CN107929735A - 一种多重智能响应性微胶囊及其应用与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多重智能响应性微胶囊，包括脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁，脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁均为层状结构且均设有多层，脂肪族聚胺聚氨酯层和四氧化三铁层交替层层组装在一起形成脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊，该微胶囊表面修饰有抗肿瘤的亲水性药物。本发明还公开了上述微胶囊作为药物缓释的载体的应用，以及上述微胶囊的制备方法。本发明利用层层自组装方法制备了多重智能响应微胶囊，方法简便，低成本，具有优异的pH、温度、近红外和磁响应等多重响应性及良好的生物相容性，将癌症治疗药物盐酸阿霉素修饰于微胶囊表面增强药物的靶向性和利用率，在多重智能响应药物控释领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及靶向给药技术领域，尤其涉及一种具有多重响应的微胶囊及其制备方法。
背景技术
用于人体内的治疗性药物特别是抗肿瘤药物通常对正常组织和细胞具有较强的毒副作用，将药物靶向输送到病灶部位并缓慢释放出来，不仅能提高药物利用率和减少药物用量，而且能够降低药物在正常组织中的分布、有效降低甚至消除药物对其它正常部位的毒副作用。
靶向给药对于减少药物在正常组织中的分布和释放具有重要意义，因此靶向药物释放载体由于其在生物医药领域的特殊性引起了人们极大的兴趣。
作为靶向给药系统的重要组成部分，靶向药物载体的选择和智能化设计，及其对药物靶向输送和可控释放的影响已经受到了人们的广泛关注和重视。
智能响应材料能够对外部或内部刺激产生响应，在科技领域中引起了人们极大的兴趣并具有潜在的应用价值。在过去的二十年中，科学家们通过模拟自然界设计出了能够对外界刺激产生响应的材料，用来达到调节分子运输、改变形状、调整附着力及润湿性的效果，或者用来将（生物）化学或物理刺激产生的信号转化为相应的机械、光学或电学响应。尽管智能响应材料领域已经取得了显著的进步，但是想要使较小的响应基团以一种累积方式产生较大的相转变仍然是一个难题。此外，获得一种能够以一种可控可预测的方式对多重刺激产生响应行为的聚合系统仍然是一个巨大的挑战。
目前诊疗一体化的多功能材料的研究不断深入，但仍然存在多种问题亟待解决，如单一的光热治疗无法满足临床使用要求，光热药物联合治疗虽然能有效地提高治疗效果，但现有载体中的药物容易提前释放，缺乏对药物释放的有效控制，无法实现协同治疗效应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多重智能响应性微胶囊，同时具备温度响应、pH响应、近红外响应和磁响应。
为实现上述目的，本发明提供了一种多重智能响应性微胶囊，包括脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁，脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁均为层状结构且均设有多层，脂肪族聚胺聚氨酯层和四氧化三铁层交替层层组装在一起形成脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊，该微胶囊表面修饰有抗肿瘤的亲水性药物。
所述抗肿瘤的亲水性药物为盐酸阿霉素。
所述脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊的粒径为1-5μm。
本发明的目的还在于提供一种上述多重智能响应性微胶囊的应用，用于医药领域并作为药物缓释的载体。
本发明的目的还在于提供一种上述多重智能响应性微胶囊的制备方法，依次按以下步骤进行：
（1）将模板粒子分散到聚胺聚氨酯溶液中，磁力搅拌10-20分钟，离心洗涤1－3次去除未吸附的组份，得粒子悬浮液；
（2）将步骤（1）得到的粒子悬浮液分散到四氧化三铁溶液中，电动搅拌10-20分钟，离心洗涤去除未吸附的组份；
（3）重复步骤（1）和（2）至少2次，得到微球溶液；
