CN107857749A - 一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物及其制备方法，该方法主要包括以下步骤：1)对聚乙二醇单甲醚的端基进行活化；2)活化的聚乙二醇单甲醚他汀类化合物通过氨基酸或寡肽相连得到聚乙二醇单甲醚他汀类化合物。聚乙二醇单甲醚他汀类结合物的结构为：mPEG‑(A)i‑(statins)j，其中mPEG为聚乙二醇单甲醚，结构为

Description

一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物及其制备方法。
背景技术
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
国外媒体纷纷报道他汀类药在降脂的同时，也带来了肝功下降、肌肉疼痛等毒副作用。而这一问题在德国拜耳公司宣布拜斯亭撤出市场之前，并没有引起国人的重视。
聚乙二醇修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。她是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。聚乙二醇修饰后得到的聚乙二醇-药物衍生物在体内又会缓慢释放出药物小分子二产生疗效。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1.增加药物的水溶性；2.降低毒性；3.延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4.减少酶降解作用，提高生物利用度。与聚乙二醇链接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，保持药物的药效得以充分地发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物及其制备方法，具体如下：
一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其结构简式为：mPEG-(A)i-(statins)j,其中mPEG为聚乙二醇单甲醚，结构为其中n＝1-24的整数；A为氨基酸或寡肽，i＝1-6的整数；statins为他汀类化合物，j＝1-6的整数。
进一步地，所述n＝2,12,24,i＝1,j＝2，所述氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸中的一种，所述寡肽由谷氨酸和天冬氨酸组成。
进一步地，所述他汀类化合物为洛伐他汀、辛伐他汀、类伐他汀或西立伐他汀中的一种，其结构式分别如下：
进一步地，所述氨基酸为谷氨酸，其聚乙二醇单甲醚他汀类化合物为聚乙二醇甲醚谷氨酸辛伐他汀，其结构式为：
其中n＝2,12,24,i＝1,j＝2。
进一步地，所述聚乙二醇单甲醚他汀类化合物为聚乙二醇甲醚寡肽辛伐他汀，其结构式为：
其中n＝2,12,24,i＝1,j＝2。
进一步地，所述的制备方法包括以下步骤：1)将聚乙二醇单甲醚与丙烯酸叔丁酯反应，再脱去叔丁醇，得到聚乙二醇单甲醚丙酸；2)聚乙二醇单甲醚丙酸与N-羟基丁二酰亚胺，在缩合剂作用下，生成聚乙二醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯；3)聚乙二醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与氨基酸或寡肽在碱的催化缩合下，与他汀类化合物缩合得到聚乙二醇单甲醚他汀类化合物。
进一步地，所述聚乙二醇单甲醚、丙烯酸叔丁酯与钠的摩尔比为1:1.1:0.05。
更进一步地，所述步骤1)中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-6h。
进一步地，所述步骤2)中缩合剂为DCC,HATU,EDCI中的一种，且步骤2)是在反应温度为0-25℃，反应时间为8-12h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤3)是在有机溶剂存在的条件下进行的，所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二氧六环中的一种，且步骤2)是在反应温度为0-25℃，反应时间为8-12h的条件下进行的。
本发明具有以下有益效果：
1.聚乙二醇兼具有水溶性和脂溶性，它与他汀类药物相连，可以改善其在水溶性和脂溶性之间的平衡，有利于其在血液中的运输和对脂质细胞壁的渗透，改善药物吸收，提高了药物的利用率。
2.每一分子聚乙二醇可以与多个他汀类药物分子相连，提高了药物负载率，大大减少药用剂量，降低毒副作用。
3.本发明聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，特别是聚乙二醇单甲醚辛伐他汀衍生物具有优良的调血脂等作用，且用量的减少起到了很好的缓释效果，极大地延长了药物半衰期，且辛伐他汀的单次用量减少，且毒副作用低。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：mPEG3-(Glu)1-(Simvastatin)2
(1)将0.1mol三甘醇单甲醚溶于200ml四氢呋喃中，加入3mmol的钠块室温搅拌30min1h，然后滴加入0.09mol丙烯酸叔丁酯，搅拌12h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品溶于200ml二氯甲烷，再加入40ml三氟乙酸，室温搅拌5h。反应结束，加入100ml水，并有二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产品。粗产品经过硅胶柱纯化得到0.085mol三甘醇单甲醚丙酸。收率：85％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.78(t，J＝4.4Hz，2H)；3.661～3.642(m，10H)；3.580(t，J＝4.0Hz，2H)；3.381(s，3H)；2.632(t，J＝4.4Hz，2H)；
