CN107915748A

CN107915748A - 一种4‑(叔丁基)‑1‑苯基‑咪唑并[4,5,1‑kl]吩恶嗪的制备方法

Info

Publication number: CN107915748A
Application number: CN201711121670.9A
Authority: CN
Inventors: 刘乾才; 马俊逸; 安康; 安淑婕; 董坤
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2017-11-14
Filing date: 2017-11-14
Publication date: 2018-04-17
Anticipated expiration: 2037-11-14
Also published as: CN107915748B

Abstract

本发明公开了一种4‑(叔丁基)‑1‑苯基‑咪唑并[4,5,1‑kl]吩恶嗪的制备方法，其化合物具有式I结构；其制备方法：以对叔丁基苯酚为原料，通过浓硝酸硝化得对叔丁基邻二硝基氯苯；之后在甲苯溶剂体系中加入DMF和氯化亚砜进行氯代过程；再通过Ullmann偶联反应与邻氨基苯酚反应得到2‑((4‑(叔丁基)‑2,6‑二硝基苯基)氨基)苯酚；然后以氢氧化钾作为碱，乙醇环境下回流关环得到吩恶嗪机构；最后还原硝基，与苯甲醛并环得到目标化合物4‑(叔丁基)‑1‑苯基‑咪唑并[4,5,1‑kl]吩恶嗪。本发明的一系列有机化合物拓宽了有机光电材料及药物化学的范围。

Description

一种4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法

技术领域

本发明涉及新型有机光电材料领域和医药领域，具体地说是一种4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法。

背景技术

含有恶嗪骨吩架的化合物具有丰富的药理学性质，在药物化学中引起了相当大的关注。前人已经报道了一些基于吩恶嗪骨架的化合物可被用来合成系列有效的抗增殖剂。如2001年Lohray等发现了一种高效的过氧化物酶体增殖物激活受体抑制剂DRF 2725，该化合物具有吩恶嗪的结构单元，且该类药物具有很好的抗高血糖和脂质调节性能(Lohray,B.B et al.J.Med.Chem.2001,44,2675).

2002年Bolognese等发现了5H-吡啶并[2,3-a]苯恶嗪-5-酮具有很好的抗细胞增殖活性(Bolognese et al.J.Med.Chem.2002,45,5217)。

2006年Hendrich等人结合了前人对于系列苯恶嗪结构化合物生物活性的影响，综合探讨发现苯恶嗪结构化合物对细胞膜以及脂质相属性的改变具有很大作用(B.Hendrichet al.Bioorg.Med.Chem.2006,14,5948)。

2011年Helge等人合成了10多种含有苯恶嗪结构的化合物，并发现它们具有很好的抗肿瘤活性以及抑制微管蛋白聚合的作用(Helge Prinz et al.J.Med.Chem.2011,54,4247)。

同样在2011年Karlsson等人对相关苯恶嗪类衍生物结构进行表征，验证了系列化合物作为染料前体以及染料敏化剂电池合成方面所具有的应用性(Karl Martin Karlssonet al.Chem.Eur.J.2011,17,6415)。

咪唑是一种重要的含氮芳香化合物，因其分子结构中含有较大的共轭体系、电子转移活跃，这种特性使其表现出独特的生物活性以及其在超分子识别荧光燃料等方面都表现出潜在的用途。此外，由于其独特的光学，电学和化学性质，咪唑及其环状衍生物通常用作光电子器件的有机材料的功能构建块。

早在1998年Denny等人合成了系列2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物，并研究了它们的抗肿瘤活性，发现了类似化合物具有很好的抗白血病效应。(B.Das etal.Tetrahedron Lett.2007,48,5371)。

同年Townsend组报道了系列氯代苯并咪唑类化合物，并发现这些化合物在非细胞毒性浓度下是人类巨细胞病毒复制的高效抑制剂(L.B.Townsend,J.Med.Chem.1998,41,1252–1262)。

2004年Stefani小组研究合成了一种新的苯并咪唑类结构，并通过一些传统的测试表征手段验证了该化合物在光电材料领域所具有的独特性能(V.Stefani et al,Chem.Phys.2004,305,115–121)。

综上可以得知，吩恶嗪类衍生物和咪唑类衍生物，在有机光电材料及药物化学领域均有良好的应用前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种新型的化合物4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法。该化合物可用于有机光电材料和医药领域，并且制备过程简单，后处理便捷，条件温和。

