CN107892663A - 一种3,3,4,4‑四氟吡咯烷的合成方法 - Google Patents
一种3,3,4,4‑四氟吡咯烷的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107892663A CN107892663A CN201711256794.8A CN201711256794A CN107892663A CN 107892663 A CN107892663 A CN 107892663A CN 201711256794 A CN201711256794 A CN 201711256794A CN 107892663 A CN107892663 A CN 107892663A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitrae
- isosorbide
- synthetic method
- diacetyl
- dibromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开一种合成3,3,4,4‑四氟吡咯烷的方法。主要解决现有合成过程中通氟有毒以及步骤较长收率较低的技术问题。本发明合成方法分为4步：第一步，将丁二酮与氯仿混合后与溴加成得1,4‑二溴丁二酮；第二步，向所得1,4‑二溴丁二酮中通入四氟化硫，反应得1,4‑二溴‑2,2,3,3‑四氟丁烷；第三步，1,4‑二溴‑2,2,3,3‑四氟丁烷与苄胺高温反应，得1‑苄基‑3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐；第四步，1‑苄基‑3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐催化氢化脱苄基，得到3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐。本发明提供了一种毒性较低，原料价格低廉，操作简单，收率高的3,3,4,4‑四氟吡咯烷合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法，具体涉及由丁二酮合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法。
背景技术
3,3,4,4-四氟吡咯烷可参与合成二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂类药物。DPP-IV是生物体内细胞表面的一种丝氨酸蛋白酶，能够分解体内的GLP-1——一种可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的的方式降低血糖的激素。DPP-IV抑制剂可以使DPP-IV失活，从而提高GLP-1水平，发挥血糖控制作用。DPP-IV抑制剂类药物用于治疗1、2型糖尿病，代谢综合征(X或胰岛素抵抗综合征)，高血糖，白内障，肥胖，高血压，高脂血症，动脉粥样硬化，骨质疏松，急性冠状动脉综合征，多囊卵巢综合征，焦虑，抑郁，失眠等病症，因此此类分子的研究以及合成方法改进在治疗以糖尿病为主的多种疾病的药物的研发领域具有广阔的前景。
目前常见的3,3,4,4-四氟吡咯烷的化学合成方法为欧洲有机化学杂志(European Journal of Organic Chemistry, 2013 , 33， 7517 – 7527)等文献公开的合成方法：丁炔二醇用醋酸酐保护，通氟气上氟后用硫酸脱保护，然后用三氟甲磺酸酐酯化后加三乙胺关环，最后氢化脱苄。其反应式如下：
。
该反应操作相对较复杂，且通氟气毒性大，收率低。因此，急需开发出低毒性，操作简单，收率高又适于工业化生产的的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成操作简单，低毒性，反应常规、收率高、成本低、适于工业生产的3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法。主要解决现有合成过程中通氟有毒以及收率较低的技术问题。
本发明所采用的技术方案是：一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法，包括以下步骤，
第一步，将丁二酮与氯仿混合后与溴加成得1,4-二溴丁二酮；第二步，向所得1,4-二溴丁二酮中通入四氟化硫，反应得1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷；第三步，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷与苄胺高温反应，得1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐；第四步，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐催化氢化脱苄基，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐。
本发明的具体合成工艺如下：
步骤一，
将丁二酮加入氯仿中，20-30℃下滴加液溴，后升温至50-70℃搅拌1-8小时。降温至0℃，继续搅拌0.5小时后过滤，固体用水洗后得到中间体1,4-二溴丁二酮。在上述工艺中，丁二酮和液溴摩尔比为1:2~5， 反应温度为20-70℃。
步骤二，
中间体1,4-二溴丁二酮降温至-78℃后通入四氟化硫，之后升温至60-80℃搅拌1-6小时。到将反应液倒入石油醚中，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗后旋干得到中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷。
步骤三，
中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷加入苄胺于150-200℃下搅拌2-8小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后食盐水洗涤，干燥旋干后，将粗品溶于甲基叔丁基醚，过滤，滤液旋干后过柱纯化。纯化后粗品加入盐酸乙酸乙酯，旋干后再用甲基叔丁基醚打浆，得到中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐。在上述工艺中，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷和苄胺摩尔比为1:4~8。
步骤四，
中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐溶于甲醇中加入钯碳催化剂滴加浓盐酸（12M）后通入氢气，于15Psi下反应2-40小时。过滤，旋干后用乙酸乙酯打浆，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐。在上述工艺中1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐和浓盐酸摩尔比为1:5~6，反应温度为20-30℃。钯碳纯度为10%。产物3,3,4,4-四氟吡咯烷为盐酸盐。
本发明的有益效果是：本发明针对合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法进行改进。通过使用苄胺关环以及四氟化硫代替氟气，避免可能会产生的硫酸等废酸的生成，以及氟气本身毒性大且收率低的问题。本发明路线较短，操作简单，成本低，反应干净，纯化简单。是一种高效合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
除非另有说明，以下实施例中所用化学试剂均为常规试剂。
实施例1：
第一步，1,4-二溴丁二酮的制备
反应底物丁二酮(50 g, 0.58 mol)加入氯仿（500 mL）中，20-30℃下滴加液溴(186 g,1.16 mol)，后升温至50℃搅拌3小时。降温至0℃，继续搅拌0.5小时后过滤，固体用水(1000 mL ) 洗后得到中间体1,4-二溴丁二酮(55 g,0.23 mol) 。收率39%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.27(s, 4H).
