盐水洗脱通过SephadexG-50凝胶柱，除去游离药物，得双功能靶向量子点脂质体。该方法制备的脂质体，量子点是存在于脂质体内腔中，占用空间较大，影响靶向效率。
因此，需要开发出一种新型脂质体来解决目前存在的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种脂质体纳米药物递送系统及其制备方法与应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种脂质体纳米药物递送系统，所述脂质体纳米药物递送系统包括量子点和脂质体，所述量子点嵌入所述脂质体的磷脂双分子层中，所述脂质体的结构中包括靶向配体。
在本发明中，脂质体纳米药物递送系统具有双配体靶向功能，利用动脉粥样硬化斑块不同发展时期的靶向肽，实现了早期、中期和晚期的动脉粥样硬化斑块的活体靶向，提高了病灶区域的药物富集，并且近红外显影剂可用于药物体内分布示踪及动脉粥样硬化疗效观察。
优选地，所述靶向配体为多肽或叶酸。
优选地，所述脂质体由氢化大豆卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向配体复合物4种原料组成。
优选地，所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物-靶向配体复合物的摩尔比为(30～60):(40～50):(1～10):(0.1～5)，例如可以是30:40:1:0.1、40:50:10:5、50:42:5:1或60:50:1:4。
在本发明中，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向配体复合物是由二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与靶向配体制备得到的复合物。
优选地，所述量子点为近红外荧光量子点。
优选地，所述近红外荧光量子点的荧光发射波长位于近红外II区1000～1700nm之间，例如可以是1000nm、1110nm、1200nm、1300nm、1400nm、1500nm、1600nm或1700nm。
在本发明中，近红外II区荧光(NIR-II 1000-1700nm)极大降低了生物组织对光子的吸收和散射，几乎没有生物自发荧光干扰，具有更好的组织穿透深度和更高的空间分辨率；而传统的可见(400-650nm)和近红外I区(650-950nm)荧光则不具有上述优点，对活体荧光成像造成了一定的瓶颈。
优选地，所述近红外荧光量子点为Ag2Se、Ag2S、InAs、InAsxP1-x、InSb、GbSb、Ag2SxSe1-x、Ag2Te、PbS中的一种或至少两种的组合，其中x取值为0.1～0.9，例如可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9。
在本发明中，近红外II区荧光量子点经表面生物功能化修饰后在体内、体外都呈现出较好的生物相容性和低的生物毒性，并且，以嵌入方式嵌入到脂质体磷脂双分子层中，减少了空间占用，对脂质体纳米药物递送系统整体的影响降到了最低，相比于直接被包覆于脂质体内腔中及应用I区荧光量子点的方法，具有更明显的优势。因此，近红外II区量子点可以作为活体示踪的显影材料，应用于动脉粥样硬化的药物递送和疗效观察的研究中。
利用近红外II区荧光探针优异的活体影像光学特性，将其与脂质体技术相结合，构建一种新型近红外量子点-脂质体(NIR-II QD-liposome)纳米药物递送系统，用于活体动脉粥样硬化斑块的高灵敏检测和药物靶向输送：针对动脉粥样硬化斑块不同发展阶段的表面受体的分布特性，发展时空靶向性近红外量子点-脂质体实现早期、中期和晚期的动脉粥样硬化斑块的活体内成像检测；同时，PEG化脂质体可作为通用载体实现不同种类药物负载，避免药物的降解和非特异性吸附，显著提高了药物在动脉粥样斑块病变区域的浓度和生物活性。
优选地，所述量子点在脂质体药物递送系统中的质量百分比为0.01～30％(例如可以是0.01％、1％、5％、10％、20％、25％或30％)，所述脂质体在脂质体药物递送系统中的质量百分比为70～99.99％(例如可以是70％、75％、80％、85％、90％、95％或99.99％)。