本发明的目的是这样实现的：

4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪，其具有如下结构：

上述衍生物的制备方法包括以下具体步骤：

a、硝化

将4-叔丁基苯酚溶解在冰醋酸中，并置于冰域环境，分批加入浓硝酸和冰醋酸的混合物，时间50分钟；反应在20-40℃下搅拌30分钟，将反应液泼到冰水中，此时有固体析出，将固体过滤。固体用乙醇重结晶后趁热过滤，滤液冷却到室温后过滤得产物4-叔丁基邻二硝基苯酚；其中，4-叔丁基苯酚与浓硝酸的物质的量之比为1:3.5-4.5，浓硝酸为分析纯，与冰醋酸的体积比为1:1.5-1.7；

b、氯代

将4-叔丁基邻二硝基苯酚溶解在甲苯中，将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氯化亚砜加入溶液中，回流8小时后冷却，将反应液直接旋蒸除去甲苯，后将残留液泼入水中，过滤后将固体用水和石油醚淋洗到滤液接近无色得产物4-叔丁基邻二硝基氯苯。其中，4-叔丁基邻二硝基苯酚与氯化亚砜的物质的量之比为1:3-3.5；

c、Ullmann偶联反应

称取4-叔丁基邻二硝基氯苯溶于无水乙醇中，氮气保护下加入邻氨基苯酚和醋酸钠，在75-80℃下回流2小时后关停反应让反应液自然冷却，将产物泼入水中后过滤，滤渣用石油醚淋洗后用石油醚：二氯甲烷＝50:1过柱得产物2-((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚；其中，4-叔丁基邻二硝基氯苯与邻氨基苯酚和醋酸钠的物质的量之比为1:1.2-1.5:1.8-2；

d、成醚反应

将2-((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚加入1％的氢氧化钠溶液中回流30分钟，冷却之后将底部固体抽滤，并用75-80℃热水淋洗，得到的固体放在真空干燥箱内50-60℃减压干燥得最终产物3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪；其中，2-((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚与氢氧化钠物质的量比为1:1.6-1.8；

e、还原反应

将3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪溶解于10％乙醇溶液中，并加入37％的盐酸溶液，将反应液加热到75-80℃后，往其中投入铁粉，反应5小时后补加37％盐酸和铁粉继续反应3小时过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣后旋蒸洗涤液得产物3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺；其中，3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪与铁粉和盐酸的物质的量之比为：1:2-2.6:5-6；

f、关环反应

将3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺投入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并往其中加入苯甲醛，将反应液加热到90-100℃后反应12小时，TCL板监测原料反应完后用纯石油醚过柱得最终产物4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪；其中3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺与苯甲醛的物质的量之比为1:1.2-1.5；

所述4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的结构为：

本发明采用了简单便宜的原料对叔丁基苯酚，通过一系列温和的条件，合成了4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪。本发明提供了一种简便合成4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的方法，合成的化合物实现了吩恶嗪与苯甲醛的并环，有望在有机光电材料和医药领域发挥重要应用。

附图说明

图1为本发明合成4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的流程图。

具体实施方式

下面对本发明进行详细描述。

所用试剂均为市售产品，溶剂经常规干燥处理；采用试剂说明：PE-石油醚；DCM-二氯甲烷；EA-乙酸乙酯；DMF-N,N-二甲基甲酰胺。

参阅附图1，本发明公开了4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的合成，特点在于以对叔丁基苯酚为原料经过一系列合成步骤得到具有咪唑与吩恶嗪两种氮杂功能单元的化合物4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪。

实施例

其制备按如下步骤进行：

(1)对叔丁基邻二硝基苯酚

将4-叔丁基苯酚(25g，170mmol)溶解在100mL冰醋酸中，并置于冰域环境，分批加入浓硝酸(50mL)和冰醋酸(75mL)的混合物，滴加时间控制在45分钟以上；反应在20-40℃下搅拌30分钟，将反应液泼到冰水中，此时有固体析出，将固体过滤。固体用乙醇重结晶后趁热过滤，滤液冷却到室温后过滤得黄色固体(33.60g,产率82％)。Rf＝0.61(PE:EtOAc＝1:1)，m.p.＝88-89℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 11.29(s,1H),8.32(s,2H),1.37(s,9H)。

(2)对叔丁基邻二硝基氯苯

将4-叔丁基邻二硝基苯酚(5g，21mmol)溶解在200mL干燥的甲苯中，将DMF(2.9g)和氯化亚砜(7.4g，62mmol)加入该混合溶液后，将反应液回流8小时后冷却，直接旋蒸除去甲苯，后将残留液泼入水中，过滤后将固体用水和石油醚淋洗到滤液接近无色得褐黄色固体(4.58g,产率86％)。m.p.＝104.2-104.6℃，Rf＝0.53(PE:EtOAc＝10:1)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.33(s,2H),1.38(s,9H)。

(3)2–((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚

称取4-叔丁基邻二硝基氯苯(5g，24mmol)溶于50mL无水乙醇中，氮气保护下加入邻氨基苯酚(3.46g，31.4mmol)和醋酸钠(3.43g，42mmol)，在75-80℃下回流2小时后关停反应让反应液自然冷却，将产物泼入水中后过滤，滤渣用石油醚淋洗后用PE:DCM＝50:1过柱得红色针状固体(5.59g，产率84％)，Rf＝0.66(PE:EtOAc＝3:1)，m.p.＝142.1-142.9℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.04(s,1H),8.22(s,2H),7.11(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),5.43(s,1H),1.37(s,8H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ 149.69,141.96,139.83,134.49,127.62,127.20,121.46,121.10,116.60,106.65,77.29,34.66,30.85。