（4）将步骤（3）得到的微球溶液分散到0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液中，搅拌15分钟以上后使用蒸馏水洗涤，去除模板粒子，得脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊；将脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊加入抗肿瘤的亲水性药物中吸附6小时以上，吸附后洗涤至上清液中无药物析出，得到表面修饰有抗肿瘤药物的多重智能响应性微胶囊。
步骤（1）中采用的聚胺聚氨酯溶液pH值为弱酸性，并带有正电性。
步骤（2）中采用的四氧化三铁经柠檬酸钠修饰，并带有负电性。
模板粒子为碳酸锰、碳酸钙或二氧化硅。
步骤（4）中所述抗肿瘤的亲水性药物为浓度为0.5 mg/mL的盐酸阿霉素，吸附时间为12小时。
根据本发明具有如下优点：
（1）现有的用于载药的微胶囊在制备过程中需要使用有机溶剂（如醇类），从而使得微胶囊具有一定毒性。本发明的多重智能响应性微胶囊生物相容性好，微胶囊制备过程中没有使用有机溶剂，制备出来的微胶囊无毒；本发明提供了一种简单可行、绿色环保的制备多重智能响应药物释放载体的制备方法。
（2）本发明使用具有正电性且具有pH/温度双重响应的聚电解质脂肪族聚胺聚氨酯作为层层自组装组装材料引入智能响应微胶囊的制备中，利用聚胺聚氨酯在温度超过其LCST（低临界溶解温度，又称最低共溶温度）时分子链的收缩使微胶囊具有优异的温度响应性，温度在37℃条件下，在12个小时的时间内较为均匀地缓慢释放出80%的所承载的药量，非常符合抗肿瘤用药需求。人体的肿瘤病变部位偏酸性，pH值在2.1左右。脂肪族聚胺聚氨酯在酸性条件下分子链的质子化则赋予微胶囊显著的pH响应性能，在未达到病变部位时，因pH值较高而，药物不会有效释放；在到达pH值为2.1的酸性环境中时则能够在12小时的时间中均匀缓慢释放出药物，实验证明常温条件下pH值为7.4时，12小时只能释放出40%的药物；pH值为4.5时，12小时也只能释放出50%的药物；pH值为2.1时，12小时则能够释放出62%的药物。
（3）四氧化三铁优异的光热转换能力赋予了药物载体显著的远程可控的近红外响应特性。通过实验，在近红外激光照射条件下（此时为酸碱中性的条件以及常温条件），在10小时的时间内，能够较为均匀地释放出45%的药物；在没有近红外激光照射条件下，药物会在1个小时内被释放出7.5%，然后就基本不再释放药物。
四氧化三铁具有磁响应的特性，通过外加磁场的作用，可以将药物运输到指定的部位，并智能的控制药物的释放，使药物在肿瘤部位的酸性条件下（pH值为2.1左右）以及人体内37℃的温度条件下，在近红外激光的照射下达到最佳的缓释效果，改善和提高药物的有效利用率及治疗效果，真正实现协同效应。
本发明的方法制备出来的脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊具有载药率高的优点，经多组实验，载药率最高达90%，平均载药率为87%。这里载药率是指表面修饰抗肿瘤药物时，平均有87%的药物被承载在微胶囊上。本发明的微胶囊载药率较以往同类产品增加了15－20%，具有减少药物浪费、节约成本的优点。
本发明利用层层自组装方法制备了多重智能响应微胶囊，方法简便，低成本，具有优异的pH、温度、近红外和磁响应等多重响应性及良好的生物相容性，将癌症治疗药物盐酸阿霉素修饰于微胶囊表面增强药物的靶向性和利用率，在多重智能响应药物控释领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1是脂肪族聚胺聚氨酯合成路线图；
图2是实施例一制备出的多重智能响应性微胶囊在自然干燥条件下的扫描电镜（SEM）图；
图3为实施例一制备出的多重智能响应性微胶囊在不同pH值的环境条件的下药物释放曲线图；其中最上方的曲线为pH为2.1的环境下的药物释放曲线；中间的曲线为pH为4.5的环境下的药物释放曲线；最下方的曲线为pH为7.4的环境下的药物释放曲线；
图4是实施例一制备出的多重智能响应性微胶囊在不同温度条件的下药物释放曲线图；其中上方的曲线为55℃条件下的药物释放曲线，下方的曲线为37℃条件下的药物释放曲线；