(2)将0.085mmol的三甘醇单甲醚丙酸溶于200ml二氯甲烷中，加入0.085mmolN-羟基丁二酰亚胺，然后在冰浴下加入0.1molDCC。室温搅拌12h。抽滤，滤液经过三次冷冻抽滤，旋干，得到0.08mmol三甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯。产率：93％。；
(3)将0.05mmol三甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与0.05mmol谷氨酸溶于100mlDMF中，加入0.06mmol的三乙胺，室温搅拌6h。反应完毕，加200ml水，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体粗品。将其溶解于200ml二氯甲烷中，加入0.1mmol辛伐他汀，0.11mmolDCC，0.01mmolDMAP。室温搅拌12h。100ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到0.043mmol的产品。产率：86％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：5.981(s，2H)；5.554(s，2H)；5.471(s，2H)；4.421(t，J＝4.4Hz，1H)；4.378(t，J＝4.4Hz，2H)；4.254(t，J＝4.4Hz，2H)；4.112(m，2H)；3.654～3.547(m，14H)；3.381(s，3H)；2.642(t，J＝4.8Hz，4H)；2.531～2.490(m，4H)；2.351～2.330(m，4H)；2.293～2.256(m，4H)；1.852～1.689(m，8H)；1.531(t，J＝4.0Hz，6H)；1.254～1.243(m，10H)；1.161(s，12H)；0.965(s，6H)。
实施例2：mPEG12-(Glu)1-(Simvastatin)2
(1)将0.1mol十二甘醇单甲醚溶于200ml四氢呋喃中，加入3mmol的钠块室温搅拌1h，然后滴加入0.09mol丙烯酸叔丁酯，搅拌12h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品溶于200ml二氯甲烷，再加入40ml三氟乙酸，室温搅拌5h。反应结束，加入100ml水，并有二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产品。粗产品经过硅胶柱纯化得到0.088mol十二甘醇单甲醚丙酸。收率：88％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.97(t，J＝4.4Hz，2H)；3.668～3.6420(m，46H)；3.586(t，J＝4.0Hz，2H)；3.378(s，3H)；2.632(t，J＝4.4Hz，2H)；
(2)将0.088mmol的十二甘醇单甲醚丙酸溶于200ml二氯甲烷中，加入0.085mmolN-羟基丁二酰亚胺，然后在冰浴下加入0.1molDCC。室温搅拌12h。抽滤，滤液经过三次冷冻抽滤，旋干，得到0.083mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯。产率：94％；
(3)将0.05mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与0.05mmol谷氨酸溶于100mlDMF中，加入0.06mmol的三乙胺，室温搅拌6h。反应完毕，加200ml水，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体粗品。将其溶解于200ml二氯甲烷中，加入0.1mmol辛伐他汀，0.11mmolDCC，0.01mmolDMAP。室温搅拌12h。100ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到0.045mmol的产品。产率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：5.981(s，2H)；5.554(s，2H)；5.471(s，2H)；4.423(t，J＝4.4Hz，1H)；4.379(t，J＝4.4Hz，2H)；4.254(t，J＝4.4Hz，2H)；4.122(m，2H)；3.654～3.544(m，50H)；3.382(s，3H)；2.640(t，J＝4.8Hz，4H)；2.531～2.490(m，4H)；2.351～2.330(m，4H)；2.293～2.256(m，4H)；1.852～1.691(m，8H)；1.521(t，J＝4.0Hz，6H)；1.254～1.243(m，10H)；1.164(s，12H)；0.968(s，6H)。
实施例3：mPEG24-(Glu)1-(Simvastatin)2
(1)将0.1mol二十四甘醇单甲醚溶于200ml四氢呋喃中，加入3mmol的钠块室温搅拌30min，然后滴加入0.09mol丙烯酸叔丁酯，搅拌12h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品溶于200ml二氯甲烷，再加入40ml三氟乙酸，室温搅拌5h。反应结束，加入100ml水，并有二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产品。粗产品经过硅胶柱纯化得到0.09mol二十四甘醇单甲醚丙酸。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.76(t，J＝4.4Hz，2H)；3.651～3.632(m，94H)；3.580(t，J＝4.0Hz，2H)；3.378(s，3H)；2.634(t，J＝4.4Hz，2H)；
(2)将0.09mmol的二十四甘醇单甲醚丙酸溶于200ml二氯甲烷中，加入0.085mmolN-羟基丁二酰亚胺，然后在冰浴下加入0.1molDCC。室温搅拌12h。抽滤，滤液经过三次冷冻抽滤，旋干，得到0.086mmol二十四甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯。产率：95％；