(4)3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪

将2–((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚(5.54g，20mmol)加入1％的氢氧化钠溶液(135mL)中回流30分钟，冷却之后将底部固体抽滤，并用75-80℃热水淋洗，得到的固体放在真空干燥箱内50-60℃减压干燥得最终产物3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪。得到紫色固体(3.98g，产率79％)，Rf＝0.63(PE:EtOAc＝20:1)，m.p.＝162.3-163.0℃

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.84(s,1H),7.57(s,1H),6.89(s,1H),6.83–6.80(m,1H),6.79–6.76(m,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.1Hz,1H),1.26(s,9H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ 145.09,143.43,142.72,131.25,129.84,127.98,124.24,123.65,118.31,115.58,115.16,114.90,76.88,34.31,30.71。

(5)3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺

将3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪(0.568g，2mmol)溶解于10％乙醇(20mL)溶液中，并加入37％的盐酸溶液(1mL)，将反应液加热到75-80℃后，往其中投入铁粉(0.247g，4.4mmol)，反应5小时后补加37％盐酸(0.5mL)和铁粉(0.124g，2.2mmol)继续反应3小时过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣后旋蒸洗涤液得白色固体(0.253g,产率50％)，m.p.>300℃；由于此化合物放在氘代试剂中打谱过程即变坏，故未获得相关核磁数据，直接作为原料投入下一步反应。

(6)4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪

将3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺(0.508g，2mmol)投入DMF(10mL)中，并往其中加入苯甲醛(0.276g,2.6mmol)，将反应液加热到90-100℃后反应12小时，TCL板监测原料反应完后用纯石油醚过柱得黄色固体(0.4g,产率56％)Rf＝0.54(PE:EtOAc＝5:1)，m.p.>300℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.75(d,J＝6.4Hz,2H),7.55(d,J＝6.8Hz,3H),7.27(s,1H),7.03(dt,J＝22.4,7.7Hz,3H),6.75(s,2H),1.37(s,9H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ 130.31,129.57,128.77,118.51,116.45,109.13,103.68,76.77,35.45,31.81,29.71。

上述实施例只是为了说明本发明的构思和技术特点，其目的是为了让本领域的普通技术人员，能够了解本发明内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡是根据本发明内容的实质所做出的等效的变化或修饰，均应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法，其该化合物具有下式结构：

其特征在于，制备方法包括以下具体步骤：

a、硝化

将4-叔丁基苯酚溶解在冰醋酸中，并置于冰域环境，分批加入浓硝酸和冰醋酸的混合物，时间50分钟；反应在20-40℃下搅拌30分钟，将反应液泼到冰水中，此时有固体析出，将固体过滤；固体用乙醇重结晶后趁热过滤，滤液冷却到室温后过滤得产物4-叔丁基邻二硝基苯酚；其中，4-叔丁基苯酚与浓硝酸的物质的量之比为1:3.5-4.5，浓硝酸为分析纯，与冰醋酸的体积比为1:1.5-1.7；

b、氯代

将4-叔丁基邻二硝基苯酚溶解在甲苯中，将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氯化亚砜加入溶液中，回流8小时后冷却，将反应液直接旋蒸除去甲苯，后将残留液泼入水中，过滤后将固体用水和石油醚淋洗到滤液接近无色得产物4-叔丁基邻二硝基氯苯；其中，4-叔丁基邻二硝基苯酚与氯化亚砜的物质的量之比为1:3-3.5；

c、Ullmann偶联反应

称取4-叔丁基邻二硝基氯苯溶于无水乙醇中，氮气保护下加入邻氨基苯酚和醋酸钠，在75-80℃下回流2小时后关停反应让反应液自然冷却，将产物泼入水中后过滤，滤渣用石油醚淋洗后用石油醚:二氯甲烷＝50:1过柱得产物2-((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚；其中，4-叔丁基邻二硝基氯苯、邻氨基苯酚和醋酸钠的物质的量之比为1:1.2-1.5:1.8-2；

d、成醚反应

将2-((4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚加入1％的氢氧化钠溶液中回流30分钟，冷却之后将底部固体抽滤，并用80℃热水淋洗，得到的固体放在真空干燥箱内50-60℃减压干燥得最终产物3-(叔丁基)-1-硝基10H吩恶嗪；其中，2–((4-(叔丁基_-2,6-二硝基苯基)氨基)苯酚与氢氧化钠物质的量比为1:1.6-1.8；

e、还原反应

将3-(叔丁基)-1-硝基-10H-吩恶嗪溶解于10％乙醇溶液中，并加入37％的盐酸溶液，将反应液加热到75-80℃后，往其中投入铁粉，反应5小时后补加37％盐酸和铁粉继续反应3小时过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣后旋蒸洗涤液得产物3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺；其中，3-(叔丁基)-1-硝基-10H-吩恶嗪、铁粉和盐酸的物质的量之比为：1:2-2.6:5-6；

f、关环反应

将3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺投入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并往其中加入苯甲醛，将反应液加热到90-100℃后反应12小时，TCL板监测原料反应完后用纯石油醚过柱得最终产物4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪；其中3-(叔丁基)-10H-吩恶嗪-1-胺与苯甲醛的物质的量之比为1:1.2-1.5。