CN107970490B - 一种用于骨创伤修复的可降解复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于骨创伤修复的可降解复合材料及其制备方法，涉及医用材料技术领域，复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，基体上的网孔内填充有β‑磷酸三钙，β‑磷酸三钙中弥散有药物微囊颗粒，基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料。本发明的复合材料机械强度高、生物相容性好，随着聚乳酸板的降解，其固定力减弱趋势缓慢，能防止二次骨创伤，同时其表面可与生理环境发生选择性的化学反应，促进细胞的粘附和增殖，诱导和促进新生骨组织在其表面生长，在界面上与骨形成牢固的化学结合，并使新生骨细胞的长入注塑件基体上的网孔结构。

Description

一种用于骨创伤修复的可降解复合材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种用于骨创伤修复的可降解复合材料及其制备方法。
背景技术
生物医用高分子材料作为功能高分子材料的分支之一，发展非常迅速。医用高分子材料是一类可对有机体组织进行修复、替代与再生，具有特殊功能作用的新型高技术合成高分子材料，是科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且对人类的健康生活和社会发展具有极其重大意义，它已渗入到医学和生命科学的各个部门并应用于临床的诊断与治疗。目前，医用高分子材料的应用已遍及整个医学领域，广泛用作组织工程材料、人体器官、药物控制释放材料、仿生智能材料等，其用量呈持续上升的态势。
可降解吸收高分子材料作为一种重要的生物医用高分子材料，其生物相容性好,在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。由于生物可降解吸收骨科材料不必二次手术取出，减少了病人的痛苦，同时又不会在人体内形成长期存在的异物，所以得到许多研究人员的重视，在近年来得到了迅猛发展。聚乳酸类高分子材料本身对人体无毒性、刺激性和致敏性，再加上它具有一定强度容易加工，对环境不会造成污染。随着研究的不断深入，随着生物医学和材料学的进一步结合，聚乳酸及其共聚物在生物医学领域的研究将会越来越广泛和深入。
但是，聚乳酸高分子材料机械强度不足，将聚乳酸板固定于受力较大的骨折处时，随着聚乳酸板的降解，固定力减弱，可能导致二次骨创伤；此外，聚乳酸高分子材料的生物相容性较差，不能诱导和促进新生骨组织在其表面的生长。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，使聚乳酸高分子材料机械强度高、生物相容性好，随着聚乳酸板的降解，其固定力减弱趋势缓慢，能防止二次骨创伤，并诱能导和促进新生骨组织在其表面的生长。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，基体上的网孔内填充有β-磷酸三钙，β-磷酸三钙中弥散有药物微囊颗粒，基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料，所述复合材料的制备方法具体步骤如下：
S1：将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；
S2：采用激光钻孔技术在步骤S1中得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；
S3：将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至步骤S2中得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；
S4：将步骤S3中备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；
S5：利用碳化二亚胺缩合方法，将步骤S4中备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液中，于0-4℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于0-4℃下反应24h，取出骨架件，干燥即可。
聚乳酸为可降解被人体吸收的医用材料，采用微孔发泡成型技术将聚乳酸材料注塑成的注塑件基体为纳米微孔发泡材料，该材料具有尺寸小于100μm,泡孔密度超过108个/cm3的泡孔，密度可比未发泡的高分子材料轻5％-95％，摆锤冲击强度比未发泡的高分子材料高5倍，刚性-质量比比未发泡的高分子材料高3-5倍，保证了植入材料的固定力的稳定性，疲劳寿命比未发泡的高分子材料高5倍，热稳定性高，介电常数小，热传导性更低；此外在微孔发泡材料加工中，由于形成聚合物-饱和气体体系，使得聚合物熔体的加工温度、锁模力和加工周期下降，在微孔发泡材料的加工过程中，未使用化学和氟、氯等发泡剂，无环境污染的问题。在注塑件基体上设计网孔结构，并将β-磷酸三钙填充到网孔内，由于磷酸三钙具有良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性，其表面可与生理环境发生选择性的化学反应，诱导和促进新生骨组织在其表面生长，使新生骨细胞的长入注塑件基体上的网孔结构，在界面上与骨形成牢固的化学结合,是理想的人体硬组织修复和替代材料。而弥散在β-磷酸三钙中药物微囊颗粒能够在骨创伤愈合过程中缓慢释放出消炎药物成分，使受药体系内长期维持有效浓度的药物，防止药物浓度过高导致的毒副作用，起到持续消炎和促进骨创伤愈合的作用。此外，通过在注塑件基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，由于Ⅱ型胶原蛋白广泛在于骨骼、关节、肌腱等组织中，对细胞的粘附和增殖有显著的促进作用，将Ⅱ型胶原蛋白引入生物材料表面能够进一步提高植入材料表面的细胞相容性。
进一步，基体上网孔的孔径为0.1-2mm。
进一步，药物为阿司匹林、安乃近、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康和酮咯酸中的一种或者多种。
进一步，药物微囊颗粒的囊壁材料采用羧甲基壳聚糖、丝蛋白、聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸中的一种或者几种的共混物。羧甲基壳聚糖、丝蛋白、聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸均具有很好的生物相容性和生物活性，并且能被人体降解吸收，和植入材料一同逐步的降解。
此外，本发明还提供了一种用于骨创伤修复的可降解复合材料的制备方法，具体步骤如下：
S1：将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；
S2：采用激光钻孔技术在步骤S1中得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；
S3：将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至步骤S2中得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；
S4：将步骤S3中备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；
S5：利用碳化二亚胺缩合方法，将步骤S4中备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液中，于0-4℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于0-4℃下反应24h，取出骨架件，干燥即可。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为的缩合剂，能够使甲基丙烯酸改性的聚乳酸骨架表面的羧基和胶原分子中的氨基发生缩合反应，从而将Ⅱ型胶原蛋白接枝在聚乳酸的表面，从而获得了稳定的Ⅱ型胶原蛋白涂层。
进一步，聚乳酸注塑件在4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中反应结束后，取出骨架件，先浸入0.3％的乙酸溶液中洗涤12h，再浸入去离子水中洗涤12h，干燥即得到复合材料。聚乳酸注塑件在4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中反应结束后，聚乳酸注塑件表面得到的Ⅱ型胶原蛋白涂层中既含有化学接枝的Ⅱ型胶原蛋白，又含有物理涂层的Ⅱ型胶原蛋白，为了使Ⅱ型胶原蛋白涂层更加稳定，防止其轻易脱落，用0.3％的乙酸溶液中洗涤反应后的聚乳酸注塑件，可以洗去物理涂层的Ⅱ型胶原蛋白。
进一步，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液的pH值为6.8-7.3。该pH值条件下，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐更容易与聚乳酸注塑件表面发生化学反应，能够提高后期Ⅱ型胶原蛋白的接枝率，进而提高Ⅱ型胶原蛋白膜层的致密度。
本发明的有益效果：本发明的复合材料采用微孔发泡成型技术将聚乳酸材料注塑成多孔注塑件基体，并在网孔内填充β-磷酸三钙，能够机械强度高、生物相容性好，随着聚乳酸板的降解，其固定力减弱趋势缓慢，能防止二次骨创伤，同时其表面可与生理环境发生选择性的化学反应，促进细胞的粘附和增殖，诱导和促进新生骨组织在其表面生长，在界面上与骨形成牢固的化学结合，并使新生骨细胞的长入注塑件基体上的网孔结构。此外，在骨创伤愈合过程中缓慢释放出消炎药物成分，使受药体系内长期维持有效浓度的药物，防止药物浓度过高导致的毒副作用，起到持续消炎和促进骨创伤愈合的作用。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明进行详细说明：
实施例一
一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，网孔的孔径为0.1mm，基体上的网孔内填充有β-磷酸三钙，β-磷酸三钙中弥散有对乙酰氨基酚微囊颗粒，微囊颗粒的囊壁材料采用羧甲基壳聚糖和丝蛋白的共混物，基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料。其制备方法如下：
将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；采用激光钻孔技术在得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；将备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；利用碳化二亚胺缩合方法，将备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液(pH值为6.8)中，于0℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于0℃下反应24h，取出骨架件，先浸入0.3％的乙酸溶液中洗涤12h，再浸入去离子水中洗涤12h，干燥即得到复合材料。
实施例二
一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，网孔的孔径为2mm，基体上的网孔内填充有β-磷酸三钙，β-磷酸三钙中弥散有吲哚美辛和酮咯酸微囊颗粒，微囊颗粒的囊壁材料采用聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸的共混物，基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料。其制备方法如下：
将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；采用激光钻孔技术在得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；将备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；利用碳化二亚胺缩合方法，将备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液(pH值为6.8-7.3)中，于4℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于4℃下反应24h，取出骨架件，先浸入0.3％的乙酸溶液中洗涤12h，再浸入去离子水中洗涤12h，干燥即得到复合材料。
实施例三
一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，网孔的孔径为1mm，基体上的网孔内填充有β-磷酸三钙，β-磷酸三钙中弥散有对乙酰氨基酚和酮咯酸微囊颗粒，微囊颗粒的囊壁材料采用丝蛋白，基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料。其制备方法如下：
将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；采用激光钻孔技术在得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；将备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；利用碳化二亚胺缩合方法，将备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液(pH值为6.8-7.3)中，于2℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于3℃下反应24h，取出骨架件，先浸入0.3％的乙酸溶液中洗涤12h，再浸入去离子水中洗涤12h，干燥即得到复合材料。
本发明的复合材料采用微孔发泡成型技术将聚乳酸材料注塑成多孔注塑件基体，并在网孔内填充β-磷酸三钙，能够机械强度高、生物相容性好，随着聚乳酸板的降解，其固定力减弱趋势缓慢，能防止二次骨创伤，同时其表面可与生理环境发生选择性的化学反应，促进细胞的粘附和增殖，诱导和促进新生骨组织在其表面生长，在界面上与骨形成牢固的化学结合，并使新生骨细胞的长入注塑件基体上的网孔结构。此外，在骨创伤愈合过程中缓慢释放出消炎药物成分，使受药体系内长期维持有效浓度的药物，防止药物浓度过高导致的毒副作用，起到持续消炎和促进骨创伤愈合的作用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (7)

1.一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述复合材料以具有网孔结构的聚乳酸注塑件为基体，所述基体上的网孔内填充有β-磷酸三钙，β-磷酸三钙中弥散有药物微囊颗粒，所述基体的表面修饰有Ⅱ型胶原蛋白涂层，所述基体是以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型的纳米微孔发泡材料，所述复合材料的制备方法具体步骤如下：
S1：将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；
S2：采用激光钻孔技术在步骤S1中得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；
S3：将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至步骤S2中得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；
S4：将步骤S3中备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；
S5：利用碳化二亚胺缩合方法，将步骤S4中备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液中，于0-4℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于0-4℃下反应24h，取出骨架件，干燥即可。
2.根据权利要求1所述的一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述基体上网孔的孔径为0.1-2mm。
3.根据权利要求2所述的一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述药物为阿司匹林、安乃近、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康和酮咯酸中的一种或者多种。
4.根据权利要求3所述的一种用于骨创伤修复的可降解复合材料，其特征在于，所述药物微囊颗粒的囊壁材料采用羧甲基壳聚糖、丝蛋白、聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸中的一种或者几种的共混物。
5.一种如权利要求1所述的用于骨创伤修复的可降解复合材料的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
S1：将医用可降解高分子材料聚乳酸倒入模具中，以超临界CO2为溶剂，采用微孔发泡成型技术注塑成型，得到聚乳酸注塑件；
S2：采用激光钻孔技术在步骤S1中得到的聚乳酸注塑件表面钻孔，得到具有网孔结构的聚乳酸注塑件；
S3：将消炎药物微囊分散于β-磷酸三钙中，然后采用溶胶-凝胶法将β-磷酸三钙填充至步骤S2中得到的聚乳酸注塑件的网孔内，干燥得到骨架件，备用；
S4：将步骤S3中备用的骨架件浸入30％的过氧化氢溶液中，并在50℃，250W紫外灯辐照下光氧化40min，在氮气保护下将光氧化后的骨架件浸于并含有0.0015mol/LFe2+的甲基丙烯酸水溶液中，引发甲基丙烯酸在聚乳酸注塑件表面的接枝聚合，得到改性骨架件，用大量去离子水洗涤后备用；
S5：利用碳化二亚胺缩合方法，将步骤S4中备用的骨架件浸入含有10mg/mL的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液中，于0-4℃下反应4h后，用去离子水反复洗涤骨架件，然后浸入4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中，再于0-4℃下反应24h，取出骨架件，干燥即可。
6.根据权利要求5所述的一种用于骨创伤修复的可降解复合材料的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸注塑件在4mg/mL的Ⅱ型胶原蛋白的0.3％的乙酸水溶液中反应结束后，取出骨架件，先浸入0.3％的乙酸溶液中洗涤12h，再浸入去离子水中洗涤12h，干燥即得到复合材料。
7.根据权利要求6所述的一种用于骨创伤修复的可降解复合材料的制备方法，其特征在于，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缓冲液的pH值为6.8-7.3。
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