图5是实施例一制备出的多重智能响应性微胶囊在外加磁场中的定向移动照片，图5中a为无磁场作用下的照片，照片显示整瓶溶液呈均匀的深褐色；图5中b为在高强磁铁作用下的照片，照片显示在瓶子右侧磁铁的磁力作用下，瓶内溶液中的多重智能响应性微胶囊被吸附在了右侧瓶壁，瓶内右侧壁（贴近磁铁）处呈不透明的深色，同时瓶内其他部分的溶液呈无色状态；
图6是实施例一制备出的多重智能响应性微胶囊在近红外激光照射条件下的药物释放曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种多重智能响应性微胶囊，包括脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁，脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁均为层状结构且均设有多层，脂肪族聚胺聚氨酯层和四氧化三铁层交替层层组装在一起形成脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊[即(PUA/Fe3O4)3智能响应性中空微胶囊]，该微胶囊表面修饰有抗肿瘤的亲水性药物。选用不同的抗肿瘤的亲水性药物，本发明的多重智能响应性微胶囊能够产生不同的药效，治疗不同类型的肿瘤。
发明人用来做实验的抗肿瘤的亲水性药物为盐酸阿霉素。所述脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊的粒径为1-5μm。
本发明还公开了上述多重智能响应性微胶囊的应用，用于医药领域并作为药物缓释的载体。
本发明还公开了上述多重智能响应性微胶囊的制备方法，依次按以下步骤进行：
（1）将模板粒子分散到聚胺聚氨酯溶液（即PUA溶液）中，磁力搅拌10-20分钟，离心洗涤1－3次去除未吸附的组份，得粒子悬浮液；
（2）将步骤（1）得到的粒子悬浮液分散到四氧化三铁溶液中，电动搅拌10-20分钟，离心洗涤去除未吸附的组份；
（3）重复步骤（1）和（2）至少2次，得到微球溶液；
（4）将步骤（3）得到的微球溶液分散到0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液中，搅拌15分钟以上后使用蒸馏水洗涤，去除模板粒子，得脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊；将脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊加入抗肿瘤的亲水性药物中吸附6小时以上，吸附后洗涤至上清液中无药物析出，得到表面修饰有抗肿瘤药物的多重智能响应性微胶囊。
步骤（1）中采用的聚胺聚氨酯溶液pH值为弱酸性，并带有正电性。
步骤（2）中采用的四氧化三铁经柠檬酸钠修饰，并带有负电性。
模板粒子为碳酸锰、碳酸钙或二氧化硅。
步骤（4）中所述抗肿瘤的亲水性药物为浓度为0.5 mg/mL的盐酸阿霉素，吸附时间优选为12小时。
实施例一
（1）制备四氧化三铁（Fe3O4）
称取硫酸亚铁（FeSO4）5 g溶解到30 mL蒸馏水中，溶解后，再称取三氯化铁（FeCI3）6 g在30 ℃恒温水浴锅搅拌；30 min后，升温至70 ℃缓慢滴加20 mL氨水（NH3•H2O）继续搅拌；60 min后，加入2 g柠檬酸钠并继续搅拌90 min，蒸馏水清洗3~4次，得四氧化三铁溶液。
（2）制备脂肪族聚胺聚氨酯（PUA）
脂肪族聚胺聚氨酯（PUA）的制备流程如图1所示，分为A、B两大步骤。
A步骤是制备氮丙啶，具体是将40 g乙醇胺与37 mL浓硫酸在0 ℃水浴中分别用20g、18.5 mL的水稀释，缓慢将乙醇胺溶液滴加到浓硫酸溶液中，搅拌均匀；将得到的混合物油浴加热并抽出水分，等到混合物液体逐渐固化为白色固体后，将其移至研钵中，进行研磨、抽滤及干燥得到固体粉末。冷却后，将42 g上述固体粉末溶解到180 mL 12%（重量百分比）的 NaOH溶液中，加热至沸腾后滴加磺酸酯的碱溶液，温度达到106 ℃时溶液开始沸腾并伴有氮丙啶和水的混合液流出，待剩余20 mL左右液体时，停止加热并将溜出液转移至圆底烧瓶中，冷却。最后向圆底烧瓶内的溶液中加入固体NaOH，并使NaOH残余很少，将溶液进行分层，得到氮丙啶粗产品。将粗产品在氮气环境下用Na除去水备用。
B 步骤是氮丙啶与二氧化碳（CO2）聚合，具体是将0.05 mmol催化剂放进100 mL经100 ℃真空干燥的高压反应釜内。向反应釜中加入A步骤制备的氮丙啶，并充入二氧化碳气体，搅拌，反应24 h，快速冷却并结束反应。先用甲醇溶解产物进行浓缩，然后将溶液缓慢滴加到无水乙醚中，除去小分子杂质，最后在常温下真空干燥，得到脂肪族聚胺聚氨酯。其中，催化剂为咪唑类离子液体。
（3）制备脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊
称取6毫升0.5 mg/mL 的PUA溶液，将作为模板粒子的碳酸钙微球分散于PUA溶液中，搅拌15 min，2000 rpm离心洗涤三次；然后向洗涤后的悬浮液加入0.5 mg/mL四氧化三铁（Fe3O4）溶液，搅拌15 min，2000 rpm离心洗涤三次；重复本步骤的上述操作三次，将得到的微球溶液置于0.1mol/L 乙二胺四乙酸二钠溶液中搅拌30 min后，使用蒸馏水洗涤三次，去除模板粒子，得脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁[即(PUA/Fe3O4)3]智能响应中空微胶囊，未载药的微胶囊扫描电镜图如图2。
（4）制备载有药物的多重智能响应性微胶囊
选用盐酸阿霉素做模型药物（附图中的各种药物释放曲线均基于盐酸阿霉素），紫外特征吸收峰在481 纳米处。
配制0.5 mg/mL 的阿霉素溶液。将步骤（3）制备的(PUA/Fe3O4)3智能响应性中空微胶囊计为1 份加入到4 mL盐酸阿霉素溶液中吸附12小时后，3000 rpm条件下离心洗涤3次，得载有药物的多重智能响应性微胶囊。由于阿霉素与微胶囊之间的静电作用，阿霉素在中性水溶液中可以稳定的存在于微胶囊中，在没有外界刺激的情况下能够稳定存在。
pH响应实验。对于步骤（4）所制备的载有药物的多重智能响应性微胶囊，进行pH响应实验。具体是将载有药物的多重智能响应性微胶囊均匀分散于3 mL 、pH为 7.4的PBS缓冲液（即磷酸缓冲盐溶液）中，然后将其等份的滴加到3个装有3 mL不同pH缓冲溶液（pH=2.1、pH=4.5、pH=7.4）的透析袋（截留分子量为8000 g/mol）中，再将各透析袋分别放入装有46 mL具有相同pH值介质溶液的锥形瓶中，将锥形瓶放入37 ºC恒温震荡水浴中，之后每隔1h用移液管从锥形瓶中取出3 mL溶液，阴暗处保存，并向锥形瓶中补充等体积的母液，一共进行36 h的药物释放实验。用紫外－可见分光光度计在481 nm处测每小时取出液的吸光度，计算其累积药物释放，药物累积释放曲线如图3所示，证实我们制备的微胶囊具有明显的pH响应。
温度响应实验。对于步骤（4）所制备的载有药物的多重智能响应性微胶囊，进行温度响应实验。具体是将载有药物的多重智能响应性微胶囊均匀分散于8 mL、pH 7.4的PBS缓冲液中，均分成2份，滴加到透析袋中，再将透析袋分别放入装有46 mL具有相同pH值介质溶液的锥形瓶中，分别将锥形瓶放入37 ºC和55℃恒温震荡水浴中。之后每隔1h（小时）用移液管从锥形瓶中取出3 mL溶液，阴暗处保存，并向锥形瓶中补充等体积的母液，一共进行36 h的药物释放实验。用紫外－可见分光光度计在481 nm处测每小时取出液的吸光度，计算其累积药物释放，药物累积释放曲线如图4所示，证实我们制备的微胶囊具有明显的温度响应。
磁响应实验。对于步骤（4）所制备的载有药物的多重智能响应性微胶囊，进行磁响应实验。具体是将载有药物的多重智能响应性微胶囊均匀分散于10 mL 水溶液中，用高磁磁铁贴于瓶壁处放置，3 min后，多重智能响应性微胶囊朝向磁铁发生定向移动，如图5所示，证实微胶囊具有明显的磁响应。
近红外响应实验。对于步骤（4）所制备的载有药物的多重智能响应性微胶囊，进行近红外响应实验。
具体是将载有药物的多重智能响应性微胶囊分散于10 mL水溶液中，使用光源波长808 nm的连续波激光二极管发射器作为近红外激光光源照射微胶囊，每隔1 小时用移液管从瓶中取出3 mL溶液，阴暗处保存，并向锥形瓶中补充等体积的母液。激光照射下的药物累积释放如图6所示，通过与未经近红外激光照射微胶囊药物累积释放对比，证实微胶囊具有近红外响应。
