CN107868058A - 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用。本发明提供了一种喹唑啉衍生物(N‑[4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)]‑7‑(3‑吗啉丙醇基)‑6‑(2‑氟丙烯酰胺基)‑喹唑啉,其结构如式1所示)的盐,与已知的喹唑啉衍生物相比,该喹唑啉衍生物的盐具有一种或多种的改进性能,至少具有更好的水溶性,其中一柠檬酸盐、一苯磺酸盐和一乙二磺酸盐还具有不易吸湿的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用。
背景技术
一种喹唑啉衍生物,其化学名称为N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)]-7-(3-吗啉丙醇基)-6-(2-氟丙烯酰胺基)-喹唑啉,其分子式为C24H24ClF2N5O3,其结构式如下所示:
US2014206687、WO2013013640、CN102898386以及JP2014521613公开了该喹唑啉衍生物(即式1化合物)及其制备方法。该式1化合物为淡黄色或类白色粉末状固体,水溶性较差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的该喹唑啉衍生物水溶性差的缺陷,因而,本发明提供了一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用。与已知的喹唑啉衍生物相比,所述的喹唑啉衍生物的盐具有一种或多种的改进性能,至少具有更好的水溶性。
本发明提供了一种喹唑啉衍生物的盐,其为如式2所示的一柠檬酸盐、如式2-1所示的一柠檬酸盐半乙醇合物、如式2-2所示的一柠檬酸盐二四氢呋喃合物、如式2-3所示的一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物、如式2-4所示的一柠檬酸盐二水合物、如式2-5所示的一柠檬酸盐半氯仿合物、如式2-6所示的一柠檬酸盐三水合物、如式2-7所示的一柠檬酸盐2.5水合物、如式3所示的一苯磺酸盐、如式4所示的一乙二磺酸盐、如式5所示的一L-酒石酸盐、如式5-1所示的一L-酒石酸盐四水合物、如式所示6的一盐酸盐一水合物、如式7所示的一硫酸盐、如式8所示的一D-葡萄糖酸盐、如式9所示的一α-酮戊二酸盐、如式10所示的二α-酮戊二酸盐、如式11所示的二磷酸盐、如式12所示的二马来酸盐、如式13所示的一丁二酸盐、如式14所示的三丁二酸盐、如式15所示的二乙醇酸盐、如式16所示的一丙二酸盐、如式17所示的二丙二酸盐、如式18所示的三丙二酸盐、如式19所示的二硫酸盐、如式20所示的二1,5-萘二磺酸盐、如式21所示的一帕莫酸盐、如式22所示的一对甲苯磺酸盐、如式23所示的一1,5-萘二磺酸盐、或、如式24所示的一对氯苯磺酸盐;
所述的一柠檬酸盐2、一柠檬酸盐半乙醇合物2-1、一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2、一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3、一柠檬酸盐二水合物2-4、一柠檬酸盐半氯仿合物2-5、一柠檬酸盐三水合物2-6、一柠檬酸盐2.5水合物2-7、一苯磺酸盐3、一乙二磺酸盐4、一L-酒石酸盐四水合物5-1、一盐酸盐一水合物6、一硫酸盐7、一D-葡萄糖酸盐8、三丁二酸盐14、三丙二酸盐18和一对甲苯磺酸盐22的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸组成、或者、其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物、酸和溶剂分子组成。
所述的二α-酮戊二酸盐10、二马来酸盐12、一丁二酸盐13、二乙醇酸盐15、二丙二酸盐17、二硫酸盐19、二1,5-萘二磺酸盐20、一帕莫酸盐21、一1,5-萘二磺酸盐23、和、一对氯苯磺酸盐24的结构式表示其包括结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸(也即,其可能还含有结构式中未示明的溶剂分子<可为水或有机溶剂>)。某一方案中,它们的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸组成。
所述的一L-酒石酸盐5、一α-酮戊二酸盐9、二磷酸盐11和一丙二酸盐16的结构式表示其包括结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸(也即,其可能还含有结构式中未示明的溶剂分子<可为水或有机溶剂>)。某一方案中,它们的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物、酸和水组成。
非限制性地,所述一柠檬酸盐一个典型实例具有如图1所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述一柠檬酸盐为无水物。
非限制性地,所述半乙醇合物的一个典型实例具有如图5所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述半乙醇合物的分解温度为142℃,分解前有3.2%的失重,含0.5摩尔乙醇。
非限制性地,所述二四氢呋喃合物的一个典型实例具有如图6所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述二四氢呋喃合物的分解温度为169℃,分解前有17.3%的失重,含2摩尔四氢呋喃。
非限制性地,所述半1,4-二氧六环合物的一个典型实例具有如图7所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述半1,4-二氧六环合物的分解温度为173℃,分解前有6.6%的失重,含0.5摩尔二氧六环。
非限制性地,所述二水合物的一个典型实例具有如图2所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述二水合物为水合物,所述二水合物的分解温度为145℃,分解前有5.3%的失重,约合2摩尔水。
非限制性地,所述半氯仿合物的一个典型实例具有如图8所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述半氯仿合物的分解温度为173℃,分解前有7.3%的失重,含0.5摩尔氯仿。
非限制性地,所述三水合物的一个典型实例具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述三水合物的分解温度为159℃,分解前有7.7%的失重,含3摩尔水。
非限制性地,所述2.5水合物的一个典型实例具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述2.5水合物的分解温度为144℃,分解前有6.3%的失重,含2.5摩尔水。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一苯磺酸盐的一个典型实例具有如图12所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一苯磺酸盐在分解前没有明显失重,为无水物,分解温度为199℃。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一乙二磺酸盐的一个典型实例具有如图9所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一乙二磺酸盐在250℃以上开始分解,分解前有1.2%的缓慢失重。
非限制性地,所述一L-酒石酸盐的一个典型实例具有如图15所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述一L-酒石酸盐在198℃开始分解,分解前有8.1%的失重,可能对应于脱溶剂或脱水。
非限制性地,所述一L-酒石酸盐四水合物的一个典型实例具有如图16所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述一L-酒石酸盐四水合物在190℃开始分解,分解前有9.5%的失重,含4摩尔水。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一盐酸盐一水合物的一个典型实例具有如图13所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一盐酸盐一水合物在156℃有少量分解,228℃开始大量分解,分解前有3.3%的失重,含1摩尔水。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一硫酸盐的一个典型实例具有如图10所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一硫酸盐在230℃以上开始分解,分解前有7.5%的失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一D-葡萄糖酸盐的一个典型实例具有如图14所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一D-葡萄糖酸盐在180℃开始分解,分解前没有失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一α-酮戊二酸盐的一个典型实例具有如图20所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一α-酮戊二酸盐在193℃开始分解,分解前有9.8%的失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二α-酮戊二酸盐的一个典型实例具有如图26所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二α-酮戊二酸盐在140℃开始分解,分解前有4.7%的失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二磷酸盐一个典型实例具有如图17所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二磷酸盐在234℃开始分解,分解前有7.1%失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二马来酸盐的一个典型实例具有如图21所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二马来酸盐在75℃和136℃有阶段式失重,在167℃大量分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的三丁二酸盐的一个典型实例具有如图25所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的三丁二酸盐在173℃开始分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一丙二酸盐的一个典型实例具有如图19所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一丙二酸盐在88℃开始分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二丙二酸盐的一个典型实例具有如图22所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二丙二酸盐在135℃开始分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的三丙二酸盐的一个典型实例具有如图23所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的三丙二酸盐在140℃开始分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二硫酸盐的一个典型实例具有如图11所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二硫酸盐的分解温度为250℃,150℃前有3%的失重。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的二1,5-萘二磺酸盐的一个典型实例具有如图24所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的二1,5-萘二磺酸盐在223℃开始分解。
非限制性地,所述喹唑啉衍生物的一对甲苯磺酸盐的一个典型实例具有如图18所示的热重分析(TGA)图谱,显示所述喹唑啉衍生物的一对甲苯磺酸盐在245℃开始分解,分解前没有失重。
本发明还提供了一种如上所述的喹唑啉衍生物的盐的制备方法:
(1)当所述的盐为一柠檬酸盐2时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和柠檬酸进行成盐反应,得到一柠檬酸盐2即可;
(2)当所述的盐为一柠檬酸盐半乙醇合物2-1时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在乙醇中打浆,得到一柠檬酸盐半乙醇合物2-1即可;
(3)当所述的盐为一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在四氢呋喃中打浆,得到一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2即可;
(4)当所述的盐为一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3时,其包括下述步骤:在1,4-二氧六环中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3即可;
(5)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在正丁醇或水中打浆,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;
(5-1)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
(5-2)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:在溶剂中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;所述的溶剂为甲醇和丙酮、或、1,4-二氧六环和丙酮;
(6)当所述的盐为一柠檬酸盐半氯仿合物2-5时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在氯仿中打浆,得到一柠檬酸盐半氯仿合物2-5即可;
(8)当所述的盐为三水合物2-6时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到三水合物2-6即可;所述溶剂为甲醇、正丙醇水溶液、四氢呋喃水溶液或乙腈水溶液;
(11)当所述的盐为2.5水合物2-7时,其包括下述步骤:在水和二甲亚砜中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到2.5水合物2-7即可;
(11-2)当所述的盐为2.5水合物2-7时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在水和丙酮中进行挥发析晶,得到2.5水合物2-7即可;
(12)当所述的盐为一乙二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和乙二磺酸进行成盐反应,得到一乙二磺酸盐即可;
(13)当所述的盐为一硫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到一硫酸盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
(14)当所述的盐为二硫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到二硫酸盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为2.2~3.3;
(15)当所述的盐为一苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和苯磺酸进行成盐反应,得到一苯磺酸盐即可;
(16)当所述的盐为一盐酸盐一水合物时,其包括下述步骤:在四氢呋喃和水中,将喹唑啉衍生物和HCl进行成盐反应,得到一盐酸盐一水合物即可;
(17)当所述的盐为一D-葡萄糖酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和D-葡萄糖酸进行成盐反应,得到一D-葡萄糖酸盐即可;
(18)当所述的盐为一L-酒石酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和L-酒石酸进行成盐反应,得到一L-酒石酸盐即可;
(19)当所述的盐为一L-酒石酸盐四水合物时,其包括下述步骤:在水中,将一L-酒石酸盐重结晶,得到一L-酒石酸盐四水合物即可;
(20)当所述的盐为二磷酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和磷酸进行成盐反应,得到二磷酸盐即可;
(21)当所述的盐为一帕莫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和帕莫酸进行成盐反应,得到一帕莫酸即可;
(22)当所述的盐为一对甲苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在氯仿和乙醇中,将喹唑啉衍生物和对甲苯磺酸进行成盐反应,得到一对甲苯磺酸盐即可;
(23)当所述的盐为二乙醇酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和乙醇酸进行成盐反应,得到二乙醇酸即可;
(24)当所述的盐为一丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到一丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(25)当所述的盐为一丁二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到一丁二酸盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(26)当所述的盐为一α-酮戊二酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到一α-酮戊二酸即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(27)当所述的盐为二马来酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和马来酸进行成盐反应,得到二马来酸盐即可;
(28)当所述的盐为一1,5-萘二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到一1,5-萘二磺酸盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~1.5
(29)当所述的盐为二丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到二丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.3;
(30)当所述的盐为三丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到三丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为3.0~3.4;
(31)当所述的盐为二1,5-萘二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到一1,5-萘二磺酸盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3
(32)当所述的盐为三丁二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到三丁二酸盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(33)当所述的盐为二α-酮戊二酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到二α-酮戊二酸即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(34)当所述的盐为对一对氯苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和对氯苯磺酸进行成盐反应,得到一对氯苯磺酸盐即可;
其中,所述喹唑啉衍生物的结构如式所示。
在所述的方法中,所述的喹唑啉衍生物可为按照CN102898386中记载的方法制得的喹唑啉衍生物。
在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为25~50mL/g,又可为26~48mL/g。
在方法(1)中,所述的柠檬酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.5。
在方法(1)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(1)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(1)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将柠檬酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将柠檬酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为25-50mg/mL。所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度可为50-100mg/mL。
在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理,例如过滤、干燥。所述的干燥的温度可为40~50℃,又可为40~45℃。所述的干燥可为真空干燥。
所述的方法(1)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为25-50mg/mL;柠檬酸的四氢呋喃溶液中,所述柠檬酸的浓度较佳地为50.8-101.6mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述柠檬酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.5;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(2)中,所述的打浆温度可为55-65℃,又可为60℃。
在方法(2)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(2)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和乙醇混合形成混悬液,于55-65℃下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和乙醇的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时;所述搅拌的温度较佳地为60℃)。
在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(3)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(3)中,所述的打浆温度可为10-60℃。
在方法(3)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(3)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时)。
在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为80~120mL/g,又可为100~120mL/g。
在方法(4)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(4)中,所述的重结晶可为热溶冷析重结晶,其溶解温度可为50-60℃,其冷却目标温度可为10-30℃。
所述的方法(4)可包括下述步骤:于60℃以上的温度下将所述一柠檬酸盐2和二氧六环混合形成溶液,在搅拌条件下自然降温,即得(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为8.3-16.7mg/mL;所述自然降温是指在室温下进行冷却)。
在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为60~70mL/g,又可为66~70mL/g。
在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为80~120mL/g,又可为100~120mL/g。
在方法(5)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5)中,所述的打浆温度可为10-60℃。
在方法(5)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(5)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;所述溶剂为水或正丁醇(其中,所述一柠檬酸盐2与溶剂的配比较佳地为5-40mg/mL,更佳地为10-20mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为5-16小时)。
在方法(5-1)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为20~200mL/g。
在方法(5-1)中,所述溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值可为1。
在方法(5-1)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5-1)中,所述的挥发温度可为10-60℃。
所述的方法(5-1)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于10-60℃下挥发溶剂至干,即得;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为5-50mg/mL)。
在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为160~240mL/g,又可为200~240mL/g。
在方法(5-2)中,所述的甲醇和丙酮的体积比值可为1。
在方法(5-2)中,所述的1,4-二氧六环和丙酮的体积比值可为1。
在方法(5-2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5-2)中,所述的重结晶可为热溶冷析重结晶,其溶解温度可为50-60℃,其冷却目标温度可为10-30℃。
在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(6)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(6)中,所述的打浆温度可为55-65℃,又可为60℃。
在方法(6)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(6)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和氯仿混合形成混悬液,于室温下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和氯仿的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时)。
在方法(8)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为100~200mL/g。
在方法(8)中,所述溶剂中的非水溶剂与水的体积比值可为1。
在方法(8)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(8)中,所述的挥发温度可为10-30℃。
所述的方法(8)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于室温下自然挥发,即得(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为5-10mg/mL;所述自然挥发可以是不加盖挥发或加盖打孔挥发。所述正丙醇水溶液中,正丙醇和水的体积比较佳地为1:1;所述四氢呋喃水溶液中,四氢呋喃和水的体积比较佳地为1:1;所述乙腈水溶液中,乙腈和水的体积比较佳地为1:1)。
在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为200~300mL/g,又可为240~300mL/g。
在方法(11-2)中,所述溶剂中的水与二甲亚砜的体积比值可为60。
在方法(11)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(11)中,所述的重结晶可为反溶剂重结晶,例如先用二甲亚砜溶解,再与水混合。
所述的方法(11)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和二甲基亚砜混合形成溶液,将所述溶液加入水中,于室温下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2在溶液中的浓度较佳地为200-400mg/mL;所述水和二甲基亚砜的体积比较佳地为5-10;所述搅拌的时间较佳地为5-30分钟)。
在方法(11-2)中,所述的“水和丙酮”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为110~200mL/g。
在方法(11-2)中,所述溶剂中的丙酮与水的体积比值可为1。
在方法(11-2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(11-2)中,所述的挥发温度可为50-60℃。
在方法(12)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为20~100mL/g。
在方法(12)中,所述的乙二磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~2.2。
在方法(12)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(12)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(12)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将乙二磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的乙二磺酸的四氢呋喃溶液的浓度可为20.75-41.5mg/mL。
所述的方法(12)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和乙二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;乙二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述乙二磺酸的浓度较佳地为20.75-41.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述乙二磺酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:2.2;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(13)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(13)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用。
在方法(13)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(13)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(13)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将硫酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将硫酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的硫酸的四氢呋喃溶液的浓度可为9.75-19.5mg/mL。
所述的方法(13)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:1-1:1.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将硫酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;硫酸的四氢呋喃溶液中,所述硫酸的浓度较佳地为9.75-19.5mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(14)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(14)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用。
在方法(14)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(14)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(14)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将硫酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;硫酸的四氢呋喃溶液中,所述硫酸的浓度较佳地为29.25-58.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比较佳地为1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(15)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(15)中,所述的苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(15)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(15)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(15)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将苯磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将苯磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的苯磺酸的四氢呋喃溶液的浓度可为15.7-31.4mg/mL。
所述的方法(15)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;苯磺酸的四氢呋喃溶液中,所述苯磺酸的浓度较佳地为15.7-31.4mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述苯磺酸的摩尔比较佳地为1:1-1.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(16)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(16)中,所述的HCl可与所述的水以浓盐酸(HCl的饱和水溶液)的形式使用。
在方法(16)中,所述的HCl与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(16)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(16)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(16)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和盐酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将盐酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;盐酸的四氢呋喃溶液中,所述盐酸的浓度较佳地为11-22mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述盐酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(17)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为230~400mL/g。
在方法(17)中,所述的D-葡萄糖酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(17)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(17)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(17)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液中,所述D-葡萄糖酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述D-葡萄糖酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(18)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为100~300mL/g。
在方法(18)中,所述的L-酒石酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(18)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(18)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(18)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和L-酒石酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将L-酒石酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;L-酒石酸的四氢呋喃溶液中,所述L-酒石酸的浓度较佳地为14.9-29.8mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述L-酒石酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(19)中,所述的重结晶可为搅拌重结晶。
在方法(19)中,所述的一L-酒石酸盐可按照方法(18)制得。
在方法(19)中,所述的重结晶时间可为6~12小时。
所述的方法(19)可包括下述步骤:所述一L-酒石酸盐与水混合溶清,搅拌至固体完全析出,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述搅拌的时间较佳地为6-12小时)。
在方法(20)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~130mL/g。
在方法(20)中,所述的磷酸以85%磷酸水溶液的形式使用。
在方法(20)中,所述的磷酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(20)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(20)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(20)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和磷酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将磷酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;磷酸的四氢呋喃溶液中,所述磷酸的浓度较佳地为7.75-15.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述磷酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(21)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为65~130mL/g。
在方法(21)中,所述的帕莫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(21)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(21)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(21)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和帕莫酸的四氢呋喃混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液滴加到帕莫酸的四氢呋喃混悬液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;帕莫酸的四氢呋喃混悬液中,所述帕莫酸的含量较佳地为10-20mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述帕莫酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(22)中,所述的“氯仿和乙醇”与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为45~90mL/g。
在方法(22)中,所述的氯仿和乙醇的体积比值为8~10。
在方法(22)中,所述的对甲苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(22)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(22)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(22)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液和对甲苯磺酸的乙醇溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将对甲苯磺酸的乙醇溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;对甲苯磺酸的乙醇溶液中,所述对甲苯磺酸的浓度较佳地为41-82mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述对甲苯磺酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(23)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(23)中,所述的乙醇酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为2.0~2.2;
在方法(23)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(23)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(23)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和乙醇酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到乙醇酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;乙醇酸的二氯甲烷混悬液中,所述乙醇酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述乙醇酸的摩尔比较佳地为1:2.0-1:2.2;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(24)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(24)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(24)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(24)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(25)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(25)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(25)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(25)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丁二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丁二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丁二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(26)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(26)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(26)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(26)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液中,所述α-酮戊二酸的浓度较佳地为15.95-31.9mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(27)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(27)中,所述的马来酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3。
在方法(27)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(27)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(27)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和马来酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将马来酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;马来酸的四氢呋喃溶液中,所述马来酸的浓度较佳地为12.56-25.32mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述马来酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(28)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(28)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(28)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(28)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.1-1:1.5(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比较佳地为1:1.4。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述1,5-萘二磺酸的浓度较佳地为39.3-78.6mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(29)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(29)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(29)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(29)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:2.0-1:2.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:2.2。其中,所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(30)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(30)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(30)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(30)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:3.0-1:3.4(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:3.3。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(31)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(31)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(31)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(31)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述1,5-萘二磺酸的浓度较佳地为39.3-78.6mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(32)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(32)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(32)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(32)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丁二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丁二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丁二酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(33)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(33)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(33)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(33)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液中,所述α-酮戊二酸的浓度较佳地为15.95-31.9mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(34)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(34)中,所述的对氯苯磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.2。
在方法(34)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(34)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(34)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离,干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液中,所述对氯苯磺酸的浓度较佳地为21-42mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时。所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.2)。
本发明还提供了一种“如式1所示的喹唑啉衍生物”的盐(所述的盐中的酸为反应原料中的酸;其可能还含有结构式中未示明的溶剂分子<可为水或有机溶剂>),其按照下述任一方法制得:
(1)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和柠檬酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(2)将一柠檬酸盐2在乙醇中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(3)将一柠檬酸盐2在四氢呋喃中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(4)在1,4-二氧六环中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(5)将一柠檬酸盐2在正丁醇或水中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(5-1)将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
(5-2)在溶剂中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的溶剂为甲醇和丙酮、或、1,4-二氧六环和丙酮;
(6)将一柠檬酸盐2在氯仿中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(8)将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述溶剂为甲醇、正丙醇水溶液、四氢呋喃水溶液或乙腈水溶液;
(11)在水和二甲亚砜中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(11-2)将一柠檬酸盐2在水和丙酮中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(12)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和乙二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(13)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
(14)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为2.2~3.3;
(15)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(16)在四氢呋喃和水中,将喹唑啉衍生物和HCl进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(17)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和D-葡萄糖酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(18)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和L-酒石酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(19)在水中,将一L-酒石酸盐重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(20)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和磷酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(21)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和帕莫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(22)在氯仿和乙醇中,将喹唑啉衍生物和对甲苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(23)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和乙醇酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(24)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(25)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(26)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(27)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和马来酸进行成盐反应,得到二马来酸盐即可;
(28)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~1.5
(29)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.3;
(30)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为3.0~3.4;
(31)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3
(32)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(33)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(34)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和对氯苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
其中,所述喹唑啉衍生物的结构如式所示。
在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为45~50mL/g,又可为45~48mL/g。
在方法(1)中,所述的柠檬酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.5。
在方法(1)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(1)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(1)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将柠檬酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将柠檬酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的的浓度可为25-50mg/mL。所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的的浓度可为50-100mg/mL。
在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理,例如过滤、干燥。所述的干燥的温度可为40~50℃,又可为40~45℃。所述的干燥可为真空干燥。
所述的方法(1)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为25-50mg/mL;柠檬酸的四氢呋喃溶液中,所述柠檬酸的浓度较佳地为50.8-101.6mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述柠檬酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.5;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(2)中,所述的打浆温度可为55-65℃,又可为60℃。
在方法(2)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(2)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和乙醇混合形成混悬液,于55-65℃下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和乙醇的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时;所述搅拌的温度较佳地为60℃)。
在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(3)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(3)中,所述的打浆温度可为10-60℃。
在方法(3)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(3)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时)。
在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为80~120mL/g,又可为100~120mL/g。
在方法(4)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(4)中,所述的重结晶可为热溶冷析重结晶,其溶解温度可为50-60℃,其冷却目标温度可为10-30℃。
所述的方法(4)可包括下述步骤:于60℃以上的温度下将所述一柠檬酸盐2和二氧六环混合形成溶液,在搅拌条件下自然降温,即得(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为8.3-16.7mg/mL;所述自然降温是指在室温下进行冷却)。
在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为60~70mL/g,又可为66~70mL/g。
在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为80~120mL/g,又可为100~120mL/g。
在方法(5)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5)中,所述的打浆温度可为10-60℃。
在方法(5)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(5)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;所述溶剂为水或正丁醇(其中,所述一柠檬酸盐2与溶剂的配比较佳地为5-40mg/mL,更佳地为10-20mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为5-16小时)。
在方法(5-1)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为20~200mL/g。
在方法(5-1)中,所述溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值可为1。
在方法(5-1)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5-1)中,所述的挥发温度可为10-60℃。
所述的方法(5-1)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于10-60℃下挥发溶剂至干,即得;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为5-50mg/mL)。
在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为160~240mL/g,又可为200~240mL/g。
在方法(5-2)中,所述的甲醇和丙酮的体积比值可为1。
在方法(5-2)中,所述的1,4-二氧六环和丙酮的体积比值可为1。
在方法(5-2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(5-2)中,所述的重结晶可为热溶冷析重结晶,其溶解温度可为50-60℃,其冷却目标温度可为10-30℃。
在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为35~45mL/g,又可为40~45mL/g。
在方法(6)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(6)中,所述的打浆温度可为55-65℃,又可为60℃。
在方法(6)中,所述的打浆时间可为8-16小时。
所述的方法(6)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和氯仿混合形成混悬液,于室温下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2和氯仿的配比较佳地为10-50mg/mL;所述搅拌的时间较佳地为8-16小时)。
在方法(8)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为100~200mL/g。
在方法(8)中,所述溶剂中的非水溶剂与水的体积比值可为1。
在方法(8)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(8)中,所述的挥发温度可为10-30℃。
所述的方法(8)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于室温下自然挥发,即得(其中,所述一柠檬酸盐2的浓度较佳地为5-10mg/mL;所述自然挥发可以是不加盖挥发或加盖打孔挥发。所述正丙醇水溶液中,正丙醇和水的体积比较佳地为1:1;所述四氢呋喃水溶液中,四氢呋喃和水的体积比较佳地为1:1;所述乙腈水溶液中,乙腈和水的体积比较佳地为1:1)。
在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为200~300mL/g,又可为240~300mL/g。
在方法(11-2)中,所述溶剂中的水与二甲亚砜的体积比值可为60。
在方法(11)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(11)中,所述的重结晶可为反溶剂重结晶,例如先用二甲亚砜溶解,再与水混合。
所述的方法(11)可包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和二甲基亚砜混合形成溶液,将所述溶液加入水中,于室温下搅拌,即得(其中,所述一柠檬酸盐2在溶液中的浓度较佳地为200-400mg/mL;所述水和二甲基亚砜的体积比较佳地为5-10;所述搅拌的时间较佳地为5-30分钟)。
在方法(11-2)中,所述的“水和丙酮”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比可为110~200mL/g。
在方法(11-2)中,所述溶剂中的丙酮与水的体积比值可为1。
在方法(11-2)中,所述的一柠檬酸盐2的可按照方法(1)制得。
在方法(11-2)中,所述的挥发温度可为50-60℃。
在方法(12)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为20~100mL/g。
在方法(12)中,所述的乙二磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~2.2。
在方法(12)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(12)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(12)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将乙二磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的乙二磺酸的四氢呋喃溶液的浓度可为20.75-41.5mg/mL。
所述的方法(12)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和乙二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;乙二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述乙二磺酸的浓度较佳地为20.75-41.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述乙二磺酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:2.2;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(13)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(13)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用。
在方法(13)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(13)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(13)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将硫酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将硫酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的硫酸的四氢呋喃溶液的浓度可为9.75-19.5mg/mL。
所述的方法(13)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:1-1:1.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将硫酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;硫酸的四氢呋喃溶液中,所述硫酸的浓度较佳地为9.75-19.5mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(14)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(14)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用。
在方法(14)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(14)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(14)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将硫酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;硫酸的四氢呋喃溶液中,所述硫酸的浓度较佳地为29.25-58.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比较佳地为1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(15)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(15)中,所述的苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(15)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(15)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
在方法(15)中,所述的成盐反应的操作可为本领域常规的操作,例如:将苯磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合(例如,将苯磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液)。所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度可为12.5-25mg/mL。所述的苯磺酸的四氢呋喃溶液的浓度可为15.7-31.4mg/mL。
所述的方法(15)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;苯磺酸的四氢呋喃溶液中,所述苯磺酸的浓度较佳地为15.7-31.4mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述苯磺酸的摩尔比较佳地为1:1-1.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(16)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(16)中,所述的HCl可与所述的水以浓盐酸(HCl的饱和水溶液)的形式使用。
在方法(16)中,所述的HCl与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(16)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(16)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(16)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和盐酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将盐酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;盐酸的四氢呋喃溶液中,所述盐酸的浓度较佳地为11-22mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述盐酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(17)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为230~400mL/g。
在方法(17)中,所述的D-葡萄糖酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(17)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(17)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(17)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液中,所述D-葡萄糖酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述D-葡萄糖酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(18)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为100~300mL/g。
在方法(18)中,所述的L-酒石酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(18)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(18)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(18)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和L-酒石酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将L-酒石酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;L-酒石酸的四氢呋喃溶液中,所述L-酒石酸的浓度较佳地为14.9-29.8mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述L-酒石酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(19)中,所述的重结晶可为搅拌重结晶。
在方法(19)中,所述的一L-酒石酸盐可按照方法(18)制得。
在方法(19)中,所述的重结晶时间可为6~12小时。
所述的方法(19)可包括下述步骤:所述一L-酒石酸盐与水混合溶清,搅拌至固体完全析出,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述搅拌的时间较佳地为6-12小时)。
在方法(20)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~130mL/g。
在方法(20)中,所述的磷酸以85%磷酸水溶液的形式使用。
在方法(20)中,所述的磷酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3;
在方法(20)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(20)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(20)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和磷酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将磷酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;磷酸的四氢呋喃溶液中,所述磷酸的浓度较佳地为7.75-15.5mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述磷酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(21)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为65~130mL/g。
在方法(21)中,所述的帕莫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(21)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(21)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(21)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和帕莫酸的四氢呋喃混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液滴加到帕莫酸的四氢呋喃混悬液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;帕莫酸的四氢呋喃混悬液中,所述帕莫酸的含量较佳地为10-20mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述帕莫酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(22)中,所述的“氯仿和乙醇”与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为45~90mL/g。
在方法(22)中,所述的氯仿和乙醇的体积比值为8~10。
在方法(22)中,所述的对甲苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.3;
在方法(22)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(22)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(22)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液和对甲苯磺酸的乙醇溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将对甲苯磺酸的乙醇溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;对甲苯磺酸的乙醇溶液中,所述对甲苯磺酸的浓度较佳地为41-82mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述对甲苯磺酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:1.3;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(23)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(23)中,所述的乙醇酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为2.0~2.2;
在方法(23)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(23)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(23)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和乙醇酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到乙醇酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;乙醇酸的二氯甲烷混悬液中,所述乙醇酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述乙醇酸的摩尔比较佳地为1:2.0-1:2.2;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(24)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(24)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(24)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(24)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(25)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为125~250mL/g。
在方法(25)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(25)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(25)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丁二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丁二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丁二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(26)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(26)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(26)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(26)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:1-1:1.2(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比较佳地为1:1.1。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液中,所述α-酮戊二酸的浓度较佳地为15.95-31.9mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(27)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(27)中,所述的马来酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1.1~3.3。
在方法(27)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(27)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(27)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和马来酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得(所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将马来酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;马来酸的四氢呋喃溶液中,所述马来酸的浓度较佳地为12.56-25.32mg/mL;所述喹唑啉衍生物和所述马来酸的摩尔比较佳地为1:1.1-1:3.3;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(28)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(28)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(28)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(28)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.1-1:1.5(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比较佳地为1:1.4。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述1,5-萘二磺酸的浓度较佳地为39.3-78.6mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(29)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(29)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(29)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(29)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:2.0-1:2.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:2.2。其中,所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为3-5mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(30)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(30)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(30)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(30)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:3.0-1:3.4(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丙二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比较佳地为1:3.3。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丙二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丙二酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(31)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(31)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(31)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(31)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液中,所述1,5-萘二磺酸的浓度较佳地为39.3-78.6mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(32)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为150~300mL/g。
在方法(32)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(32)中,所述的成盐时间可为16~24小时。
所述的方法(32)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液滴加到丁二酸的二氯甲烷混悬液中。所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为5-10mg/mL;丁二酸的二氯甲烷混悬液中,所述丁二酸的含量较佳地为5-10mg/mL;所述反应的时间较佳地为16-24小时)。
在方法(33)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为60~120mL/g。
在方法(33)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(33)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(33)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液中,所述α-酮戊二酸的浓度较佳地为15.95-31.9mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时)。
在方法(34)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比可为50~100mL/g。
在方法(34)中,所述的对氯苯磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为1~1.2。
在方法(34)中,所述的成盐温度可为10-30℃。
在方法(34)中,所述的成盐时间可为0.5-24小时。
所述的方法(34)可包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离,干燥,即得(其中,所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述的混合较佳地为:将对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液滴加到所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中。所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液中,所述喹唑啉衍生物的浓度较佳地为12.5-25mg/mL;对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液中,所述对氯苯磺酸的浓度较佳地为21-42mg/mL;所述反应的时间较佳地为0.5-24小时。所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比较佳地为1:1-1:1.2)。
本发明还提供了一种上述喹唑啉衍生物的盐在制备EGFR络氨酸激酶抑制剂、HER2络氨酸激酶抑制剂、HER4络氨酸激酶抑制剂、或者、预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含治疗和/或预防有效量的上述喹唑啉衍生物的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述的药物组合物还可以包含所述喹唑啉衍生物、所述喹唑啉衍生物的溶剂合物(包括水合物合有机溶剂合物)、其他的所述喹唑啉衍生物的可药用的盐型、和、其他的所述喹唑啉衍生物的可药用的盐的溶剂合物(包括水合物合有机溶剂合物)中的一种或多种。
其中,所述赋形剂可为本领域常规使用的赋形剂。所述赋形剂一般可选自下述物质:糖类,纤维素及其衍生物,淀粉或改性淀粉,固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙,半固体如脂质或石蜡,粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素,助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁,崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉,润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。
所述药物组合物可为固态或液态,例如固体口服剂型,包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂;液体口服剂型,包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂;可注射制剂,包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
本发明中,所述室温为本领域常规意义上的室温,一般为10-30℃。
本发明中,饱和浓度均可按本领域常识,在制备方法的操作温度下进行试验测得。
本发明中,按本领域常识,在混合和反应过程中可以伴随搅拌的操作。所述搅拌可以采用本领域的常规方法,例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌,所述搅拌的速度一般为50-1800转/分钟,较佳地为300-900转/分钟。
本发明中,按本领域常识,所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件,如鼓风干燥、减压干燥等。所述干燥的温度较佳地为20-60℃,更佳地为30-50℃;所述干燥的时间较佳地为1-24小时,更佳地为5-18小时,最佳地为5-10小时。当采用减压干燥时,压力较佳地小于0.09MPa。所述干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中,所述的分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述分离的方法可以是过滤或离心等方式。所述过滤的操作一般为:用滤纸进行减压抽滤。所述离心一般采用高转速进行,离心速率可以是6000转/分。
本发明中,按本领域常识,根据动态水分吸附图(DVS)所得出的吸水量,其百分比为重量百分比。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:与已知的喹唑啉衍生物相比,本发明的喹唑啉衍生物的盐对水溶性有一定的改善,其中一柠檬酸盐、一苯磺酸盐和一乙二磺酸盐还具有不易吸湿的优点。
附图说明
图1为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐的TGA图谱。
图2为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的TGA图谱。
图3为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐2.5水合物的TGA图谱。
图4为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐三水合物的TGA图谱。
图5为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半乙醇合物的TGA图谱。
图6为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二四氢呋喃合物的TGA图谱。
图7为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物的TGA图谱。
图8为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半氯仿合物的TGA图谱。
图9为本发明喹唑啉衍生物一乙二磺酸盐的TGA图谱。
图10为本发明喹唑啉衍生物一硫酸盐的TGA图谱。
图11为本发明喹唑啉衍生物二硫酸盐的TGA图谱。
图12为本发明喹唑啉衍生物一苯磺酸盐的TGA图谱。
图13为本发明喹唑啉衍生物一盐酸盐一水合物的TGA图谱。
图14为本发明喹唑啉衍生物一D-葡萄糖酸盐的TGA图谱。
图15为本发明喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐的TGA图谱。
图16为本发明喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐四水合物的TGA图谱。
图17为本发明喹唑啉衍生物二磷酸盐的TGA图谱。
图18为本发明喹唑啉衍生物一对甲苯磺酸盐的TGA图谱。
图19为本发明喹唑啉衍生物一丙二酸盐的TGA图谱。
图20为本发明喹唑啉衍生物一α-酮戊二酸盐的TGA图谱。
图21为本发明喹唑啉衍生物二马来酸盐的TGA图谱。
图22为本发明喹唑啉衍生物二丙二酸盐的TGA图谱。
图23为本发明喹唑啉衍生物三丙二酸盐的TGA图谱。
图24为本发明喹唑啉衍生物二1,5-萘二磺酸盐的TGA图谱。
图25为本发明喹唑啉衍生物三丁二酸盐的TGA图谱。
图26为本发明喹唑啉衍生物二α-酮戊二酸盐的TGA图谱。
图27为本发明喹唑啉衍生物一柠檬酸盐的1H NMR图谱。
图28为本发明喹唑啉衍生物一苯磺酸盐的1H NMR图谱。
图29为本发明喹唑啉衍生物一帕莫酸盐的1H NMR图谱。
图30为本发明喹唑啉衍生物二乙醇酸盐的1H NMR图谱。
图31为本发明喹唑啉衍生物一丙二酸盐的1H NMR图谱。
图32为本发明喹唑啉衍生物一丁二酸盐的1H NMR图谱。
图33为本发明喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐的1H NMR图谱。
图34为本发明各喹唑啉衍生物的盐的药时曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
检测仪器及方法:
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA,仪器控制软件是ThermalAdvantage,分析软件是Universal Analysis。通常取5~15mg的样品放置于白金坩埚内,采用分段高分辨检测的方式,以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
1H NMR检测使用Bruker Ascend TM500,通常采用全频激发,单脉冲,30°角激发,扫描16次,数字化正交检测,控温298K,氘代试剂采用DMSO。
HPLC检测条件如下:
流动相A,甲酸∶水=0.1∶99.9;
流动相B,甲酸∶乙腈=0.1∶99.9;
洗脱梯度:
流速0.3mL/min;色谱柱Eclipse Plus-C18 2.1mm*50.0mm*1.8μm;柱温40℃;波长254nm。
如无特别说明,实施例均在室温条件下操作。
如无特别说明,实施例中所用的各种试剂均为市售购买。
下述实施例中,所用的喹唑啉衍生物(即式1化合物)按照CN102898386中记载的方法制得。混合和反应过程中伴随搅拌操作,搅拌的速度一般在50-1800转/分钟。“过夜”的时间一般为12-24小时。
实施例1 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐的制备
2g式1化合物溶于80mL四氢呋喃,0.762g柠檬酸溶于15mL四氢呋喃,将酸溶液滴加至碱溶液中,室温搅拌0.5小时析出固体,搅拌过夜,过滤洗涤,45℃真空干燥箱干燥,得2.466g喹唑啉衍生物一柠檬酸盐,收率为89.3%。
TGA图谱如图1所示,显示分解温度为175℃。
采用4g式1化合物溶于80mL四氢呋喃,2.288g柠檬酸溶于22.5mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为一柠檬酸盐。
实施例2 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
取30mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入2mL水,于60℃打浆16小时,离心,室温真空干燥,得到26mg喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物,摩尔收率为82.4%。
TGA图谱如图2所示,显示分解温度为145℃,分解前有5.3%的失重,含两摩尔水。
实施例3 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
取30mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入3mL正丁醇,于室温下打浆16小时,离心,室温真空干燥,得到24mg所述二水合物,摩尔收率为76.1%。
实施例4 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
取10mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入1mL水和1mL甲醇,于室温下,敞口挥发至干,得到7mg所述二水合物,摩尔收率为66.7%。
采用100mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入1mL水和1mL甲醇,其他条件不变进行制备,所得产物仍为二水合物。
实施例5 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
将实施例4中的“甲醇”替换为“乙醇”,其它操作同实施例4,得到所述二水合物。
实施例6 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
将实施例4中的“甲醇”替换为“异丙醇”,其它操作同实施例4,得到所述二水合物。
实施例7 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
取10mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入1mL水和1mL甲醇,于60℃敞口挥发至干,得到8mg所述二水合物,摩尔收率为76.1%。
实施例8 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
将实施例7中的“甲醇”替换为“乙醇”,其它操作同实施例7,得到所述二水合物。
实施例9 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
将实施例7中的“甲醇”替换为“异丙醇”,其它操作同实施例7,得到所述二水合物。
实施例10 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
取10mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,加入1mL甲醇和1mL丙酮,于60℃水浴中搅拌5分钟保证其溶清,并在水浴中自然冷却至室温,析出固体离心,室温真空干燥,得到6mg所述二水合物,摩尔收率为57.0%。
实施例11 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二水合物的制备
将实施例10中的“甲醇”替换为“二氧六环”,其它操作同实施例10,得到所述二水合物。
实施例3-11制备的样品与实施例2相同。
实施例14 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐2.5水合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入0.05mL二甲基亚砜,超声保证其溶清,并将该溶液快速加入含3mL水的反应瓶中,并搅拌5分钟,离心,室温真空干燥,得到8.3mg所述一柠檬酸盐2.5水合物,摩尔收率为78.0%。
TGA图谱如图3所示,显示分解温度为144℃,分解前有6.3%的失重,含2.5摩尔水。
采用20mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,其他条件不变进行制备,所得产物仍为一柠檬酸盐2.5水合物。
实施例15 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐2.5水合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入1ml丙酮和1mL水,于60℃敞口挥发溶剂至干,得到8mg所述一柠檬酸盐2.5水合物,摩尔收率为75.1%。
实施例15制备的样品与实施例14相同。
实施例17 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐三水合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入2mL甲醇,于室温下敞口挥发溶剂至干,得到8mg所述三水合物,摩尔收率为74.2%。
TGA图谱如图4所示,显示分解温度为159℃,分解前有7.7%的失重,含3摩尔水。
实施例18 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐三水合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入1mL水和1mL正丙醇,于室温下敞口挥发溶剂至干,得到8mg所述三水合物,摩尔收率为74.2%。
采用20mg实施例1中制备的一柠檬酸盐,其他条件不变进行制备,所得产物仍为三水合物。
实施例19 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐三水合物的制备
将实施例18中的“正丙醇”替换为“四氢呋喃”,其它操作同实施例18,得到所述三水合物。
实施例20 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐三水合物的制备
将实施例18中的“正丙醇”替换为“乙腈”,其它操作同实施例18,得到所述三水合物。
实施例18-20制备的样品与实施例17相同。
实施例29 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半乙醇合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入0.4mL乙醇,于60℃搅拌16小时,离心,室温真空干燥,得到8mg所述半乙醇合物,摩尔收率为77.4%。
TGA图谱如图5所示,显示分解温度为142℃,分解前有3.2%的失重,含0.5摩尔乙醇。
实施例30 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二四氢呋喃合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入0.4mL四氢呋喃,于室温搅拌16小时,离心,室温真空干燥,得到9mg所述二四氢呋喃合物,摩尔收率为73.7%。
TGA图谱如图6所示,显示分解温度为169℃,分解前有17.3%的失重,含2摩尔四氢呋喃。
实施例31 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐二四氢呋喃合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加入0.4mL四氢呋喃,于60℃搅拌16小时,离心,室温真空干燥,得到所述二四氢呋喃合物。
实施例31制备的样品与实施例30相同。
实施例32 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加1.2mL二氧六环,于60℃水浴中搅拌5分钟保证其溶清,并在水浴中自然冷却至室温,析出固体离心,室温真空干燥,得到6mg所述半1,4-二氧六环合物,收率为56.4%。
TGA图谱如图7所示,显示分解温度为173℃,分解前有6.6%的失重,含0.5摩尔二氧六环。
采用20mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加1.2mL二氧六环,其他条件不变进行制备,所得产物仍为半1,4-二氧六环合物。
实施例33 喹唑啉衍生物一柠檬酸盐半氯仿合物的制备
取10mg实施例1制备的一柠檬酸盐,加0.4mL氯仿,于室温下搅拌16小时,离心,室温真空干燥,得到7mg所述半氯仿合物,收率为64.4%。
TGA图谱如图8所示,显示分解温度为173℃,分解前有7.3%的失重,含0.5摩尔氯仿。
实施例34 喹唑啉衍生物一乙二磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,4.15mg乙二磺酸溶于0.2mL四氢呋喃,将乙二磺酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,滴加过程中有固体析出,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图9所示,显示分解温度为250℃,分解前有1.2%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为74.2%,与理论值72.6%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
实施例35 喹唑啉衍生物一硫酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,含H2SO4 1.95mg的浓硫酸溶于0.2mL四氢呋喃,将硫酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,即有浑浊产生,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图10所示,显示分解温度为230℃,分解前有7.5%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为87.2%,与理论值83.6%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,含H2SO4 3.9mg的浓硫酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一硫酸盐。
采用20mg式1化合物,含H2SO4 5.06mg的浓硫酸溶于0.26mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一硫酸盐。
实施例36 喹唑啉衍生物二硫酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,含H2SO4 5.85mg的浓硫酸溶于0.2mL四氢呋喃,将式1化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至硫酸的四氢呋喃溶液中,即有浑浊产生,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图11所示,显示分解温度为250℃,130℃前有3.0%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为76.7%,与理论值72.0%接近,故该盐中酸碱摩尔比为2∶1。
采用20mg式1化合物,含H2SO4 8.56mg的浓硫酸溶于0.15mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二硫酸盐。
采用10mg式1化合物,含H2SO4 6.42mg的浓硫酸溶于0.2mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二硫酸盐。
实施例37 喹唑啉衍生物一苯磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,3.14mg苯磺酸溶于0.2mL四氢呋喃,将苯磺酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,搅拌过夜有固体析出,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图12所示,显示分解温度为199℃,分解前没有明显失重。
采用20mg式1化合物,6.28mg苯磺酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一苯磺酸盐。
采用20mg式1化合物,8.17mg苯磺酸溶于0.26mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一苯磺酸盐。
实施例38 喹唑啉衍生物一盐酸盐一水合物的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,含HCl 2.2mg的浓盐酸溶于0.2mL四氢呋喃,将盐酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,有固体析出,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图13所示,显示样品在156℃有少量分解,228℃开始大量分解,分解前有3.3%的失重,含1摩尔水。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为93.4%,与理论值93.2%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,含HCl 1.59mg的浓盐酸溶于0.072mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一盐酸盐一水合物。
采用10mg式1化合物,含HCl 2.39mg的浓盐酸溶于0.21mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一盐酸盐一水合物。
实施例39 喹唑啉衍生物一D-葡萄糖酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,3.89mg D-葡萄糖酸加入1mL二氯甲烷形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至D-葡萄糖酸的二氯甲烷溶液中,搅拌过夜有固体析出,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图14所示,显示分解温度为180℃,分解前没有明显失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为64.5%,与理论值72.0%接近,同时,DSC图表明该产物中含有部分游离D-葡萄糖酸(于D-葡萄糖酸的熔点131℃处有吸热峰),故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,23.62mg D-葡萄糖酸加入7.87mL二氯甲烷或者4.72mL二氯甲烷形成混悬液,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一D-葡萄糖酸盐。
实施例40 喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,2.98mgL-酒石酸溶于0.2mL四氢呋喃,将L-酒石酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,搅拌过夜有固体析出,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图15所示,显示样品198℃开始分解,分解前有8.1%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为72.0%,与理论值77.0%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,5.96mgL-酒石酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐。
实施例41 喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐四水合物的制备
30mg式1化合物溶于2.5mL四氢呋喃,17.87mgL-酒石酸溶于1mL四氢呋喃,将式1化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至L-酒石酸的四氢呋喃溶液中,搅拌过夜有固体析出,离心洗涤,加水溶清搅拌6小时至固体完全析出,离心除去残留水得到该盐。
TGA图谱如图16所示,显示样品194℃开始分解,分解前有9.5%的失重。
实施例42 喹唑啉衍生物二磷酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,4.56mg 85%磷酸溶于0.5mL四氢呋喃,将磷酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图17所示,显示样品234℃开始分解,分解前有7.1%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为73.3%,与理论值72.0%接近,故该盐中酸碱摩尔比为2∶1。
采用20mg式1化合物,含磷酸4.28mg的85%磷酸溶于0.28mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二磷酸盐。
采用10mg式1化合物,含磷酸6.42mg的85%磷酸溶于0.5mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二磷酸盐。
实施例43 喹唑啉衍生物一帕莫酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,7.71mg帕莫酸加入0.5mL四氢呋喃中形成混悬液,将式1化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至帕莫酸的四氢呋喃混悬液中,帕莫酸逐渐溶解,搅拌1小时后有固体析出,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
采用20mg式1化合物,5mg或10mg帕莫酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一帕莫酸盐。
实施例44 喹唑啉衍生物一对甲苯磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL氯仿,4.53mg对甲苯磺酸一水合物溶于0.1mL乙醇,将对甲苯磺酸的乙醇溶液缓慢滴加至式1化合物的氯仿溶液中,搅拌过夜后有固体析出,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图18所示,显示样品245℃开始分解,分解前没有失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为77.4%,与理论值74.6%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,9.06mg对甲苯磺酸一水合物,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物甲苯磺酸盐。
实施例45 喹唑啉衍生物二乙醇酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,3.1mg乙醇酸加入0.5mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至乙醇酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜有固体析出,离心洗涤烘干得到该盐。
采用20mg式1化合物,2.5mg或者5mg乙醇酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二乙醇酸盐。
实施例46 喹唑啉衍生物一丙二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,2.06mg丙二酸加入0.5mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至丙二酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图19所示,显示样品88℃开始分解。
采用20mg式1化合物,1.5mg或者2.5mg丙二酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一丙二酸盐。
实施例47 喹唑啉衍生物一丁二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,2.34mg丁二酸加入0.5mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至丁二酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
采用20mg式1化合物,1.5mg或者2.5mg丁二酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一丁二酸盐。
实施例48 喹唑啉衍生物一α-酮戊二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,3.19mgα-酮戊二酸溶于0.2mL四氢呋喃,将α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图20所示,显示样品193℃开始分解,分解前有9.8%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为82.1%,与理论值77.5%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,6.38mgα-酮戊二酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一α-酮戊二酸盐。
实施例49 喹唑啉衍生物二马来酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,5.06mg马来酸溶于0.4mL四氢呋喃,将马来酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图21所示,显示样品在75℃和136℃有阶段式失重,在167℃大量分解。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为71.3%,与理论值68.5%接近,故该盐中酸碱摩尔比为2∶1。
采用20mg式1化合物,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物马来酸盐。
采用10mg式1化合物,7.59mg马来酸溶于0.3mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物马来酸盐。
实施例50 喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,7.86mg 1,5-萘二磺酸溶于0.2mL四氢呋喃,将1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
采用20mg式1化合物,15.72mg 1,5-萘二磺酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐。
实施例51 喹唑啉衍生物二丙二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,4.13mg丙二酸加入1mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至丙二酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图22所示,显示样品135℃开始分解。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为74.9%,与理论值70.8%接近,故该盐中酸碱摩尔比为2∶1。
采用20mg式1化合物,3mg/mL或5mg/mL的丙二酸的二氯甲烷混悬液,以式1化合物与丙二酸的摩尔比为1:2.2的比例进行反应,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二丙二酸盐。
实施例52 喹唑啉衍生物三丙二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,6.19mg丙二酸加入1mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至丙二酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图23所示,显示样品140℃开始分解。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为61.8%,与理论值65.6%接近,故该盐中酸碱摩尔比为3∶1。
采用20mg式1化合物,5mg/mL或10mg/mL的丙二酸的二氯甲烷混悬液,以式1化合物与丙二酸的摩尔比为1:3.3的比例进行反应,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物三丙二酸盐。
实施例53 喹唑啉衍生物二1,5-萘二磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,15.72mg 1,5-萘二磺酸溶于0.4mL四氢呋喃,将式1化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图24所示,显示样品223℃开始分解,150℃之前有3.4%的缓慢失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为54.8%,与理论值59.3%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,25.17mg 1,5-萘二磺酸溶于0.32mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二1,5-萘二磺酸盐。
采用10mg式1化合物,18.88mg 1,5-萘二磺酸溶于0.32mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二1,5-萘二磺酸盐。
实施例54 喹唑啉衍生物三丁二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于2mL二氯甲烷,7.03mg丁二酸加入1mL二氯甲烷中形成混悬液,将式1化合物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至丙二酸的二氯甲烷混悬液中,搅拌过夜,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图25所示,显示样品173℃开始分解。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为58.7%,与理论值57.2%接近,故该盐中酸碱摩尔比为3∶1。
采用20mg式1化合物,5mg/mL的丁二酸的二氯甲烷混悬液,以式1化合物与丁二酸的摩尔比为1:2.2的比例进行反应,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物三丁二酸盐。
采用10mg式1化合物,10mg/mL的丁二酸的二氯甲烷混悬液,以式1化合物与丁二酸的摩尔比为1:3.3的比例进行反应,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物三丁二酸盐。
实施例55 喹唑啉衍生物二α-酮戊二酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,6.38mgα-酮戊二酸溶于0.4mL四氢呋喃,将式1化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液中,立即析出固体,离心洗涤烘干得到该盐。
TGA图谱如图26所示,显示样品140℃开始分解,分解前有4.7%的失重。其结合HPLC定量得到游离碱的实际含量为64.3%,与理论值63.3%接近,故该盐中酸碱摩尔比为1∶1。
采用20mg式1化合物,19.14mgα-酮戊二酸溶于0.6mL四氢呋喃,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物二α-酮戊二酸盐。
实施例56 喹唑啉衍生物一对氯苯磺酸盐的制备
10mg式1化合物溶于0.8mL四氢呋喃,4.2mg对氯苯磺酸溶于0.2mL四氢呋喃,将对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液缓慢滴加至式1化合物的四氢呋喃溶液中,搅拌过夜,将析出固体离心洗涤,烘干得到该盐。
采用20mg式1化合物,8.4mg对氯苯磺酸,其他条件不变进行制备,所得产物仍为喹唑啉衍生物一对氯苯磺酸盐。
效果实施例1 固态稳定性测试
取原料药适量置于表面皿中,铺成3-5毫米厚度,分别置于高温、高温高湿、光照与氧化条件放置10天,做固态表征。HPLC测定供试品的纯度与杂质(≥0.05%)数量,与第0天样品比较。放置条件分别为:
高温(T=60℃烘箱);
高温高湿(40℃,75%RH的恒温恒湿箱);
光照(25℃,4500±500lx的光照培养箱);
氧化(25℃,盛有过氧化氢脲的密闭容器)。
结果见表1。
表1
效果实施例2 溶液稳定性测试
精密称取样品约15mg,用测试溶剂(10%丙酮水溶液、pH=4.0的B-R缓冲液,SGF、SIF)25ml超声溶解20min,并将溶液分为四份,置于透明玻璃小瓶中,封口。分置于不同环境中,于第0天、第5天取样。HPLC测定各样品的纯度,并计算杂质大于0.05%的个数,并与第0天样品比较。放置环境分别为:
常温避光试验,25℃;
高温避光试验,60℃;
光照实验(4500±500lx),25℃;
氧化实验(3%v/v双氧水),25℃。
结果见表2。
表2
效果实施例3 喹唑啉衍生物的盐的1H NMR测定和HPLC法溶解度测定
对于部分喹唑啉衍生物的盐进行了1H NMR测定和HPLC法的溶解度测定。
其中溶解度的测定方法如下:称取已知量的样品,分次添加溶剂于样品中,用搅拌或者超声加速溶解,目测直至样品溶清,记录消耗的溶剂量。如果样品在特定浓度下仍未溶清,它的溶解度则以“<”特定浓度来表示;当样品溶解度较低时,采用放大溶剂倍数,加入过量样品搅拌过夜,取一定体积溶液过滤浓缩,加入一定体积其他良溶剂溶清后进行HPLC检测获得精确的溶解度数据。
具体检测结果如下:
图27为本发明实施例1喹唑啉衍生物一柠檬酸盐的1H NMR图谱(具体数据为1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),9.78(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),8.16(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.81(ddd,J=9.0,4.2,2.7Hz,1H),7.43(t,J=9.0Hz,1H),7.33(s,1H),5.77(dd,J=48.0,3.5Hz,1H),5.52(dd,J=16.0,3.5Hz,1H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,4H),2.73-2.69(m,4H),2.63-2.60(m,5H),2.05-1.99(m,2H));结果显示该喹唑啉衍生物一柠檬酸盐中,柠檬酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定实施例1的喹唑啉衍生物一柠檬酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为84.3μg/mL。
图28为本发明喹唑啉衍生物一苯磺酸盐的1H NMR图谱(具体数据为1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.89(s,2H),9.55(s,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.17(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.81(ddd,J=8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.34-7.27(m,2H),5.79(dd,J=48.0,3.5Hz,1H),5.53(dd,J=15.5,4.0Hz,1H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.02-3.99(m,2H),3.66(t,J=12.0Hz,2H),3.49-3.47(m,2H),3.10m,2H),2.21(m,2H)),结果显示该喹唑啉衍生物一苯磺酸盐中,苯磺酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一苯磺酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为60.4μg/mL。
通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一盐酸盐一水合物在20℃下水中的溶解度,结果为51.5μg/mL。
通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一D-葡萄糖酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为51.4μg/mL。
通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物二磷酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为25.0μg/mL。
图29为本发明喹唑啉衍生物一帕莫酸盐的1H NMR图谱,结果显示该喹唑啉衍生物一帕莫酸盐中,帕莫酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一帕莫酸盐在20℃下水中的溶解度,HPLC图谱上基本无法检测到其吸收峰,结果为几乎不溶。
图30为本发明喹唑啉衍生物二乙醇酸盐的1H NMR图谱,结果显示该喹唑啉衍生物二乙醇酸盐中,乙醇酸与式1化合物的摩尔比为2:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物二乙醇酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为24.2μg/mL。
图31为本发明喹唑啉衍生物一丙二酸盐的1H NMR图谱,结果显示该喹唑啉衍生物一丙二酸盐中,丙二酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一丙二酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为41μg/mL。
图32为本发明喹唑啉衍生物一丁二酸盐的1H NMR图谱,结果显示该喹唑啉衍生物一丁二酸盐中,丁二酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一丁二酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为32μg/mL。
通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物二马来酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为25.7μg/mL。
图33为本发明喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐的1H NMR图谱,结果显示该喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐中,1,5-萘二磺酸与式1化合物的摩尔比为1:1。通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物一1,5-萘二磺酸盐在20℃下水中的溶解度,HPLC图谱上基本无法检测到其吸收峰,结果为几乎不溶。
通过HPLC法测定该喹唑啉衍生物三丁二酸盐在20℃下水中的溶解度,结果为8.6μg/mL。
表3为通过HPLC法测定的实施例1的一柠檬酸盐在20℃下的不同溶剂中的溶解度。
表3
缩写 | 溶解度mg/mL |
MeOH | 5-12.5 |
EtOH | <1 |
IPA | <1 |
BtOH | <1 |
H2O | <1 |
THF | <1 |
二氧六环 | 1-2.5 |
ACN | <1 |
CH2Cl2 | <1 |
CHCl3 | <1 |
DMSO | 100-200 |
此外,通过目测法测定的溶解度结果如下:
(1)该喹唑啉衍生物一乙二磺酸盐:该盐在室温时在水中的目测溶解度为1-2mg/mL。
(2)该喹唑啉衍生物一硫酸盐:20℃时样品在水中的目测溶解度为1-2mg/mL。
(3)该喹唑啉衍生物二硫酸盐:20℃时样品在水中的目测溶解度为0.91-1mg/mL。
(4)该喹唑啉衍生物一L-酒石酸盐四水合物:该水合物在室温时水中的目测溶解度为0.625-0.667mg/mL。
(5)该喹唑啉衍生物二丙二酸盐:样品在室温时水中的目测溶解度为2-2.5mg/mL。
(6)该喹唑啉衍生物三丙二酸盐:样品在室温时水中的目测溶解度为1.67-2mg/mL。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内,可不经过创造性劳动想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
效果实施例4 游离碱和盐型给药后大鼠体内吸收比较
SD大鼠21只,分为7组,分别灌胃给予20μmol/kg的上述的喹唑啉衍生物式1化合物的游离碱和6个盐型(8mL/kg,2.5mM)(见表4),分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、1440min于大鼠眼底静脉丛取血0.4mL。血样于8000rpm离心5min,分离上层血浆,血浆样品50μL,加入200μL含内标的乙腈(Ponatinib,0.25μM)沉淀蛋白,涡旋10min,6000g离心10min,取200μL上清6000g再次离心10min,取上清50μL于96孔板中,在LC/MS/MS中进行检测得到血浆药物浓度,再计算相应的药代参数,见表5及图34。
表4动物分组及给药情况
表5游离碱和游离碱和各盐型给药后的药代参数
经比较,同等剂量下,游离碱和6个盐型经大鼠口服给药后,一柠檬酸盐、一苯磺酸盐和一硫酸盐吸收较好,而一盐酸盐一水合物、一D-葡萄糖酸盐和一乙二磺酸盐的AUC(0-t)和Cmax偏低。其中,一柠檬酸盐的AUC(0-t)和Cmax均为最高。
Claims (11)
1.一种喹唑啉衍生物的盐,其为如式2所示的一柠檬酸盐、如式2-1所示的一柠檬酸盐半乙醇合物、如式2-2所示的一柠檬酸盐二四氢呋喃合物、如式2-3所示的一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物、如式2-4所示的一柠檬酸盐二水合物、如式2-5所示的一柠檬酸盐半氯仿合物、如式2-6所示的一柠檬酸盐三水合物、如式2-7所示的一柠檬酸盐2.5水合物、如式3所示的一苯磺酸盐、如式4所示的一乙二磺酸盐、如式5所示的一L-酒石酸盐、如式5-1所示的一L-酒石酸盐四水合物、如式所示6的一盐酸盐一水合物、如式7所示的一硫酸盐、如式8所示的一D-葡萄糖酸盐、如式9所示的一α-酮戊二酸盐、如式10所示的二α-酮戊二酸盐、如式11所示的二磷酸盐、如式12所示的二马来酸盐、如式13所示的一丁二酸盐、如式14所示的三丁二酸盐、如式15所示的二乙醇酸盐、如式16所示的一丙二酸盐、如式17所示的二丙二酸盐、如式18所示的三丙二酸盐、如式19所示的二硫酸盐、如式20所示的二1,5-萘二磺酸盐、如式21所示的一帕莫酸盐、如式22所示的一对甲苯磺酸盐、如式23所示的一1,5-萘二磺酸盐、或、如式24所示的一对氯苯磺酸盐;
2.如权利要求1所述的一种喹唑啉衍生物的盐,其特征在于,所述的一柠檬酸盐2、一柠檬酸盐半乙醇合物2-1、一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2、一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3、一柠檬酸盐二水合物2-4、一柠檬酸盐半氯仿合物2-5、一柠檬酸盐三水合物2-6、一柠檬酸盐2.5水合物2-7、一苯磺酸盐3、一乙二磺酸盐4、一L-酒石酸盐四水合物5-1、一盐酸盐一水合物6、一硫酸盐7、一D-葡萄糖酸盐8、三丁二酸盐14、三丙二酸盐18和一对甲苯磺酸盐22的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸组成、或者、其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物、酸和溶剂分子组成;
和/或,所述的二α-酮戊二酸盐10、二马来酸盐12、一丁二酸盐13、二乙醇酸盐15、二丙二酸盐17、二硫酸盐19、二1,5-萘二磺酸盐20、一帕莫酸盐21、一1,5-萘二磺酸盐23、和、一对氯苯磺酸盐24的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物和酸组成;
和/或,所述的一L-酒石酸盐5、一α-酮戊二酸盐9、二磷酸盐11和一丙二酸盐16的结构式表示其仅由结构式中示明的喹唑啉衍生物、酸和水组成。
3.如权利要求1所述的一种喹唑啉衍生物的盐,其特征在于,所述的一柠檬酸盐2还具备下述参数:如图1所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐半乙醇合物2-1还具备下述参数:如图5所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2还具备下述参数:如图6所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3还具备下述参数:如图7所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐二水合物2-4还具备下述参数:如图2所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐半氯仿合物2-5还具备下述参数:如图8所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐三水合物2-6还具备下述参数:如图4所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一柠檬酸盐2.5水合物2-7还具备下述参数:如图3所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一苯磺酸盐3还具备下述参数:如图12所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一乙二磺酸盐4还具备下述参数:如图9所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一L-酒石酸盐5还具备下述参数:如图15所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一L-酒石酸盐四水合物5-1还具备下述参数:如图16所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一盐酸盐一水合物6还具备下述参数:如图13所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一硫酸盐7还具备下述参数:如图10所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一D-葡萄糖酸盐8还具备下述参数:如图14所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一α-酮戊二酸盐9还具备下述参数:如图20所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二α-酮戊二酸盐10还具备下述参数:如图26所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二磷酸盐11还具备下述参数:如图17所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二马来酸盐12还具备下述参数:如图21所示的热重分析图谱;
和/或,所述的三丁二酸盐14还具备下述参数:如图25所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一丙二酸盐16还具备下述参数:如图19所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二丙二酸盐17还具备下述参数:如图22所示的热重分析图谱;
和/或,所述的三丙二酸盐18还具备下述参数:如图23所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二硫酸盐19还具备下述参数:如图11所示的热重分析图谱;
和/或,所述的二1,5-萘二磺酸盐20还具备下述参数:如图24所示的热重分析图谱;
和/或,所述的一对甲苯磺酸盐22还具备下述参数:如图18所示的热重分析图谱。
4.一种如权利要求1~3中任一项所述的喹唑啉衍生物的盐的制备方法:
(1)当所述的盐为一柠檬酸盐2时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和柠檬酸进行成盐反应,得到一柠檬酸盐2即可;
(2)当所述的盐为一柠檬酸盐半乙醇合物2-1时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在乙醇中打浆,得到一柠檬酸盐半乙醇合物2-1即可;
(3)当所述的盐为一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在四氢呋喃中打浆,得到一柠檬酸盐二四氢呋喃合物2-2即可;
(4)当所述的盐为一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3时,其包括下述步骤:在1,4-二氧六环中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到一柠檬酸盐半1,4-二氧六环合物2-3即可;
(5)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在正丁醇或水中打浆,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;
(5-1)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
(5-2)当所述的盐为一柠檬酸盐二水合物2-4时,其包括下述步骤:在溶剂中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到一柠檬酸盐二水合物2-4即可;所述的溶剂为甲醇和丙酮、或、1,4-二氧六环和丙酮;
(6)当所述的盐为一柠檬酸盐半氯仿合物2-5时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在氯仿中打浆,得到一柠檬酸盐半氯仿合物2-5即可;
(8)当所述的盐为三水合物2-6时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到三水合物2-6即可;所述溶剂为甲醇、正丙醇水溶液、四氢呋喃水溶液或乙腈水溶液;
(11)当所述的盐为2.5水合物2-7时,其包括下述步骤:在水和二甲亚砜中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到2.5水合物2-7即可;
(11-2)当所述的盐为2.5水合物2-7时,其包括下述步骤:将一柠檬酸盐2在水和丙酮中进行挥发析晶,得到2.5水合物2-7即可;
(12)当所述的盐为一乙二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和乙二磺酸进行成盐反应,得到一乙二磺酸盐即可;
(13)当所述的盐为一硫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到一硫酸盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
(14)当所述的盐为二硫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到二硫酸盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(15)当所述的盐为一苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和苯磺酸进行成盐反应,得到一苯磺酸盐即可;
(16)当所述的盐为一盐酸盐一水合物时,其包括下述步骤:在四氢呋喃和水中,将喹唑啉衍生物和HCl进行成盐反应,得到一盐酸盐一水合物即可;
(17)当所述的盐为一D-葡萄糖酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和D-葡萄糖酸进行成盐反应,得到一D-葡萄糖酸盐即可;
(18)当所述的盐为一L-酒石酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和L-酒石酸进行成盐反应,得到一L-酒石酸盐即可;
(19)当所述的盐为一L-酒石酸盐四水合物时,其包括下述步骤:在水中,将一L-酒石酸盐重结晶,得到一L-酒石酸盐四水合物即可;
(20)当所述的盐为二磷酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和磷酸进行成盐反应,得到二磷酸盐即可;
(21)当所述的盐为一帕莫酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和帕莫酸进行成盐反应,得到一帕莫酸即可;
(22)当所述的盐为一对甲苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在氯仿和乙醇中,将喹唑啉衍生物和对甲苯磺酸进行成盐反应,得到一对甲苯磺酸盐即可;
(23)当所述的盐为二乙醇酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和乙醇酸进行成盐反应,得到二乙醇酸即可;
(24)当所述的盐为一丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到一丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(25)当所述的盐为一丁二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到一丁二酸盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(26)当所述的盐为一α-酮戊二酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到一α-酮戊二酸即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(27)当所述的盐为二马来酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和马来酸进行成盐反应,得到二马来酸盐即可;
(28)当所述的盐为一1,5-萘二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到一1,5-萘二磺酸盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~1.5
(29)当所述的盐为二丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到二丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.3;
(30)当所述的盐为三丙二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到三丙二酸盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为3.0~3.4;
(31)当所述的盐为二1,5-萘二磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到一1,5-萘二磺酸盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3
(32)当所述的盐为三丁二酸盐时,其包括下述步骤:在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到三丁二酸盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(33)当所述的盐为二α-酮戊二酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到二α-酮戊二酸即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(34)当所述的盐为对一对氯苯磺酸盐时,其包括下述步骤:在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和对氯苯磺酸进行成盐反应,得到一对氯苯磺酸盐即可;
其中,所述喹唑啉衍生物的结构如式所示。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为25~50mL/g;
和/或,在方法(1)中,所述的柠檬酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.5;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的操作为:将柠檬酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理为:过滤、干燥;
和/或,所述的方法(1)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆温度为55-65℃;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(2)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和乙醇混合形成混悬液,于55-65℃下搅拌,即得;
和/或,在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(3)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(3)中,所述的打浆温度为10-60℃;
和/或,在方法(3)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(3)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;
和/或,在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为80~120mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(4)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶;
和/或,所述的方法(4)包括下述步骤:于60℃以上的温度下将所述一柠檬酸盐2和二氧六环混合形成溶液,在搅拌条件下自然降温,即得;
和/或,在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为60~70mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为80~120mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5)中,所述的打浆温度为10-60℃;
和/或,在方法(5)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(5)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;所述溶剂为水或正丁醇;
和/或,在方法(5-1)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为20~200mL/g;
和/或,在方法(5-1)中,所述溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值为1;
和/或,在方法(5-1)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5-1)中,所述的挥发温度为10-60℃;
和/或,所述的方法(5-1)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于10-60℃下挥发溶剂至干,即得;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
和/或,在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为160~240mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的甲醇和丙酮的体积比值为1;
和/或,在方法(5-2)中,所述的1,4-二氧六环和丙酮的体积比值为1;
和/或,在方法(5-2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5-2)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶;
和/或,在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(6)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆温度为55-65℃;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(6)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和氯仿混合形成混悬液,于室温下搅拌,即得;
和/或,在方法(8)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~200mL/g;
和/或,在方法(8)中,所述溶剂中的非水溶剂与水的体积比值为1;
和/或,在方法(8)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(8)中,所述的挥发温度为10-30℃;
和/或,所述的方法(8)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于室温下自然挥发,即得;
和/或,在方法(10)中,所述的正丁醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为200~300mL/g;
和/或,在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为200~300mL/g;
和/或,在方法(11-2)中,所述溶剂中的水与二甲亚砜的体积比值为60;
和/或,在方法(11)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(11)中,所述的重结晶为反溶剂重结晶;
和/或,所述的方法(11)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和二甲基亚砜混合形成溶液,将所述溶液加入水中,于室温下搅拌,即得;
和/或,在方法(11-2)中,所述的“水和丙酮”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为110~200mL/g;
和/或,在方法(11-2)中,所述溶剂中的丙酮与水的体积比值为1;
和/或,在方法(11-2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(11-2)中,所述的挥发温度为50-60℃;
和/或,在方法(12)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为20~100mL/g;
和/或,在方法(12)中,所述的乙二磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~2.2;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐反应的操作为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(12)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和乙二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(13)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(13)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐反应的操作为:将硫磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(13)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:1-1:1.3;
和/或,在方法(14)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(14)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用;
和/或,在方法(14)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(14)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(14)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(15)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(15)中,所述的苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐反应的操作为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(15)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(16)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(16)中,所述的HCl与所述的水以浓盐酸的形式使用;
和/或,在方法(16)中,所述的HCl与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(16)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(16)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(16)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和盐酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(17)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为230~400mL/g;
和/或,在方法(17)中,所述的D-葡萄糖酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(17)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(17)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(17)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(18)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为100~300mL/g;
和/或,在方法(18)中,所述的L-酒石酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(18)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(18)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(18)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和L-酒石酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(19)中,所述的重结晶为搅拌重结晶;
和/或,在方法(19)中,所述的一L-酒石酸盐按照方法(18)制得;
和/或,在方法(19)中,所述的重结晶时间为6~12小时;
和/或,所述的方法(19)包括下述步骤:所述一L-酒石酸盐与水混合溶清,搅拌至固体完全析出,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(20)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~130mL/g;
和/或,在方法(20)中,所述的磷酸以85%磷酸水溶液的形式使用;
和/或,在方法(20)中,所述的磷酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(20)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(20)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(20)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和磷酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(21)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为65~130mL/g;
和/或,在方法(21)中,所述的帕莫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(21)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(21)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(21)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和帕莫酸的四氢呋喃混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(22)中,所述的“氯仿和乙醇”与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为45~90mL/g;
和/或,在方法(22)中,所述的氯仿和乙醇的体积比值为8~10;
和/或,在方法(22)中,所述的对甲苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(22)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(22)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(22)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液和对甲苯磺酸的乙醇溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(23)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(23)中,所述的乙醇酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.2;
和/或,在方法(23)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(23)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(23)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和乙醇酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(24)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(24)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(24)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(24)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(25)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(25)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(25)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(25)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(26)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(26)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(26)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(26)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(27)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(27)中,所述的马来酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(27)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(27)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(27)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和马来酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(28)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(28)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(28)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(28)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.1-1:1.5;
和/或,在方法(29)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(29)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(29)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(29)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:2.0-1:2.3;
和/或,在方法(30)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(30)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(30)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(30)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:3.0-1:3.4;
和/或,在方法(31)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(31)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(31)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(31)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(32)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(32)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(32)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(32)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(33)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(33)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(33)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(33)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(34)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(34)中,所述的对氯苯磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
和/或,在方法(34)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(34)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(34)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离,干燥,即得。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为26~48mL/g;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的操作为:将柠檬酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为25-50mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为50-100mg/mL;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理为:过滤、干燥;
和/或,所述的方法(1)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述的干燥的温度为40~45℃,所述的干燥为真空干燥;
和/或,在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆温度为60℃;
和/或,在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~120mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶,其溶解温度为50-60℃,其冷却目标温度为10-30℃;
和/或,在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为66~70mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~120mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为200~240mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶,其溶解温度为50-60℃,其冷却目标温度为10-30℃;
和/或,在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆温度为60℃;
和/或,在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为240~300mL/g;
和/或,在方法(11)中,所述的重结晶为反溶剂重结晶:先用二甲亚砜溶解,再与水混合;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐反应的操作为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为20.75-41.5mg/mL;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐反应的操作为:将硫酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为9.75-19.5mg/mL;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐反应的操作为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为15.7-31.4mg/mL。
7.一种、如式1所示的喹唑啉衍生物、的盐,其按照下述任一方法制得:
(1)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和柠檬酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(2)将一柠檬酸盐2在乙醇中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(3)将一柠檬酸盐2在四氢呋喃中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(4)在1,4-二氧六环中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(5)将一柠檬酸盐2在正丁醇或水中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(5-1)将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
(5-2)在溶剂中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的溶剂为甲醇和丙酮、或、1,4-二氧六环和丙酮;
(6)将一柠檬酸盐2在氯仿中打浆,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(8)将一柠檬酸盐2在溶剂中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述溶剂为甲醇、正丙醇水溶液、四氢呋喃水溶液或乙腈水溶液;
(11)在水和二甲亚砜中,将一柠檬酸盐2重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(11-2)将一柠檬酸盐2在水和丙酮中进行挥发析晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(12)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和乙二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(13)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
(14)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和硫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的硫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值可为2.2~3.3;
(15)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(16)在四氢呋喃和水中,将喹唑啉衍生物和HCl进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(17)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和D-葡萄糖酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(18)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和L-酒石酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(19)在水中,将一L-酒石酸盐重结晶,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(20)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和磷酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(21)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和帕莫酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(22)在氯仿和乙醇中,将喹唑啉衍生物和对甲苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(23)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和乙醇酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
(24)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(25)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(26)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
(27)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和马来酸进行成盐反应,得到二马来酸盐即可;
(28)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~1.5
(29)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.3;
(30)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丙二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丙二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为3.0~3.4;
(31)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和1,5-萘二磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的1,5-萘二磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3
(32)在二氯甲烷中,将喹唑啉衍生物和丁二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的丁二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(33)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和α-酮戊二酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;所述的α-酮戊二酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.2~3.3;
(34)在四氢呋喃中,将喹唑啉衍生物和对氯苯磺酸进行成盐反应,得到喹唑啉衍生物的盐即可;
其中,所述喹唑啉衍生物的结构如式所示。
8.一种如权利要求7所述的如式1所示的喹唑啉衍生物的盐,其特征在于,在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为25~50mL/g;
和/或,在方法(1)中,所述的柠檬酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.5;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的操作为:将柠檬酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理为:过滤、干燥;
