CN107847692A - 用于高剂量药物递送的粉末舱 - Google Patents

Abstract

一种用于肺部或者鼻部使用的干燥粉末吸入器，其包括至少吸入器主体801和药筒803，药筒803具有包括药物的一次剂量的至少一个粉末舱805。主体具有成形用于接收药筒803的开口804以及用于在安装之后允许药筒803相对于主体801进行受控滑动移动的器件。药筒粉末舱805包括至少两个入口或者狭缝806和809以及舱出口807，至少两个入口或者狭缝806和809中的至少一个是侧入口809以用于准许空气进入，舱出口807用于允许填充设在主体801中的吸入通道808并且与其流体连通。在使用中，患者使药筒803相对于主体801从储存位置滑动到吸入位置中，在储存位置中，药筒粉末舱805中的入口由主体801中包括的壁堵塞和密封，在吸入位置中，舱入口变得可用于准许其中所容纳的粒子的分散所使用的空气进入并且舱出口807变得与主体801中的吸入通道808对齐以便允许在吸入期间将所分散的剂量夹带通过装置并且到达期望的作用点。在药筒粉末舱中添加一个或多个侧向通风孔809引起能促进改进的分散和夹带的湍流和涡流流动模式。本发明提供一种用于递送高剂量吸入药物的非常经济且简单的装置。

Description

用于高剂量药物递送的粉末舱

背景技术

1. 发明领域

本发明描述了一种用于单次使用的一次性肺部或者鼻部吸入器的新颖粉末舱，该单次使用的一次性肺部或者鼻部吸入器在构造和操作上简单且成本低，其用于递送高剂量的药类化合物。

用于递送药类化合物的吸入器已经变得普遍并且包括加压计量剂量、喷雾器以及粉末基吸入器。粉末基吸入器这种类别使用患者的吸气努力所生成的能量来递送药用粉末的剂量，并且包括多用途的贮存器基装置、供应有包装在泡罩（blister）中的单位剂量的可重用装置、使用由患者装载的单位剂量胶囊的可重用装置、以及单次使用的一次性粉末基吸入器。本发明属于该单次使用的一次性粉末基吸入器这种类别。

粉末基吸入器主要用于诸如哮喘或者慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病的维持治疗。然而，单次使用的一次性装置理应得到相当的重视，因为需要处理如下情况：传染剂在被治疗或者存在于口腔或者呼吸道中并且因此需要消除吸入器污染的可能性。

此外，由于人们对系统地经由肺部或者鼻部通过与装置进行少量简单且直观的相互作用而将高有效载荷（在50 mg至120 mg的范围内）的药类化合物（诸如，抗生素、疫苗、蛋白质、多肽类、胰岛素或者其它药物）递送至患者越来越感兴趣，所以这也推动了对单次使用的一次性吸入器的研发。在这些应用中，已经通过诸如喷雾干燥或者喷射研磨等处理技术进行粒子加工的药类化合物的特征通常在于高粘合和聚和（cohesion）特性，该高粘合和聚和特性由于按体积计低的中值粒径（通常低于2 μm）、以及低容积密度（通常在0.2 g/cm³至0.5 g/cm³的范围内）所导致。

因此，主要的挑战在于将该机构设计用于雾化（aerosolize）和分散大量的（在50mg至120 mg的范围内）高聚和性和粘合性粉末，同时使装置中滞留的粉末量最小化。此外，重大挑战还在于提供解团（deagglomeration）机构，该解团机构确保将该大量高度成团的药物粒子分解为具有小于5 μm的可吸入粒径的粒子，同时防止在非常短的时期内释放掉该大剂量。这种突然释放可能会导致“满嘴粉末”效果、咽喉刺激、以及在上呼吸道中损失大量药物。因此需要设计用于进行强劲雾化以及受控粉末解团和释放的器件。