第二步，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷的制备
中间体1,4-二溴丁二酮（15 g, 61.5mmol）降温至-78℃后通入四氟化硫(30g,277.6mmol)，然后升温至60℃搅拌3小时。将反应液溶解于石油醚（100 mL），用饱和碳酸氢钠(200 mL)和食盐水(100 mL)洗后旋干得到中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(13 g,45.1mmol), 收率73%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.75~3.88(m, 4H).
第三步，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(6.2 g, 21.5 mmol)加入苄胺(11.8 g, 110.1mmol )于180℃下搅拌5小时。将反应液倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL)萃取后食盐水(100 mL)洗涤，干燥旋干后，将粗品溶于甲基叔丁基醚(100 mL)，过滤，滤液旋干后过柱纯化。纯化后粗品加入4M 盐酸乙酸乙酯(100 mL)，旋干后再用甲基叔丁基醚打浆(100mL)，得到中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.2 g, 11.5mmol)。收率54%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.31-7.37(m, 5H), 3.71(s, 2H), 3.08~3.18(m, 4H).
第四步，3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.08 g, 11.1 mmol)溶于甲醇(50 mL)中加入10%湿钯碳催化剂(0.5 g)滴加浓盐酸(5.19 mL, 67.2 mmol)后通入氢气，于15Psi下反应21小时。过滤，旋干后用乙酸乙酯(100 mL)打浆，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(1.5g, 8.35 mmol)。收率75%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.96~4.02(m, 4H)。
实施例2:
第一步，1,4-二溴丁二酮的制备
反应底物丁二酮(50 g, 0.58 mol)加入氯仿（500 mL）中，20-30℃下滴加液溴(186 g,1.16 mol)，后升温至60℃搅拌1小时。降温至0℃，继续搅拌0.5小时后过滤，固体用水(1000 mL ) 洗后得到中间体1,4-二溴丁二酮(50 g,0.21 mol) 。收率35%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.27(s, 4H).
第二步，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷的制备
中间体1,4-二溴丁二酮（15 g, 61.5mmol）降温至-78℃后通入四氟化硫(30g,277.6mmol)，然后升温至80℃搅拌1小时。将反应液溶解于石油醚（100 mL），用饱和碳酸氢钠(200 mL)和食盐水(100 mL)洗后旋干得到中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(10 g,34.6mmol), 收率56%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.75~3.88(m, 4H).
第三步，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(6.2 g, 21.5 mmol)加入苄胺(9.4 g, 88 mmol)于150℃下搅拌8小时。将反应液倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL)萃取后食盐水(100 mL)洗涤，干燥旋干后，将粗品溶于甲基叔丁基醚(100 mL)，过滤，滤液旋干后过柱纯化。纯化后粗品加入4M 盐酸乙酸乙酯(100 mL)，旋干后再用甲基叔丁基醚打浆(100 mL)，得到中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.0 g, 10.4mmol)。收率49%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.31-7.37(m, 5H), 3.71(s, 2H), 3.08~3.18(m, 4H).
第四步，3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.08 g, 11.1 mmol)溶于甲醇(50 mL)中加入10%湿钯碳催化剂(0.5 g)滴加浓盐酸(4.3 mL, 65.5 mmol)后通入氢气，于15Psi下反应3小时。过滤，旋干后用乙酸乙酯(100 mL)打浆，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(1 g,5.57 mmol)。收率50%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.96~4.02(m, 4H)。
实施例3:
第一步，1,4-二溴丁二酮的制备
反应底物丁二酮(50 g, 0.58 mol)加入氯仿（500 mL）中，20-30℃下滴加液溴(186 g,1.16 mol)，后升温至70℃搅拌1小时。降温至0℃，继续搅拌0.5小时后过滤，固体用水(1000 mL ) 洗后得到中间体1,4-二溴丁二酮(50 g,0.21 mol) 。收率35%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.27(s, 4H).
第二步，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷的制备
中间体1,4-二溴丁二酮（15 g, 61.5mmol）降温至-78℃后通入四氟化硫(30g,277.6mmol)，然后升温至70℃搅拌6小时。将反应液溶解于石油醚（100 mL），用饱和碳酸氢钠(200 mL)和食盐水(100 mL)洗后旋干得到中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(11 g,38.0mmol), 收率61%。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.75~3.88(m, 4H).