(3)将0.05mmol二十四甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与0.05mmol谷氨酸溶于100mlDMF中，加入0.06mmol的三乙胺，20℃下搅拌6h。反应完毕，加200ml水，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体粗品。将其溶解于200ml二氯甲烷中，加入0.1mmol辛伐他汀，0.11mmolDCC，0.01mmolDMAP。室温搅拌12h。100ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到0.046mmol的产品。产率：92％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：5.981(s，2H)；5.554(s，2H)；5.471(s，2H)；4.421(t，J＝4.4Hz，1H)；4.378(t，J＝4.4Hz，2H)；4.254(t，J＝4.4Hz，2H)；4.115(m，2H)；3.654～3.547(m，98H)；3.381(s，3H)；2.646(t，J＝4.8Hz，4H)；2.529～2.490(m，4H)；2.351～2.330(m，4H)；2.290～2.256(m，4H)；1.852～1.689(m，8H)；1.528(t，J＝4.0Hz，6H)；1.254～1.244(m，10H)；1.158(s，12H)；0.967(s，6H)。
实施例4：mPEG12-(Asp)1-(Simvastatin)2
(1)将0.1mol十二甘醇单甲醚溶于200ml四氢呋喃中，加入3mmol的钠块室温搅拌1h，然后滴加入0.09mol丙烯酸叔丁酯，搅拌12h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品溶于200ml二氯甲烷，再加入40ml三氟乙酸，25℃搅拌5h。反应结束，加入100ml水，并有二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产品。粗产品经过硅胶柱纯化得到0.085mol十二甘醇单甲醚丙酸。收率：85％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.78(t，J＝4.4Hz，2H)；3.661～3.646(m，46H)；3.584(t，J＝4.0Hz，2H)；3.388(s，3H)；2.630(t，J＝4.4Hz，2H)；
(2)将0.085mmol的十二甘醇单甲醚丙酸溶于200ml二氯甲烷中，加入0.085mmolN-羟基丁二酰亚胺，然后在冰浴下加入0.1molDCC。室温搅拌12h。抽滤，滤液经过三次冷冻抽滤，旋干，得到0.08mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯。产率：93％；
(3)将0.05mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与0.05mmol天冬氨酸溶于100mlDMF中，加入0.06mmol的三乙胺，室温搅拌6h。反应完毕，加200ml水，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体粗品。将其溶解于200ml二氯甲烷中，加入0.1mmol辛伐他汀，0.11mmolDCC，0.01mmolDMAP。室温搅拌12h。100ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到0.046mmol的产品。产率：92％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：5.971(s，2H)；5.550(s，2H)；5.471(s，2H)；4.420(t，J＝4.4Hz，1H)；4.378(t，J＝4.4Hz，2H)；4.254(t，J＝4.4Hz，2H)；4.110(m，2H)；3.654～3.547(m，50H)；3.381(s，3H)；2.864(t，J＝4.4Hz，2H)；2.642(t，J＝4.8Hz，4H)；2.531～2.490(m，4H)；2.351～2.334(m，4H)；1.852～1.688(m，8H)；1.531(t，J＝4.0Hz，6H)；1.254～1.242(m，10H)；1.154(s，12H)；0.965(s，6H)。
实施例5：mPEG12-(Glu-Asp)1-(Simvastatin)2
(1)将0.1mol十二甘醇单甲醚溶于200ml四氢呋喃中，加入3mmol的钠块室温搅拌30min，然后滴加入0.09mol丙烯酸叔丁酯，搅拌12h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品溶于200ml二氯甲烷，再加入40ml三氟乙酸，室温搅拌5h。反应结束，加入100ml水，并有二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产品。粗产品经过硅胶柱纯化得到0.089mol十二甘醇单甲醚丙酸。收率：89％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.78(t，J＝4.4Hz，2H)；3.659～3.640(m，46H)；3.582(t，J＝4.0Hz，2H)；3.377(s，3H)；2.632(t，J＝4.4Hz，2H)；
(2)将0.089mmol的十二甘醇单甲醚丙酸溶于200ml二氯甲烷中，加入0.085mmolN-羟基丁二酰亚胺，然后在冰浴下加入0.1molDCC。室温搅拌12h。抽滤，滤液经过三次冷冻抽滤，旋干，得到0.085mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯。产率：95％；
(3)将0.05mmol十二甘醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与0.05mmol寡肽(一分子谷氨酸和一分子天冬氨酸)溶于100mlDMF中，加入0.06mmol的三乙胺，室温搅拌6h。反应完毕，加200ml水，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体粗品。将其溶解于200ml二氯甲烷中，加入0.1mmol辛伐他汀，0.11mmolDCC，0.01mmolDMAP。室温搅拌12h。100ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到0.0475mmol的产品。产率：95％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：5.981(s，3H)；5.550(s，3H)；5.470(s，3H)；5.175(t，J＝4.4Hz，1H)；4.426(t，J＝4.4Hz，1H)；4.370(t，J＝4.4Hz，3H)；4.253(t，J＝4.4Hz，3H)；4.110(m，3H)；3.654～3.546(m，50H)；3.383(s，3H)；2.764(t，J＝4.4Hz，3H)；2.642(t，J＝4.8Hz，6H)；2.531～2.490(m，6H)；2.358～2.330(m，6H)；2.293～2.256(m，6H)；1.852～1.688(m，12H)；1.530(t，J＝4.0Hz，9H)；1.254～1.240(m，15H)；1.160(s，18H)；0.969(s，9H)。
实施例6
辛伐他汀、聚乙二醇单甲醚与辛伐他汀结合物改善血脂药学实验
(1)实验目的
观察辛伐他汀、聚乙二醇单甲醚与辛伐他汀结合物对食饵性高脂肪大鼠模型的预防疗效；
(2)实验动物
SD大鼠60只，雄性，体重150-170g。
(3)实验方法
SD大鼠60只，雄性，体重150-170g,先在实验环境下给普通饲料，观察5天，然后禁食不禁水12h,剪尾取血1.0～1.5ml,离心5000rpm,10min,区血清0.3～0.5ml,分别测定其总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度蛋白(HDL)的正常值，并根据血脂水平，采用分层随机法，将动物分成10组，每组6只,分组如下：
1.辛伐他汀组10mg/kg；
2.实验正式开始，各组动物换用高脂饲料喂养，分别给药。给药容量第一、二组为1ml/100g,其他组为0.2ml/100g,给药周期一个月。给药末取血测定
(4)实验结果
连续30天高脂饲料喂养，各组大鼠血清的脂质水平显著升高，与辛伐他汀组相比，聚乙二醇单甲醚与辛伐他汀结合物组放可预防总胆固醇、低密度脂蛋白、极地密度脂蛋白胆固醇水平的升高，有显著差异(P<0.05)，并具有对抗辛伐他汀的肝毒性，结果见表1：
(5)实验结果
按每日聚乙二醇单甲醚与辛伐他汀结合物1mg/kg的量口服给药，预防大鼠血脂升高较仅服用5mg/kg阿伐他汀的实验更有效。
根据本实验结果，本发明聚乙二醇单甲醚与辛伐他汀结合物具有优良的调血脂等作用，且用量的减少起到了很好的缓释效果，极大地延长了药物半衰期，且辛伐他汀的单次用量减少，且毒副作用低。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其结构简式为：mPEG-(A)i-(statins)j,其中mPEG为聚乙二醇单甲醚，结构为其中n＝1-24的整数；A为氨基酸或寡肽，i＝1-6的整数；statins为他汀类化合物，j＝1-6的整数。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其特征在于，所述n＝2,12,24,i＝1,j＝2，所述氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸中的一种，所述寡肽由谷氨酸和天冬氨酸组成。
3.根据权利要求1或2所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其特征在于，所述他汀类化合物为洛伐他汀、辛伐他汀、类伐他汀或西立伐他汀中的一种，其结构式分别如下：
4.根据权利要求3所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其特征在于，所述氨基酸为谷氨酸，其聚乙二醇单甲醚他汀类化合物为聚乙二醇甲醚谷氨酸辛伐他汀，其结构式为：
其中n＝2,12,24,i＝1,j＝2。
5.根据权利要求3所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚他汀类化合物为聚乙二醇甲醚寡肽辛伐他汀，其结构式为：
其中n＝2,12,24,i＝1,j＝2。
6.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：1)将聚乙二醇单甲醚与丙烯酸叔丁酯反应，再脱去叔丁醇，得到聚乙二醇单甲醚丙酸；2)聚乙二醇单甲醚丙酸与N-羟基丁二酰亚胺，在缩合剂作用下，生成聚乙二醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯；3)聚乙二醇单甲醚丙酸-N-琥珀酰亚胺基酯与氨基酸或寡肽在碱的催化缩合下，与他汀类化合物缩合得到聚乙二醇单甲醚他汀类化合物。
7.根据权利要求6所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚、丙烯酸叔丁酯与钠的摩尔比为1:1.1:0.05。
8.根据权利要求7所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-6h。
9.根据权利要求6所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物的制备方法，其特征在于，所述；所述步骤2)中缩合剂为DCC,HATU,EDCI中的一种，且步骤2)是在反应温度为0-25℃，反应时间为8-12h的条件下进行的。
10.根据权利要求6所述的一种聚乙二醇单甲醚他汀类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)是在有机溶剂存在的条件下进行的，所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二氧六环中的一种，且步骤2)是在反应温度为0-25℃，反应时间为8-12h的条件下进行的。
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