此外，在这些应用中需要抗生素、疫苗、蛋白质、多肽类或者其它药物的绝大多数患者都是对吸入器无知的并且可能没有进行任何吸入训练。因此需要该装置在使用上极为简单且直观。此外，用于高剂量药物递送的一次性吸入器的研发者还面临着通过减小该装置的成本并且通过使用尽可能少的部件以及设计以便在大量制造期间能快速地组装来获得竞争优势的挑战。

2. 现有技术的讨论

在单次使用的一次性吸入器的领域中存在大量的现有技术，但还未提供解决所有上述要求的一次性吸入器。本申请具体地涉及对PT103481中描述的吸入器的发明性改进。

在以前，如PT103481中所描述的以及如附图的图1a至图1c以及图2a中所图示的，已知一种包括主体101的一次性吸入器，主体101包括嘴口件（mouthpiece）102和药筒103，药筒103安装在设在主体101中的开口104中并且具有至少一个粉末舱105。粉末舱105具有用于准许空气进入的入口孔106以及与设在主体101中的吸入通道108连通的出口孔107。此外，患者可使药筒103相对于主体101在图1a中详细描述的第一位置与在图1b和图1c中详细描述的第二位置之间滑动，在第一位置中舱后孔106被隔离且密封，在第二位置中舱后孔106和舱前孔107与主体吸入通道108对齐，因而允许空气流动以分散和夹带粉末通过嘴口件并且进入患者的口腔或者鼻腔中并且最终进入期望的作用点。PT103481中公开的构造考虑到如下装置：为了患者方便而具有预填充单位剂量、为了安全和卫生等原因而是一次性的、为了经济原因而简单、并且为了患者易于使用而直观。尽管该吸入器在市场推广上较成功，但测试表明粉末的最大可递送剂量在10 mg至20 mg的范围内。

其它单次使用的一次性吸入器在现有技术中也是已知的。

美国专利5,797,392公开了其中一种最简单设计的单次使用的一次性吸入器，其类似于饮用麦管。尽管简单，但所公开的构造没有提供分散和解团机构或者特征，该分散和解团机构或者特征允许将大量高聚合性药物粒子和赋形剂分解为可吸入大小，同时使装置中滞留的粉末最小化。

美国专利5,042,472、美国专利5,239,991、美国专利6,098,619以及WO专利2014/175815也公开了其它简单的单次使用和一次性装置，其显然缺乏主要粉末解团特征，并且附图中所公开的构造可能引起突然释放粉末，从而导致不良的“满嘴粉末”和咽喉刺激效果。

美国专利6,286,507、美国专利2008/0190424和美国专利2009/0250058公开了其它单次使用的一次性吸入器构造，其通常包括第一主体构件和第二主体构件，该第一主体构件包括粉末舱，该第二主体构件与出口紧密配合以便形成吸入器主体，其中，这两个主体构件由条状物或带状物隔开，该条状物或带状物在被从吸入器主体拉离时使粉末舱暴露到空气。然而，所呈现的构造取决于到粉末舱中的缺乏流动模式的简单通流，因而防止在粉末上施加强劲的分散和解团力以用于使其有效地从舱的壁上脱离，这对于成功地递送大有效载荷的聚合性粉末而言尤其重要。

美国专利6,941,947公开了另一种单次使用的干燥粉末吸入器，其具有分散室、支撑到分散室并与其邻近的泡罩、嘴口件、以及铰接盖。铰接盖的打开移动使得泡罩打开，并且气流路径形成为在泡罩下方延伸且延伸到分散室中。然而，该专利中所公开的附图也显示出明显缺乏用于分散和解团大有效载荷的粉末的强劲流动模式，和包括至少4个独特部件和重要组装顺序的构造，其均会增加总的制造成本。

因此，需要一种单次使用的一次性装置，该单次使用的一次性装置利用用于大有效载荷（在50 mg至120 mg的范围内）的聚合性非常大的粉末的有效雾化和解团机构来实现上文所描述的一次性吸入器的功能、使粉末滞留最小化、在使用上简单且直观、并且可以在成本非常低的情况下进行制造。