优选地，所述脂质体纳米药物递送系统的平均粒径为10-1000nm，例如可以是10nm、20nm、50nm、150nm、200nm、400nm、800nm或1000nm。
另一方面，本发明提供一种脂质体纳米药物递送系统的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将脂质体的原料与量子点溶于溶剂中，混合后除去溶剂，使用缓冲液溶解脂膜；
(2)将步骤(1)中脂膜置于水浴中加热、震荡得到量子点脂质体复合物混悬液；
(3)将步骤(2)中复合物混悬液过膜得到所述脂质体纳米药物递送系统。
在本发明中，步骤(1)中的脂膜为通氮气除去有机溶剂后脂质组份及量子点在瓶壁上形成的薄膜。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为甲醇、乙醇或氯仿中一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中所述除去溶剂的方法为旋转蒸发法。
优选地，步骤(1)中所述量子点为疏水性配体修饰的近红外荧光量子点。
优选地，所述疏水性配体为十二硫醇或聚乙二醇。
优选地，步骤(1)中所述缓冲液为生理盐水或等渗的磷酸盐缓冲液。
优选地，步骤(2)中所述加热的温度为50～60℃，例如可以是50℃、52℃、55℃、58℃或60℃。
优选地，步骤(3)中所述膜为碳酸酯膜。
在本发明中，提供一种所述的脂质体纳米药物递送系统作为病灶显影材料和治疗动脉粥样硬化药物的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
在本发明中，脂质体纳米药物递送系统具有双配体靶向功能，利用动脉粥样硬化斑块不同发展时期的靶向肽，实现了早期、中期和晚期的动脉粥样硬化斑块的活体靶向，提高了病灶区域的药物富集，并且近红外显影剂可用于药物体内分布示踪及动脉粥样硬化疗效观察。
在本发明中，近红外II区荧光(NIR-II 1000-1700nm)极大降低了生物组织对光子的吸收和散射，几乎没有生物自发荧光干扰，具有更好的组织穿透深度和更高的空间分辨率；而传统的可见(400-650nm)和近红外I区(650-950nm)荧光则不具有上述优点，对荧光成像造成了一定的瓶颈。
在本发明中，近红外II区荧光量子点经表面生物功能化修饰后在体内、体外都呈现出较好的生物相容性和低的生物毒性，并且，以嵌入方式嵌入到脂质体磷脂双分子层中，减少了空间占用，对脂质体纳米药物递送系统整体的影响降到了最低，相比于直接被包覆于脂质体内腔中及应用I区荧光量子点的方法，具有更明显的优势。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的脂质体纳米药物递送系统的结构示意图。
图2是本发明实施例1制备的脂质体纳米药物递送系统的冷冻电镜图。
图3是本发明实施例1制备的脂质体纳米药物递送系统静脉注射进小鼠活体中近红外荧光成像图。
图4A是本发明实施例2制备的脂质体纳米药物递送系统静脉注射进动脉粥样硬化模型小鼠后活体明场与近红外荧光叠加成像图。
图4B是本发明实施例2制备的脂质体纳米药物递送系统静脉注射进动脉粥样硬化模型小鼠后，剥离得到的颈动脉明场图(其中RCA为右侧颈动脉，LCA为左侧颈动脉)。
图4C是本发明实施例2制备的脂质体纳米药物递送系统静脉注射进动脉粥样硬化模型小鼠后，剥离得到的颈动脉近红外荧光成像图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
肿瘤血管靶向肽修饰的近红外Ag2S量子点脂质体纳米药物递送系统的制备：
脂质体原料组分为氢化大豆磷脂(HSPC)/胆固醇(Chol)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物(DSPE-mPEG)(45:45:2，摩尔比)，肿瘤血管靶向肽修饰RGD的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物HSPC/Chol/DSPE-mPEG/DSPE-mPEG-RGD(45:45:2:1，摩尔比)。将上述各组分与十二硫醇修饰的近红外硫化银量子点(DT-Ag2S)充分溶解于氯仿，旋转蒸发去除有机溶剂，将生理盐水加入到脂膜中，在55℃水浴中旋转震荡，得到Ag2S量子点脂质体混悬液。进一步加热至60℃，利用200nm的碳酸脂膜挤压过膜得到粒径大小均一的脂质体纳米药物递送系统。