第三步，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷(6.2 g, 21.5 mmol)加入苄胺(18.9 g, 902mmol )于200℃下搅拌2小时。将反应液倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL)萃取后食盐水(100 mL)洗涤，干燥旋干后，将粗品溶于甲基叔丁基醚(100 mL)，过滤，滤液旋干后过柱纯化。纯化后粗品加入4M 盐酸乙酸乙酯(100 mL)，旋干后再用甲基叔丁基醚打浆(100mL)，得到中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.1 g, 10.7mmol)。收率50%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.31-7.37(m, 5H), 3.71(s, 2H), 3.08~3.18(m, 4H).
第四步，3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐的制备
中间体1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(3.08 g, 11.1 mmol)溶于甲醇(50 mL)中加入10%湿钯碳催化剂(0.5 g)滴加浓盐酸(2.2 mL, 33 mmol)后通入氢气，于15Psi下反应36小时。过滤，旋干后用乙酸乙酯(100 mL)打浆，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(1 g,5.57 mmol)。收率50%。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 3.96~4.02(m, 4H)。
本发明针对合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法进行改进。通过使用苄胺关环以及四氟化硫代替氟气，避免可能会产生的硫酸等废酸的生成，以及氟气本身毒性大且收率低的问题。本发明路线较短，操作简单，成本低，反应干净，纯化简单。是一种高效合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法，其特征是，包含以下步骤：
步骤一，将丁二酮与氯仿混合后与溴加成得1,4-二溴丁二酮，化学反应式如下，
；
步骤二，向所得1,4-二溴丁二酮中通入四氟化硫，反应得1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷，
；
步骤三，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷与苄胺高温反应，得1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐，
；
步骤四，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐催化氢化脱苄基，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐，
。
2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征是：步骤一中，所述丁二酮和溴的摩尔比为1:2~5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤一中，合成1,4-二溴丁二酮反应温度为20-70℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：步骤一中，合成1,4-二溴丁二酮时，于20-30℃滴加液溴，然后加热至50-70 ℃反应1-8小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤二中，所述1,4-二溴丁二酮和四氟化硫的摩尔比为1:4~10。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤二中，合成1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷的反应温度为-78-60℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征是：步骤二中，合成1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷在高压釜内降温至-78℃后通入四氟化硫，然后加热至60℃并保持1.5-6 MPa反应1-6小时。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤三中，所述1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷和苄胺的摩尔比为1:4~8。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤三中，合成1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐反应温度为150-210℃，所述反应时间为2-8小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤四中，所述1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐与浓盐酸的摩尔比为1:5~6。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤四中，反应温度为20-30℃。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤四中，采用湿钯碳作为催化剂，所述湿钯碳纯度为10%，15Psi下通入氢气反应2-40小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711256794.8A CN107892663B (zh) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711256794.8A CN107892663B (zh) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107892663A true CN107892663A (zh) | 2018-04-10 |
| CN107892663B CN107892663B (zh) | 2019-08-13 |
Family
ID=61806141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711256794.8A Active CN107892663B (zh) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107892663B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101449A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
| WO2003101958A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| CN102171175A (zh) * | 2008-10-07 | 2011-08-31 | 日本曹达株式会社 | 四氟化合物的制备方法 |
-
2017
- 2017-12-04 CN CN201711256794.8A patent/CN107892663B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101449A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
| WO2003101958A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| CN102171175A (zh) * | 2008-10-07 | 2011-08-31 | 日本曹达株式会社 | 四氟化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107892663B (zh) | 2019-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6001112B2 (ja) | １−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法 | |
| WO2019091179A1 (zh) | 一种氟苯尼考中间体v的制备方法及利用该中间体v的氟苯尼考制备方法 | |
| CN107721948A (zh) | 一种氟噻草胺的制备方法 | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CN105085373A (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
| CN103739500A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的合成与精制方法 | |
| TW201002668A (en) | Preparing method of repaglinide | |
| CN107892663A (zh) | 一种3,3,4,4‑四氟吡咯烷的合成方法 | |
| CN110294748B (zh) | 一种替格列汀关键中间体的合成方法 | |
| JPS6024781B2 (ja) | シス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸の製造法 | |
| CN105622460B (zh) | (r)‑n‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法 | |
| CN105130972B (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| CN114315575A (zh) | 一种光引发剂中间体的制备方法及其应用 | |
| CN105585467B (zh) | 一种茴香基丙醛的制备新方法 | |
| CN106349229B (zh) | 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物 | |
| CN102659657B (zh) | 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 | |
| CN102633658B (zh) | 一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法 | |
| CN102391170B (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN100355733C (zh) | 2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法 | |
| CN104557943A (zh) | 一种维格列汀杂质的制备方法 | |
| CN115850115B (zh) | 鲁索利替尼中间体及其制备方法 | |
| CN109748826A (zh) | 一种茚虫威中间体肼基甲酸苄酯的合成方法 | |
| CN109942462A (zh) | 一种盐酸班布特罗的合成工艺 | |
| JP7174851B2 (ja) | （１ｒ，３ｓ）－３－アミノ－１－シクロペンタノール及びその塩の調製方法 | |
| CN109096098A (zh) | 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |