CN107860926A - 一组检测主动脉瘤/主动脉夹层的血清标志物及其应用 - Google Patents

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李玉琳
杨新颖
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Abstract

本发明涉及一组检测主动脉瘤/主动脉夹层的血清标志物及其应用，可单独或任意组合后用于区分主动脉瘤/主动脉夹层患者和正常人，所述的血清标志物为蛋白因子，所述的蛋白因子包括：LCN2：脂质运载蛋白SAA：血清淀粉样蛋白A。

Description

一组检测主动脉瘤/主动脉夹层的血清标志物及其应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体而言，涉及一组检测主动脉瘤/主动脉夹层的血清标志物及其应用。
背景技术
主动脉瘤/主动脉夹层是一种常见的心血管危重疾病，它是由于主动脉壁局部或弥漫性的异常扩张，压迫周围器官而引起相应症状，是一种潜在性致命性疾病。目前主动脉瘤/主动脉夹层的确诊主要依赖于影像学检查，但是其缺乏简便性。所以，利用有效的实验室检查项目诊断、预防和预测主动脉瘤/主动脉夹层已经成为一个非常活跃的研究领域，更重要的是监控和预测疾病随着时间的演变，评估临床风险。
目前最常用的生物标志物是D-二聚体(D-dimer)，灵敏度可高达99％。如果D-dimer不升高，几乎可排除主动脉瘤/主动脉夹层的可能性。然而特异度很低，肺栓塞和冠状动脉血栓形成等状态下，D-dimer也会升高。此外，C反应蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、肌钙蛋白等也都作为临床辅助诊断主动脉瘤/主动脉夹层的生物标志物，但灵敏度和特异度都并不高，仍然需要进一步深入研究探讨。
主动脉瘤/主动脉夹层的病理生理过程主要包括以下4个方面：淋巴细胞和巨噬细胞浸润血管壁，弹力蛋白酶和胶原酶降解中层及外层的纤维，平滑肌细胞减少导致管壁变薄，新生血管形成。大量研究表明，很多炎症因子参与疾病的病理过程。但还不清楚如何利用这些炎症因子快速准确诊断主动脉瘤/主动脉夹层，及其在疾病发展中的预测作用。
因此，从临床快速诊断的角度出发，对主动脉瘤/主动脉夹层病理过程的炎症因子的变化进行分析和检测，是有可能及时的对主动脉瘤/主动脉夹层的发生进行更为准确的预测的。
发明内容
本发明首先涉及一组单独或任意组合后用于区分主动脉瘤/主动脉夹层患者和正常人的血清学诊断标志物，所述的血清标志物为蛋白因子，所述的蛋白因子包括：
LCN2：脂质运载蛋白2、
SAA：血清淀粉样蛋白A。
本发明还涉及所述的两种血清学诊断标志物在制备检测主动脉瘤/主动脉夹层的检测试剂盒中的应用。
本发明还涉及由所述的2个血清学诊断标志物的任意一个或任意组合制备而成的用于诊断主动脉瘤/主动脉夹层患者的诊断试剂盒，
所述的诊断主动脉瘤/主动脉夹层患者的方法为：
(1)收集待测患者的血清样本；
(2)对所述血清样本进行稀释，根据不同的血清学诊断标志物，所述的稀释方法为：
LCN2：稀释200倍、
SAA：稀释50倍；
(3)使用ELISA方法检测样本中的血清学诊断标志物的含量，和标准数据和/或健康人群的标准统计数据进行对比，判断是否患有主动脉瘤/主动脉夹层；
所述的判断主动脉瘤/主动脉夹层的方法为，检测所述的2个血清学标志物在血清中的浓度，当：
(1)LCN2相比健康人群的含量升高时；
(2)SAA相比健康人群的含量升高时；
或(3)上述指标的任意组合和/或同时出现时，判断目标人员患有主动脉瘤/主动脉夹层。
优选的，所述的判断主动脉瘤/主动脉夹层的方法为，检测所述的2个血清学标志物在血清中的浓度，当
(1)LCN2>15.42ng/ml时，
(2)SAA>504.39ng/ml时，
或(3)上述指标的任意组合和/或同时出现时，判断待测人员患有主动脉瘤/主动脉夹层。
本发明所述的诊断试剂盒为利用ELISA原理进行诊断的诊断试剂盒。
本发明所述的试剂盒还包括，样品稀释液，针对所述的诊断标志物的抗体，显色剂。
本发明还涉及使用所述血清学诊断标志物诊断主动脉瘤/主动脉夹层的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)收集待测患者的血清样本；
(2)对所述血清样本进行稀释，根据不同的血清学诊断标志物，所述的稀释方法为：
LCN2：稀释200倍、
SAA：稀释50倍；
(3)使用ELISA方法检测样本中的血清学诊断标志物的含量，和标准数据进行统计对比，得出患者患病信息。
附图说明
图1、9个因子在主动脉瘤/主动脉夹层组、肺栓塞组、健康人组中表达水平的柱状图。
图2、9个因子在主动脉瘤/主动脉夹层组和健康人组中进行对比分析ROC联合曲线。
图3、9个因子在肺栓塞组和健康人组中进行对比分析ROC联合曲线。
图4、9个因子在主动脉瘤/主动脉夹层组和肺栓塞组中进行对比分析ROC联合曲线。
图5、区分主动脉瘤/主动脉夹层组和健康人组的最佳因子组合(SAA+LCN2)ROC联合曲线。
图6、区分主动脉瘤/主动脉夹层组和健康人组的最佳因子组合(SAA+LCN2)的血清学检测结果。
具体实施方式
实施例1、主动脉瘤/主动脉夹层血清学标记物的差异验证
根据性别和年龄随机分组，挑选32例健康人做对照，主动脉瘤/主动脉夹层患者31例，使用QAH-CUST芯片，检测抽取的血清样本中的蛋白因子的表达水平。
实验步骤：
1、玻片芯片的完全干燥：将玻片芯片从盒子中取出来，在室温平衡20-30min后，将包装袋打开，揭开密封条，然后将芯片放在真空干燥器或者室温干燥1-2小时。
2、标准品的配置：
(1)添加500μL的样品稀释液到细胞因子标准混合物的小管中，重新溶解标准品。打开小管前，先快速的离心，轻轻的上下吹打溶解粉末，标记这个小管为Std 1。
(2)分别标记6个干净的离心管为Std2、Std3到Std7，添加200μl的样品稀释液到每个小管中。
(3)抽取100μL的Std 1加入到Std2中轻轻混合，然后从Std 2中抽取100μL加入到Std 3中，如此梯度稀释至Std7。
(4)抽取100μL的样品稀释液到另一个新的离心管中，标记为CNTRL，作为阴性对照。
3、芯片操作流程
(1)每个孔中加100μL的样品稀释液，室温摇床上孵育1h，封闭定量抗体芯片；
(2)抽去每个孔中的缓冲液，添加100μL的标准液和样品到孔中，在摇床上4℃过夜孵育；(注：样品按照合适稀释倍数上样)
(3)清洗：
使用Thermo Scientific Wellwash Versa芯片洗板机清洗玻片，分为两步，
首先，用1×洗液I进行清洗，每孔250μL的1×洗液I，清洗10次，每次震荡10s，震荡强度选择高，用去离子水稀释20×洗液I；
其次，换用1×洗液II通道进行清洗，每孔250μL的1×洗液II，清洗6次，每次震荡10s，震荡强度选择高，用去离子水稀释20×洗液II；
(4)检测抗体混合物的孵育：
离心检测抗体混合物小管，然后加入1.4ml的样品稀释液，混合均匀后再次快速离心，添加80μL的检测抗体到每个孔中，37℃摇床上孵育2小时；
(5)清洗，同步骤(3)
(6)Cy3-链霉亲和素的孵育：
离心Cy3-链霉亲和素小管，然后加入1.4ml的样品稀释液，混合均匀后再次快速离心，添加80μL的Cy3-链霉亲和素到每个孔中，用铝箔纸包住玻片避光孵育，37℃摇床上孵育1个小时。
(7)清洗，同步骤(3)
(8)荧光检测：
1)将玻片框架拆掉，小心不要用手接触到玻片印制抗体的一面；
2)采用激光扫描仪InnoScan 300扫描信号，采用Cy3或者绿色通道(激发频率＝532nm)：
仪器型号：InnoScan 300Microarray Scanner(厂家：Innopsys)
扫描参数：WaveLengh：532nm；Resolution：10μm
(9)采用QAH-CUST的数据分析软件来进行数据分析。
统计结果：QAH-CUST芯片筛选后，待测血清中的蛋白因子表达水平差异较大的蛋白因子见下表1。
表1、QAH-CUST芯片筛选血清样本的结果
LCN2：Lipocalin-2、脂质运载蛋白2
LOX-1：血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1
TRAIL：肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体、TNF-related apoptosis inducingligand
FN1：fibronectin、纤维连接蛋白
PF4：platlet factor 4、CXCL4、血小板因子4
SAA：Serum Amyloid A、血清淀粉样蛋白A
OPG：osteoprotegerin、骨保护素、肿瘤坏死因子受体超家族，成员11b(TNFRSF11B)
PLG：Plasminogen、血纤维蛋白溶酶原
ANG：angiopoietin、血管形成因子。
实施例2、主动脉瘤/主动脉夹层血清学标记物的大样本验证
根据性别和年龄随机分组，挑选101例健康人做对照，主动脉瘤/主动脉夹层患者234例，肺栓塞患者203例。进行血清蛋白标记物的ELISA实验，使用相应的RayBiotechHuman ELISAKit，检测实施例1获得的9种蛋白因子的表达水平，验证该组蛋白因子能否有效区分主动脉瘤/主动脉夹层患者。
实验步骤如下：
1、试剂准备
(1)将试剂盒以及样品平衡至室温(18-25℃)；
(2)样品根据预实验结果，按照下表2所示的倍数对待测人员的血清样品进行稀释。
表2、检测不同诊断标识物时的稀释倍数
检测目标 稀释倍数
TRAIL 1.5
FN1 20000
LCN2 200
PLG 50000
OPG 5
ANG 30
LOX-1 10
SAA 50
PF4 4000
(3)Assay Diluent(Item E)使用去离子水稀释5倍备用；
(4)标准品准备:
离心Item C小管，然后加入400μL Assay Diluent(Item E)到标准品小管中，混合均匀后即为50ng/ml的标准品贮存液；
准备8个1.5ml小离心管，往第一个管加入475μL Assay Diluent缓冲液，然后抽取50ng/ml的标准品贮存液25μL加入到第一个管中，混合均匀后为2500pg/ml，标记为STD1；
往余下7个管分别加入300μL Assay Diluent缓冲液，之后依次标记为STD2、STD3、STD4、STD5、STD6、STD7；
然后用50ng/ml的STD1梯度稀释标准品，抽取200μL 50ng/ml标准溶液(即STD1)加入STD2小管中，混匀后抽取该管中200μL溶液加入到STD3小管中后混匀，依次方法直到配制好STD7，STD 8只是300μL Assay Diluent即标准品0pg/ml；
(5)洗液稀释：用去离子水将浓缩洗液稀释20倍备用；
(6)离心检测抗体小管(tem F)，加入100μL稀释液1x Assay Diluent(Item E)充分溶解，用移液器上下轻轻吹打，然后用稀释液1x Assay Diluent稀释80倍后使用；
7)离心HRP-链霉亲和素(Item G)，然后用稀释液1x Assay Diluent稀释200倍后使用；
2、操作步骤
(1)将试剂盒以及样品平衡至室温(18-25℃)；标准品以及部分样品使用复孔检测，部分样品单孔检测；
(2)已经包被抗体的ELISA板平衡至室温后，在对应的孔加入100μL配制好的标准品及样品，用封板膜封住整块板条，4℃孵育过夜；
(3)将配制好的1x洗液添加到洗板机上，用洗板机清洗板条4次，每孔加入300μL洗液；
(4)洗板干净后，每孔加入100μL配制好的检测抗体(生物素标记抗体)，室温孵育1h；
(5)清洗，步骤同(3)；
(6)每孔加入100μL配制好的HRP-链霉亲和素室温孵育45min；
(7)清洗，步骤同(3)；
(8)加入100μL TMB显色液至每孔中，室温避光孵育30min；
(9)加入50μL终止液至每孔中，立即在酶标仪450nm读数。
(10)采用sigmaplot 12.0软件计算浓度值。
实验结果如下：
(1)9个因子在主动脉瘤/主动脉夹层(A组)、肺栓塞(PE组)、健康人(H组)中表达水平浓度数值见图1所示；
结果可见：所述的9个因子能够很好的区分主动脉瘤/主动脉夹层、肺栓塞和健康人群。
(2)9个因子在区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)VS健康人(H组)、肺栓塞(PE组)VS健康人(H组)、主动脉瘤/主动脉夹层(A组)VS肺栓塞(PE组)时的ROC结果；
对上述9个因子用于区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和健康人(H组)时的ROC统计结果见表3联合ROC曲线见图2，对上述9个因子用于区分肺栓塞(PE组)和健康人(H组)时的ROC统计结果见表4联合ROC曲线见图3，对上述9个因子用于区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和肺栓塞(PE组)时的ROC统计结果见表5联合ROC曲线见图4。
表3、9个因子用于区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和健康人(H组)时的ROC统计结果
表4、9个因子用于区分肺栓塞(PE组)和健康人(H组)时的ROC统计结果
表5、9个因子用于区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和肺栓塞(PE组)时的ROC统计结果
实施例3、最佳诊断组合蛋白因子分析
通过各个因子的联合作用的ROC统计分析，确定区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和健康人(H组)、肺栓塞(PE组)和健康人(H组)、主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和肺栓塞(PE组)的最佳的诊断组合。
经过进一步分析，确定最佳的区分主动脉瘤/主动脉夹层(A组)和健康人(H组)的诊断因子组合为SAA+LCN2，再次选取423例健康人的血清和418例主动脉瘤/主动脉夹层患者的血清，按照实施例1-2的方法进行血清学标记物检测，结果如下表6、7或图6所示。
表6、健康人和主动脉瘤/主动脉夹层患者的血清标志物LCN2的浓度
健康人(H) 主动脉瘤/主动脉夹层(A)
入组例数 423例 418例
血清标准物浓度平均数(ng/ml) 12.187 37.230
标准差(ng/ml) 7.199 29.277
中位数(ng/ml) 10.514 28.448
25％位数(ng/ml) 7.345 19.230
75％位数(ng/ml) 14.813 44.908
表7、健康人和主动脉瘤/主动脉夹层/夹层患者的血清标志物SAA的浓度
健康人(H) 主动脉瘤/主动脉夹层(A)
入组例数 423例 418例
血清标准物浓度平均数(ng/ml) 409.932 973.070
标准差(ng/ml) 253.145 589.125
中位数(ng/ml) 344.466 831.335
25％位数(ng/ml) 245.882 553.291
75％位数(ng/ml) 481.163 1269.174
(1)区分主主动脉瘤/主动脉夹层患者和健康人的诊断蛋白因子组合
对主动脉瘤/主动脉夹层组和健康人组进行分析，9个因子的各种组合都进行了分析，找到最佳的因子组合是SAA+LCN2，ROC联合曲线下面积0.931(见图5)。
最后需要说明的是，以上实施例仅帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用做对本发明保护范围的限定。

Claims (7)

1.一组单独或任意组合后用于区分主动脉瘤/主动脉夹层患者和正常人的血清学诊断标志物，所述的血清标志物为蛋白因子，所述的蛋白因子为：
LCN2：脂质运载蛋白2、
SAA：血清淀粉样蛋白A。
2.权利要求1所述的血清学诊断标志物在制备检测目标人员是否患有主动脉瘤/主动脉夹层的检测试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的检测目标人员是否患有主动脉瘤/主动脉夹层的方法为：
(1)收集待测患者的血清样本；
(2)对所述血清样本进行稀释，根据不同的血清学诊断标志物，所述的稀释方法为：
LCN2：稀释200倍、
SAA：稀释50倍；
(3)使用ELISA方法检测样本中的血清学诊断标志物的含量，和标准数据和/或健康人群的标准统计数据进行对比，判断是否患有主动脉瘤/主动脉夹层；
所述的判断主动脉瘤/主动脉夹层的方法为，检测所述的2个血清学标志物在血清中的浓度，当：
1)LCN2相比健康人群的含量升高时；
3)SAA相比健康人群的含量升高时；
或3)上述指标的任意组合和/或同时出现时，判断目标人员患有主动脉瘤/主动脉夹层。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的判断主动脉瘤/主动脉夹层和/或主动脉夹层的方法为，检测所述的2个血清学标志物在血清中的浓度，当：
(1)LCN2>15.42ng/ml时，
(2)SAA>504.39ng/ml时，
或(3)上述指标的任意组合和/或同时符合浓度范围时，判断待测人员患有主动脉瘤/主动脉夹层。
5.由权利要求1所述的血清学诊断标志物的任意一个或任意组合制备而成的用于诊断主动脉瘤/主动脉夹层患者的诊断试剂盒，优选的，所述的诊断试剂盒为利用ELISA原理进行诊断的诊断试剂盒。
6.根据权利要求5所述的诊断试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括，样品稀释液，针对所述的诊断标志物的抗体，显色剂。
7.使用权利要求1所述血清学诊断标志物诊断主动脉瘤/主动脉夹层患者的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)收集待测患者的血清样本；
(2)对所述血清样本进行稀释，根据不同的血清学诊断标志物，所述的稀释方法为：
LCN2：稀释200倍、
SAA：稀释50倍；
(3)使用ELISA方法检测样本中的血清学诊断标志物的含量，和标准数据和/或健康人群的标准统计数据进行对比，得出患者是否患病信息。
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