制备出的脂质体纳米药物递送系统的具体结构示意图如图1所示，由图1可以清晰看出脂质体纳米药物递送系统的结构。
冷冻电镜表征显示，如图2所示，平均粒径为160nm左右。
观察肿瘤血管靶向肽RGD修饰的近红外Ag2S量子点脂质体纳米药物递送系统的活体影像。将RGD修饰的近红外Ag2S量子点脂质体纳米药物递送系统经体内静脉注射，利用近红外荧光活体影像系统对裸鼠进行全身成像，成像图如图3所示。
从图3中结果表明，该近红外量子点脂质体纳米药物递送系统可清晰示踪药物在体的分布、代谢特性。
实施例2
动脉粥样硬化易损斑块靶向肽VHPK修饰的近红外Ag2Se量子点脂质体纳米药物递送系统的制备：
脂质体原料组分为氢化大豆磷脂(HSPC)/胆固醇(Chol)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物(DSPE-mPEG)(50:50:2，摩尔比)，动脉粥样硬化易损斑块靶向肽VHPK修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物HSPC/Chol/DSPE-mPEG/DSPE-mPEG-RGD(50:50:2:0.5，摩尔比)。将上述各组分充分溶解于氯仿，旋转蒸发去除有机溶剂，将含有聚乙二醇修饰的硒化银量子点(PEG-Ag2Se)的生理盐水加入到脂膜中，在55℃水浴中旋转震荡，得到Ag2Se量子点脂质体混悬液。进一步加热至60℃，利用200nm的碳酸脂膜挤压过膜得到粒径大小均一的脂质体纳米药物递送系统。
冷冻电镜表征显示，平均粒径为155nm左右。
动脉粥样硬化易损斑块靶向肽VHPK修饰的近红外Ag2Se量子点脂质体纳米药物递送系统的活体影像。动脉粥样硬化易损斑块靶向肽VHPK修饰的近红外Ag2Se量子点脂质体纳米药物递送系统经体内静脉注射，利用近红外荧光活体影像系统对裸鼠进行全身成像，成像图如图4A、图4B、图4C所示。
从图4A可以看出，脂质体纳米药物递送系统静脉注射进动脉粥样硬化模型小鼠后，可以清晰示踪小鼠体内病灶部位。
从图4B、4C中可以看出，脂质体纳米药物递送系统实现了很好的体内病灶部位的靶向性，动脉硬化斑块与近红外影像实现了很好的共定位。
实施例3：
叶酸(FA)修饰的近红外InAs量子点脂质体纳米药物递送系统的制备：
脂质体原料组分为氢化大豆磷脂(HSPC)/胆固醇(Chol)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物(DSPE-mPEG)(60:55:1，摩尔比)，叶酸修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物HSPC/Chol/DSPE-mPEG/DSPE-mPEG-RGD(60:55:1:0.5，摩尔比)。将上述各组分充分溶解于氯仿，旋转蒸发去除有机溶剂，将含有聚乙二醇修饰的砷化铟量子点(PEG-InAs)的生理盐水加入到脂膜中，在55℃水浴中旋转震荡，得到InAs量子点脂质体混悬液。进一步加热至60℃，利用200nm的碳酸脂膜挤压过膜得到粒径大小均一的脂质体纳米药物递送系统。
冷冻电镜表征显示，平均粒径为170nm左右。
实施例4：
叶酸(FA)修饰的近红外Ag2S0.1Se0.9量子点脂质体纳米药物递送系统的制备：
脂质体原料组分为氢化大豆磷脂(HSPC)/胆固醇(Chol)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物(DSPE-mPEG)(30:40:1，摩尔比)，叶酸修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物HSPC/Chol/DSPE-mPEG/DSPE-mPEG-RGD(30:40:1:5，摩尔比)。将上述各组分充分溶解于氯仿，旋转蒸发去除有机溶剂，将含有聚乙二醇修饰的砷化铟量子点(PEG-Ag2S0.1Se0.9)的生理盐水加入到脂膜中，在50℃水浴中旋转震荡，得到Ag2S0.1Se0.9量子点脂质体混悬液。进一步加热至60℃，利用200nm的碳酸脂膜挤压过膜得到粒径大小均一的脂质体纳米药物递送系统。
冷冻电镜表征显示，平均粒径为180nm左右。
实施例5：
叶酸(FA)修饰的近红外PbS量子点脂质体纳米药物递送系统的制备：
脂质体原料组分为氢化大豆磷脂(HSPC)/胆固醇(Chol)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物(DSPE-mPEG)(60:50:10，摩尔比)，叶酸修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物HSPC/Chol/DSPE-mPEG/DSPE-mPEG-RGD(60:50:10:0.1，摩尔比)。将上述各组分充分溶解于氯仿，旋转蒸发去除有机溶剂，将含有聚乙二醇修饰的砷化铟量子点(PEG-PbS)的生理盐水加入到脂膜中，在50℃水浴中旋转震荡，得到PbS量子点脂质体混悬液。进一步加热至60℃，利用200nm的碳酸脂膜挤压过膜得到粒径大小均一的脂质体纳米药物递送系统。
冷冻电镜表征显示，平均粒径为150nm左右。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种脂质体纳米药物递送系统及其制备方法与应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种脂质体纳米药物递送系统，其特征在于，所述脂质体纳米药物递送系统包括量子点和脂质体，所述量子点嵌入所述脂质体的磷脂双分子层中，所述脂质体的结构中包括靶向配体；
所述靶向配体为肿瘤血管靶向肽RGD、动脉粥样硬化易损斑块靶向肽VHPK或叶酸；
所述脂质体由氢化大豆卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇复合物与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向配体复合物按照摩尔比(30～60):(40～50):(1～10):(0.1～5)组成；
所述量子点为疏水性配体修饰的近红外荧光量子点，所述疏水性配体为十二硫醇，所述近红外荧光量子点为Ag2Se、Ag2S、Ag2SxSe1-x或Ag2Te中的一种或至少两种的组合，其中x取值为0.1～0.9；
所述近红外荧光量子点的荧光发射波长位于近红外II区1000～1700nm之间。
2.根据权利要求1所述的脂质体纳米药物递送系统，其特征在于，所述量子点在脂质体药物递送系统中的质量百分比为0.01～30％，所述脂质体在脂质体药物递送系统中的质量百分比为70～99.99％。
3.根据权利要求1所述的脂质体纳米药物递送系统，其特征在于，所述脂质体纳米药物递送系统的平均粒径为10～1000nm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的脂质体纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将脂质体的原料与油溶性量子点溶于有机溶剂中，混合后除去溶剂，得到脂膜，使用生理盐水或等渗的磷酸盐缓冲液溶解脂膜；
(2)将步骤(1)中脂膜置于水浴中加热、震荡得到量子点脂质体复合物混悬液；
(3)将步骤(2)中复合物混悬液过膜得到所述脂质体纳米药物递送系统。
5.根据权利要求4所述的脂质体纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为甲醇、乙醇或氯仿中一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求4所述的脂质体纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述除去溶剂的方法为旋转蒸发法。
7.根据权利要求4所述的脂质体纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加热的温度为50～60℃。
8.根据权利要求4所述的脂质体纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述膜为碳酸酯膜。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的脂质体纳米药物递送系统在制备病灶显影材料中的应用。
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