本发明利用层层自组装方法制备了多重智能响应微胶囊，方法简便，低成本，具有优异的pH、温度、近红外和磁响应等多重响应性及良好的生物相容性，将癌症治疗药物盐酸阿霉素修饰于微胶囊表面增强药物的靶向性和利用率，在多重智能响应药物控释领域具有良好的应用前景。
实施例二
本实施例与实施例一的不同之处在于：第（3）步骤中，将作为模板粒子的碳酸钙微球分散于PUA溶液中，搅拌10 min，3000 rpm离心洗涤一次；然后向洗涤后的悬浮液加入0.5 mg/mL四氧化三铁（Fe3O4）溶液，搅拌15 min，3000 rpm离心洗涤一次。将得到的微球溶液置于0.1mol/L 乙二胺四乙酸二钠溶液中后的搅拌时间为15分钟。
实施例三
本实施例与实施例一的不同之处在于：第（3）步骤中，将作为模板粒子的碳酸钙微球分散于PUA溶液中，搅拌20 min；向洗涤后的悬浮液加入0.5 mg/mL四氧化三铁（Fe3O4）溶液后的搅拌时间为20分钟。将得到的微球溶液置于0.1mol/L 乙二胺四乙酸二钠溶液中后的搅拌时间为45分钟。第（4）步骤中的吸附时间为10小时。
以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种多重智能响应性微胶囊，其特征在于：包括脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁，脂肪族聚胺聚氨酯和四氧化三铁均为层状结构且均设有多层，脂肪族聚胺聚氨酯层和四氧化三铁层交替层层组装在一起形成脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊，该微胶囊表面修饰有抗肿瘤的亲水性药物。
2.根据权利要求1所述的一种多重智能响应性微胶囊，其特征在于：所述抗肿瘤的亲水性药物为盐酸阿霉素。
3.根据权利要求1所述的一种多重智能响应性微胶囊，其特征在于：所述脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊的粒径为1-5μm。
4.权利要求1中所述的一种多重智能响应性微胶囊的应用，其特征在于：用于医药领域并作为药物缓释的载体。
5.权利要求1所述的一种多重智能响应性微胶囊的制备方法，其特征在于依次按以下步骤进行：
（1）将模板粒子分散到聚胺聚氨酯溶液中，磁力搅拌10-20分钟，离心洗涤1－3次去除未吸附的组份，得粒子悬浮液；
（2）将步骤（1）得到的粒子悬浮液分散到四氧化三铁溶液中，电动搅拌10-20分钟，离心洗涤去除未吸附的组份；
（3）重复步骤（1）和（2）至少2次，得到微球溶液；
（4）将步骤（3）得到的微球溶液分散到0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液中，搅拌15分钟以上后使用蒸馏水洗涤，去除模板粒子，得脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊；将脂肪族聚胺聚氨酯/四氧化三铁智能响应中空微胶囊加入抗肿瘤的亲水性药物中吸附6小时以上，吸附后洗涤至上清液中无药物析出，得到表面修饰有抗肿瘤药物的多重智能响应性微胶囊。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中采用的聚胺聚氨酯溶液pH值为弱酸性，并带有正电性。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中采用的四氧化三铁经柠檬酸钠修饰，并带有负电性。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：模板粒子为碳酸锰、碳酸钙或二氧化硅。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述抗肿瘤的亲水性药物为浓度为0.5 mg/mL的盐酸阿霉素，吸附时间为12小时。
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2017
- 2017-12-29 CN CN201711481819.4A patent/CN107929735A/zh active Pending
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