和/或,所述的方法(1)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆温度为55-65℃;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(2)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和乙醇混合形成混悬液,于55-65℃下搅拌,即得;
和/或,在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(3)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(3)中,所述的打浆温度为10-60℃;
和/或,在方法(3)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(3)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和四氢呋喃混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;
和/或,在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为80~120mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(4)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶;
和/或,所述的方法(4)包括下述步骤:于60℃以上的温度下将所述一柠檬酸盐2和二氧六环混合形成溶液,在搅拌条件下自然降温,即得;
和/或,在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为60~70mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为80~120mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5)中,所述的打浆温度为10-60℃;
和/或,在方法(5)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(5)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成混悬液,于10-60℃下搅拌,即得;所述溶剂为水或正丁醇;
和/或,在方法(5-1)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为20~200mL/g;
和/或,在方法(5-1)中,所述溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值为1;
和/或,在方法(5-1)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5-1)中,所述的挥发温度为10-60℃;
和/或,所述的方法(5-1)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于10-60℃下挥发溶剂至干,即得;所述溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液;
和/或,在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为160~240mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的甲醇和丙酮的体积比值为1;
和/或,在方法(5-2)中,所述的1,4-二氧六环和丙酮的体积比值为1;
和/或,在方法(5-2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(5-2)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶;
和/或,在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为35~45mL/g;
和/或,在方法(6)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆温度为55-65℃;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆时间为8-16小时;
和/或,所述的方法(6)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和氯仿混合形成混悬液,于室温下搅拌,即得;
和/或,在方法(8)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~200mL/g;
和/或,在方法(8)中,所述溶剂中的非水溶剂与水的体积比值为1;
和/或,在方法(8)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(8)中,所述的挥发温度为10-30℃;
和/或,所述的方法(8)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和溶剂混合形成溶液,于室温下自然挥发,即得;
和/或,在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为200~300mL/g;
和/或,在方法(11-2)中,所述溶剂中的水与二甲亚砜的体积比值为60;
和/或,在方法(11)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(11)中,所述的重结晶为反溶剂重结晶;
和/或,所述的方法(11)包括下述步骤:将所述一柠檬酸盐2和二甲基亚砜混合形成溶液,将所述溶液加入水中,于室温下搅拌,即得;
和/或,在方法(11-2)中,所述的“水和丙酮”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为110~200mL/g;
和/或,在方法(11-2)中,所述溶剂中的丙酮与水的体积比值为1;
和/或,在方法(11-2)中,所述的一柠檬酸盐2的按照方法(1)制得;
和/或,在方法(11-2)中,所述的挥发温度为50-60℃;
和/或,在方法(12)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为20~100mL/g;
和/或,在方法(12)中,所述的乙二磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~2.2;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐反应的操作为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(12)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和乙二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(13)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(13)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐反应的操作为:将硫磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(13)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:1-1:1.3;
和/或,在方法(14)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(14)中,所述的硫酸以浓硫酸的形式使用;
和/或,在方法(14)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(14)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(14)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和硫酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述硫酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(15)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(15)中,所述的苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐反应的操作为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液和喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;
和/或,所述的方法(15)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(16)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(16)中,所述的HCl与所述的水以浓盐酸的形式使用;
和/或,在方法(16)中,所述的HCl与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(16)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(16)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(16)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和盐酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(17)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为230~400mL/g;
和/或,在方法(17)中,所述的D-葡萄糖酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(17)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(17)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(17)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和D-葡萄糖酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(18)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为100~300mL/g;
和/或,在方法(18)中,所述的L-酒石酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(18)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(18)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(18)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和L-酒石酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(19)中,所述的重结晶为搅拌重结晶;
和/或,在方法(19)中,所述的一L-酒石酸盐按照方法(18)制得;
和/或,在方法(19)中,所述的重结晶时间为6~12小时;
和/或,所述的方法(19)包括下述步骤:所述一L-酒石酸盐与水混合溶清,搅拌至固体完全析出,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(20)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~130mL/g;
和/或,在方法(20)中,所述的磷酸以85%磷酸水溶液的形式使用;
和/或,在方法(20)中,所述的磷酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(20)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(20)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(20)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和磷酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(21)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为65~130mL/g;
和/或,在方法(21)中,所述的帕莫酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(21)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(21)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(21)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和帕莫酸的四氢呋喃混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(22)中,所述的“氯仿和乙醇”与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为45~90mL/g;
和/或,在方法(22)中,所述的氯仿和乙醇的体积比值为8~10;
和/或,在方法(22)中,所述的对甲苯磺酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.3;
和/或,在方法(22)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(22)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(22)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的氯仿溶液和对甲苯磺酸的乙醇溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(23)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(23)中,所述的乙醇酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为2.0~2.2;
和/或,在方法(23)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(23)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(23)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和乙醇酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(24)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(24)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(24)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(24)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(25)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为125~250mL/g;
和/或,在方法(25)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(25)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(25)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(26)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(26)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(26)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(26)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:1-1:1.2;
和/或,在方法(27)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(27)中,所述的马来酸与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1.1~3.3;
和/或,在方法(27)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(27)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(27)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和马来酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;
和/或,在方法(28)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(28)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(28)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(28)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.1-1:1.5;
和/或,在方法(29)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(29)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(29)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(29)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:2.0-1:2.3;
和/或,在方法(30)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(30)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(30)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(30)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丙二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丙二酸的摩尔比为1:3.0-1:3.4;
和/或,在方法(31)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(31)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(31)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(31)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和1,5-萘二磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(32)中,所述的二氯甲烷与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为150~300mL/g;
和/或,在方法(32)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(32)中,所述的成盐时间为16~24小时;
和/或,所述的方法(32)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的二氯甲烷溶液和丁二酸的二氯甲烷混悬液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述喹唑啉衍生物和所述丁二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(33)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为60~120mL/g;
和/或,在方法(33)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(33)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(33)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和α-酮戊二酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;其中,所述喹唑啉衍生物和所述α-酮戊二酸的摩尔比为1:2.2-1:3.3;
和/或,在方法(34)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为50~100mL/g;
和/或,在方法(34)中,所述的对氯苯磺酸盐与所述的喹唑啉衍生物的摩尔比值为1~1.2;
和/或,在方法(34)中,所述的成盐温度为10-30℃;
和/或,在方法(34)中,所述的成盐时间为0.5-24小时;
和/或,所述的方法(34)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和对氯苯磺酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离,干燥,即得。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,在方法(1)中,所述的四氢呋喃与所述的喹唑啉衍生物的体积质量比为26~48mL/g;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的操作为:将柠檬酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液混合;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为25-50mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为50-100mg/mL;
和/或,在方法(1)中,所述的成盐反应的后处理为:过滤、干燥;
和/或,所述的方法(1)包括下述步骤:将所述喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液和柠檬酸的四氢呋喃溶液混合、反应,将析出的固体分离、干燥,即得;所述的干燥的温度为40~45℃,所述的干燥为真空干燥;
和/或,在方法(2)中,所述的乙醇与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(2)中,所述的打浆温度为60℃;
和/或,在方法(3)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的1,4-二氧六环与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~120mL/g;
和/或,在方法(4)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶,其溶解温度为50-60℃,其冷却目标温度为10-30℃;
和/或,在方法(5)中,所述的水与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为66~70mL/g;
和/或,在方法(5)中,所述的四氢呋喃与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为100~120mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的溶剂与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为200~240mL/g;
和/或,在方法(5-2)中,所述的重结晶为热溶冷析重结晶,其溶解温度为50-60℃,其冷却目标温度为10-30℃;
和/或,在方法(6)中,所述的氯仿与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为40~45mL/g;
和/或,在方法(6)中,所述的打浆温度为60℃;
和/或,在方法(11)中,所述的“水和二甲亚砜”与所述的一柠檬酸盐2的体积质量比为240~300mL/g;
和/或,在方法(11)中,所述的重结晶为反溶剂重结晶:先用二甲亚砜溶解,再与水混合;
和/或,在方法(12)中,所述的成盐反应的操作为:将乙二磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为20.75-41.5mg/mL;
和/或,在方法(13)中,所述的成盐反应的操作为:将硫酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为9.75-19.5mg/mL;
和/或,在方法(15)中,所述的成盐反应的操作为:将苯磺酸的四氢呋喃溶液加至喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液;所述的喹唑啉衍生物的四氢呋喃溶液的浓度为12.5-25mg/mL,所述的柠檬酸的四氢呋喃溶液的浓度为15.7-31.4mg/mL。
10.一种如权利要求1~3和7~9中任一项所述的喹唑啉衍生物的盐在制备EGFR络氨酸激酶抑制剂、HER2络氨酸激酶抑制剂、HER4络氨酸激酶抑制剂、或者、预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
11.一种药物组合物,其包含治疗和/或预防有效量的、如权利要求1~3和7~9中任一项所述的喹唑啉衍生物的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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