发明内容

本发明尝试提供一种用于一次性吸入器的新颖粉末舱，该粉末舱改进PT103481中公开的构造以用于分散和解团特征在于高聚和和粘合特性的大有效载荷（在50 mg至120mg的范围内）的吸入粉末，该高聚和和粘合特性由于按体积计低的中值粒径（通常低于2 μm）所导致，同时使吸入器维持为在使用上简单且直观并且可以在成本非常低的情况下进行制造。此外，本发明尝试提供一种用于一次性吸入器的粉末舱，该粉末舱在大量粉末有效载荷的分散期间使装置中的粉末滞留最小化，同时保持改进的解团性能从而使得提高被递送至患者的呼吸系统的剂量。

当利用高有效载荷（在80 mg至100 mg的范围内）的可吸入非晶形复合粒子来进行测试时，我们初始地按比例放大PT103481中公开的现有构造，该可吸入非晶形复合粒子由80%的海藻糖和通过喷雾干燥而产生的20%的亮氨酸组成，其用作表示在用于高剂量应用的粉末中发现的典型高聚和性-粘合性行为的模型药物粒子。该按比例放大是在每个维度上线性地进行20%的放大，以便增加粉末舱容纳该粉末的有效载荷的能力，其中，典型的容积密度在0.2 g/cm³至0.5 g/cm³的范围内。然而，在4 kPa的压力降下，从在级联冲击取样器的每个级上沉积的粉末的质量上计算出的从装置排出的质量为约50%。显然，如PT103481中所公开的放大构造的分散和雾化特征不会导致有效的大剂量一次性吸入器。

因此，为了增加PT103481中所公开的构造的分散和雾化能力，引入了用于给粉末舱提供补充气流的额外对称空气通风孔，并且利用相同有效载荷的模型药物粒子来对该新构造进行测试。在4 kPa的压力降下，从在级联冲击取样器的每个级上沉积的粉末的累积质量上计算出的从装置排出的质量增加至标称或者起始剂量的约65%。该性能仍不充足，并且显然，仅仅通过对称设置的空气通风孔所提供的穿过粉末舱的流速的增加不会导致有效的大剂量一次性吸入器。

发明性解决方案是通过如下方式来给出：在新的几何结构中将通气通风孔放置成使湍流和雾化最大化的布置。PT103481中所公开的粉末舱需要被改造以创建新的有效的分散和雾化动力学，其会导致低粉末滞留和一次性吸入器，该低粉末滞留和一次性吸入器能够与特征在于具有挑战性的聚和-粘合特性的大有效载荷的粉末一起操作。为了实现该目的，现有的粉末舱（其设有在底部处的空气狭缝和在顶部处的大出口）构造有额外的侧向通风孔，从而形成被放置在粉末舱的各个高度处的成对的侧向通风孔，其中，形成该对通风孔的每个通风孔相对于彼此偏移以便提供空气的非切向准入。利用表示高剂量应用的相同有效载荷的模型药物粒子来对该新构造进行测试。在4 kPa的压力降下，从在级联冲击取样器的每个级上沉积的粉末的质量上计算出的从新装置排出的质量为约91%并且观察到舱本身内的粉末滞留有残留。该结果表明该新颖设计的粉末舱提供对特征在于低密度和高聚和-粘合特性的具有挑战性的粉末进行较高速率的药物递送。

表格数据表明了重力测量的排出剂量的性能的提高（以排出剂量的百分数来表达），以及按照百分数相对标准偏差来表达了性能的可变性。

粉末舱	主体底部吸入通道入口	排出质量（%）	排出质量相对标准偏差（%）
				按比例放大PT103481	多个孔口，3×3网格布置	51.0	44.8
具有额外对称空气通风孔的按比例放大PT103481	多个孔口，3×3网格布置	69.0	29.3
				具有额外对称空气通风孔的按比例放大PT103481	单个孔口	80.5	5.2
具有额外对称空气通风孔的按比例放大PT103481	多个孔口，2×2网格布置	85.0	5.4
				具有额外偏移空气通风孔的按比例放大PT103481	多个孔口，3×3网格布置	91.2	1.4
具有额外偏移空气通风孔的按比例放大PT103481	单个孔口	88.5	4.3
				具有额外偏移空气通风孔的按比例放大PT103481	多个孔口，2×2网格布置	92.9	1.1

本发明相应地提供根据权利要求1的干燥粉末吸入器。

更加具体地，本发明的吸入器包括如PT103481中的两个塑料注射部件：主体和药筒。该主体和药筒在组装后被锁紧在一起以形成整体式和功能性吸入器。

如在PT103481中一样，吸入器主体设有嘴口件或者鼻件（nosepiece）、成形用于接收药筒且将其保持到位的开口、以及吸入通道，该吸入通道用于在患者的口腔或者鼻子与嘴口件或者鼻件接合时在嘴口件或者鼻件与组装的药筒之间提供流体连通。一个或多个主体侧入口设置用于准许空气直接从大气进入吸入通道。可选地，在成形用于接收药筒的主体开口的底部壁中包括主体底部开口，以便在药筒被移动到吸入位置中时允许空气从大气进入药筒粉末舱中。一个或多个轨道也设在成形用于接收药筒的主体开口的侧壁中，药筒的一个或多个销接合至该一个或多个轨道以便提供用于允许药筒相对于主体进行滑动移动且限制其滑动行进的器件。

如在PT103481中发现的，药筒包括被建造或者塑造在其中的至少一个粉末舱（优选地为两个），其通常彼此隔离并且是渐缩的筒形或者近筒形形状并具有没有尖角的带圆角末端（诸如，球形、卵圆形等），以便在吸入期间和在吸入之后使粉末滞留最小化。包括粉末舱的药筒在被安装在主体开口中时能够移动。该移动是通过一个或多个药筒销与设在主体中的轨道的接合来实现，其允许药筒相对于主体进行受控滑动。此外，存在至少一个舱底部狭缝以用于准许空气进入，该至少一个舱底部狭缝大小非常小，宽度在0.1 mm与2 mm之间，宽度优选地为1 mm或者更小，并且在舱的方向上渐缩以便创建在重力和其它力下堵塞粉末的流动的漏斗。每个粉末舱还包括舱出口，其通常具有与舱本身相同或者相似的直径，以便允许正常填充粉末和自动高速填充粉末，并且在药筒被移动至吸入位置中时允许通过主体底部吸入通道入口与主体吸入通道流体连通。

然而，本申请的吸入器包括未在PT103481中描述的吸入器中或者未在现有技术中发现的新特征，并现在将对这些新特征进行描述。

在该新吸入器中，药筒粉末舱还包括用于准许空气进入的至少两个舱通风孔，其中至少一个舱通风孔是侧向通风孔，优选地存在形成成对的侧向通风孔的两个或者四个通风孔，其中，所述对中的每一个被包括在粉末舱的相对端中并且形成该对的每个通风孔相对于另一通风孔偏移以便提供空气的非切向准入，并且侧向通风孔的大小非常小，宽度在0.1 mm与2 mm之间，宽度优选地为1 mm或者更小，以便在振动或者其它力下使粉末泄漏最小化。该侧向通风孔或者每个侧向通风孔优选地朝着舱壁的内表面向内渐缩，以便在通过通风孔将空气抽入舱中时使空气汇集，因而增加空气动力学效率并且有利于制造。

此外，该新药筒粉末舱包括：至少一个舱突出边缘或者类似构造，其提供与成形用于安装药筒的主体开口的顶部壁或者底部壁或者这两者的紧密机械接触和干涉；以及在侧入口处的至少一对舱突出边缘或者类似构造，其提供与成形用于安装药筒的主体开口的侧壁的紧密机械接触和干涉，以便确保密封粉末舱，同时允许药筒的低摩擦滑动移动。

在本发明的吸入器中发现在PT103481的吸入器中不存在的两个额外特征。其中一个额外特征是本发明的吸入器主体还包括底部吸入通道入口，该底部吸入通道入口被包括在成形用于接收药筒的主体开口的顶部壁中，其中，所述底部吸入通道入口包括布置为形成结构化网格的任何形状的单个孔口或者多个孔口或者任何形状的多个孔口，这些孔口共同地在流体通道通路区域中提供急剧几何收缩部，其中，该几何收缩区域的范围在药筒粉末舱出口横截面积的0.3与0.99之间，优选地在0.8与0.98之间。

该新吸入器中的另一额外特征是吸入器主体包括一个或多个主体侧开口，该一个或多个主体侧开口被包括在成形用于接收药筒的主体开口的侧壁中，以便在药筒被移动到吸入位置中时允许空气从大气进入药筒粉末舱中。

吸入器主体和药筒可以通过对任何适合于制药用途的材料进行注射模塑来制成，诸如，聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚砜类（PSU）、丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚碳酸酯（PC）、聚丙烯氧化物（PPO）、聚对苯二甲酸丁二醇酯（PBT）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、液晶高分子（LCP）、聚乙烯亚胺（PEI）、聚硫苯（PPS）。材料选择应该使得与待容纳和递送的粉末的兼容性最大化，使得在吸入期间的滞留和在储存期间的降解最小化，并且如果可能的话允许具有透明度。

在组装期间，在将药筒粉末舱填充有单位剂量的粉末之后，通过成形用于安装药筒的开口将药筒插入到主体中。粉末舱变得与主体开口的顶部壁、底部壁以及侧壁接触，从而提供对舱的紧密配合和密封。此外，当药筒被安装时，销与主体轨道接合并且允许滑动移动到药筒储存位置中。

在储存位置中，粉末舱相对于设在主体中的吸入通道偏移。此外，粉末舱底部入口狭缝与用于安装药筒的主体开口的底部壁接触并且完全被其堵塞。此外，粉末舱侧向通风孔与用于安装药筒的主体开口的侧壁接触并且完全被其堵塞。因此，粉末单位剂量被有效地密封在其舱内，并且与开口底部壁和侧壁的紧密接触会防止粉末舱内含物逃逸。在其储存位置中，吸入器然后准备好进行包装，令人期望的是包装在金属箔或者铝袋中、或者任何其它合适材料的袋或者包装中，并且在低或者平衡湿度条件下进行包装。

在本发明的吸入器的使用期间，患者将其从包装中移出并且获得吸入器，其中药筒处于储存位置中。患者然后推进药筒以便将其滑动到吸入位置中。在该位置中，粉末舱底部入口狭缝变得与设在主体开口的底部壁中的空气入口对齐以允许空气进入。此外，在该位置中，粉末舱侧向通风孔变得与设在主体开口的侧壁中的侧开口/窗口对齐以允许空气进入。同样，在该位置中，粉末舱出口变得与主体开口的顶部壁中所包括的吸入通道的底部入口对齐。

当药筒已经行进到吸入位置中时，患者然后根据使用说明吸入第一剂量，并且创建通过装置的气流。空气首先能够行进通过主体底部空气入口并且通过舱底部入口狭缝进入粉末舱中，从而有效地引起湍流射流以便分散其中容纳的粒子。

此外，空气还能够行进通过主体侧开口/窗口并通过舱侧向通风孔或者通过成对的舱侧向通风孔进入粉末舱中，该舱侧向通风孔提供补充空气的准入以便允许舱内的湍流动能增加，该湍流动能可用于分散和解团药物粒子。此外，通过舱侧向通风孔的非切向空气准入会引起湍流涡流，其限制底部湍流射流并且在舱壁附近生成高速度值并且因此提供用于在吸入期间有效地减小装置中的粉末滞留的器件。

在舱中生成的湍流和涡流气流因此会允许粒子被分散并且行进通过粉末舱出口且进入主体中所包括的底部吸入通道入口中。在此，通过主体吸入通道入口设计所构造的突然横截面减小会允许进一步使粒子团解团和分解，这通过在周围入口壁上的撞击以及通过在入口通路本身上生成的高剪切力和湍流动能来实现。

具有夹带粒子的气流然后进入主体吸入通道，并且通过主体侧入口所提供的补充气流会引起额外通道湍流，从而导致粒子的进一步分散和解团，以用于夹带且最终沉积在预期地点，该预期地点取决于应用位于肺部或者鼻腔中。如果存在被包括在药筒中的第二粉末舱，则患者然后将其移动至吸入位置并且第二次吸气，每当存在舱时就重复该操作。所有这些入口和侧向通风孔的益处在于能够通过单次吸气努力来完成吸入。

除了提供用于粉末分散和解团的湍流动能之外，粉末舱中设置的入口、狭缝和通风孔、以及主体中的那些入口、狭缝和通风孔会允许吸入器阻力和空气动力学分布的设计，而该设计又继而确定患者在吸入期间所经历的舒适度。

该新颖构造允许对大有效载荷的聚和性吸入粉末进行分散和解团，同时使粉末滞留最小化，并且同时使吸入器维持为简单且直观并且使部件计数维持为通过单个且简单组装步骤所组装的两个独特部件，这两者均有助于低制造成本以及因此经济优势。

基于这些优势，本申请的一个发明性特征在于，渐缩的筒形或者近筒形形状的药筒粉末舱包括至少一个底部入口狭缝以及至少一个侧通风孔/侧向通风孔（优选地为两个或者四个，其形成成对的侧向通风孔），当药筒处于储存位置中时，该侧向通风孔分别由主体开口底部壁和侧壁堵塞和密封，并且当药筒与吸入位置对齐且被放置在吸入位置中时，该侧向通风孔变得可用于准许空气进入舱中。

本申请的发明性特征还在于，药筒粉末舱侧向通风孔被包括在粉末舱的相对侧中，并且形成一对的每个通风孔相对于另一通风孔偏移以便提供空气的对角线的非切向准入，因而提供用于准许补充气流在舱中引起湍流涡流的构件，其会增加可用于使其中容纳的药物粒子分散和解团的湍流能，并且会增加舱中的近壁速度以用于在吸入期间减小粉末滞留。

本申请的发明性特征还在于，药筒粉末舱侧向通风孔的大小非常小，宽度在0.1mm与2 mm之间，宽度优选地为1 mm或者更小，以便增加空气通风速度以用于在其中容纳的粒子上施加高分散力，并且进一步朝着舱的内表面渐缩以便增加空气动力学效率并且允许通过标准注射模塑工艺来制造。

本申请的发明性特征还在于，药筒粉末舱具有在侧入口处的至少一对舱突出边缘或者类似构造，其提供与成形用于安装药筒的主体开口的侧壁的紧密机械接触和干涉，以便确保密封粉末舱，同时允许药筒的低摩擦滑动移动。

本申请的发明性特征还在于，主体吸入通道包括底部入口，该底部入口被包括在成形用于接收药筒的主体开口的顶部壁中，其中，所述底部吸入通道入口包括布置为形成结构化网格的任何形状的单个孔口或者多个孔口或者任何形状的多个孔口，这些孔口共同地在流体通道通路区域中提供急剧几何收缩部，其中，该几何收缩区域的范围在药筒粉末舱出口横截面积的0.3与0.99之间，优选地在0.8与0.98之间，其允许通过在周围入口壁上的撞击以及通过在入口通路上生成的高剪切力和湍流动能来使粉末舱内分散的粒子团进一步解团和分解。

附图说明

图1a至图1c以及图2a示出了现有技术吸入器；

图2b至图2g示出了根据本发明的粉末舱的多个实施例的透视图和侧视图；

图3a示出了根据本发明的在药筒被移动到吸入位置中时的药筒粉末舱出口和主体吸入通道底部入口的纵向截面细节图；

图3b至图3d示出了根据本发明的主体吸入通道底部入口的多个实施例的顶视图；

图4a至图4b示出了根据本发明的在粉末药筒分别处于储存位置和吸入位置中时的吸入器的透视图；

图5a示出了根据本发明的在粉末药筒处于储存位置中时的吸入器的纵向截面图；

图5b示出了根据本发明的在药筒处于储存位置中时的粉末药筒底部开口的纵向截面细节图；

图5c示出了根据本发明的在粉末药筒处于储存位置中时的吸入器的横向截面图；

图6a示出了根据本发明的在粉末药筒已经被移动到吸入位置中时的吸入器的纵向截面图；

图6b示出了根据本发明的在药筒已经被移动到吸入位置中时的粉末药筒底部开口的纵向截面细节图；

图6c至图6d示出了根据本发明的在粉末药筒已经被移动到吸入位置中时的吸入器的横向截面细节图。

具体实施方式

参照附图，在词语“图”后面按顺序编号，相似的数字符号表示相似的部件，并且各个实施例用一系列数字符号来识别，其中，百位的数字是实施例的数字（1xx至8xx），并且各个实施例中的等效特征具有相同的数字xx。

参照图2，其示出了根据本发明的粉末舱的多个实施例，图2a中示出了渐缩的筒形或者近筒形形状的药筒粉末舱105的第一实施例，该药筒粉末舱105包括至少一个底部入口狭缝106。图2b示出了根据本发明的渐缩的筒形或者近筒形形状的药筒粉末舱205的第二实施例，该药筒粉末舱205包括一个底部入口狭缝206和至少一个侧向通风孔209。图2c示出了根据本发明的药筒粉末舱305的第三实施例，该药筒粉末舱305包括一个底部入口狭缝306和一对舱侧向通风孔309，该对舱侧向通风孔309被包括在粉末舱305的相对侧中。图2d示出了根据本发明的药筒粉末舱406的第四实施例，该药筒粉末舱406包括一个底部入口狭缝406和一对舱侧向通风孔409，该对舱侧向通风孔409被包括在粉末舱405的相对侧上，其中，形成一对通风孔的每个侧向通风孔409相对于另一侧向通风孔纵向地偏移以便允许空气非切向地进入粉末舱405中。图2e示出了根据本发明的药筒粉末舱505的第五实施例，该药筒粉末舱505包括一个底部入口狭缝506和一对舱侧向通风孔509，该对舱侧向通风孔509被包括在粉末舱505的相对侧上，其中，形成一对通风孔的每个侧向通风孔509相对于另一侧向通风孔纵向地且垂直地偏移以便允许空气呈对角线地和非切向地进入粉末舱505中。图2f示出了根据本发明的药筒粉末舱605的第六实施例，该药筒粉末舱605包括一个底部入口狭缝606和多对舱侧向通风孔609，该多对舱侧向通风孔609被包括在粉末舱605的相对侧上，其中，形成多对通风孔中的一对通风孔的每个侧向通风孔609相对于另一侧向通风孔纵向地且垂直地偏移以便允许空气呈对角线地和非切向地进入粉末舱605中。图2g示出了根据本发明的药筒粉末舱705的第七实施例，该药筒粉末舱705包括多对舱侧向通风孔709，该多对舱侧向通风孔709被包括在粉末舱705的相对侧上，其中，形成多对通风孔中的一对通风孔的每个侧向通风孔709相对于另一侧向通风孔纵向地且垂直地偏移以便允许空气呈对角线地和非切向地进入粉末舱705中。

图3a示出了根据本发明的包括粉末舱205的粉末药筒203的详细纵向截面图，这时药筒203被移动到吸入位置中并且与主体吸入通道208对齐，主体吸入通道208允许在粉末舱出口207与主体吸入通道底部入口210之间流体连通，主体吸入通道底部入口210被包括在用于接收药筒203的主体开口204的顶部壁211中。图3a中还示出了吸入通道底部入口210包括一个或多个孔口，该一个或多个孔口被包括在主体开口204的顶部壁211中，其共同地相对于粉末舱出口207横截面积提供通道通路区域的急剧几何阻塞部。此外，图3b至图3d示出了吸入通道底部入口210的额外实施例的顶视图，其各自类似地相对于粉末舱出口207横截面积提供通路区域的急剧阻塞部。图3b示出了包括单个圆形孔口的吸入通道底部入口310的实施例，而图3c示出了包括由多个圆形孔口形成的吸入通道底部入口410的实施例。图3d示出了由具有非圆形形状的多个孔口形成的吸入通道底部入口510的实施例。图3e进一步描绘了包括形成结构化网格的多个孔口的吸入通道底部入口610的实施例。

接着参照图4、图5和图6，其中示出了根据本发明的在两个不同操作构型中的吸入器实施例。在图5a中，粉末药筒803被组装到成形用于将其接收在主体部件801中的开口804中，并且药筒803处于储存位置中。如在图5b和图5c中详细地示出的，当粉末药筒803处于其储存位置中时，舱底部入口狭缝806由主体开口804的平滑底部壁812封闭，并且粉末舱侧向通风孔809由舱侧向突出边缘813与主体开口804的平滑侧壁814之间的机械干涉封闭，以便将粉末堵塞在舱805内部。

在图6a中，粉末药筒803已经从图5a至图5c中示出的储存位置移动至吸入位置，从而允许其中一个粉末舱805变得与主体吸入通道808对齐。在该位置中，图6b详细描述了允许空气通过成形在主体底部壁812中的主体底部开口815从大气条件通过舱底部入口狭缝806进入到粉末舱805中。同样在该位置中，图6c详细地示出了同样允许补充空气通过成形在主体侧壁814中的主体侧开口窗口816从大气条件通过舱侧向通风孔809进入粉末舱805中。此外，图6a还示出了当其中一个粉末舱805被移动到吸入位置中时，在粉末舱出口807与主体吸入通道808之间通过主体吸入通道底部入口810建立了流体连通，这相对于粉末舱出口807横截面积提供了通路区域的急剧减小部，如图6a中描绘的。

当粉末舱803处于吸入位置中且患者的口腔或者鼻子与主体嘴口件802接合时，患者的吸气努力会产生吸力，该吸力迫使空气行进通过主体底部入口815和粉末舱底部入口狭缝806从而引起底部湍流射流，并且同时通过主体侧开口窗口816和粉末舱侧向通风孔809从而引起限制底部湍流射流的湍流涡流，这生成在图6d中示出的通过粉末舱的湍流和涡流气流模式817。该流动允许药物粒子被分散，同时使粉末滞留最小化并且行进通过粉末舱出口807且进入底部吸入通道810中，其中，流体通路区域的急剧几何收缩部允许药物粒子团的进一步解团和分解，并且最终进入主体吸入通道808中并且然后进入口腔（或者鼻子）中并且最终进入预期治疗点（诸如，鼻腔或者肺部）。额外补充气流也通过主体侧入口818被提供至主体吸入通道808，以便提供额外分散力以及舒适吸气并且使空气夹带能力最大化。

示例

已经在人工环境中对根据本发明的吸入器实施例进行了测试以便确定其空气动力学分布以及其粉末剂量递送特征。该吸入器实施例包括根据本发明的粉末舱，该粉末舱包括一个底部入口狭缝和四个侧向通风孔，其中，成对的侧向通风孔处于如图2f中示出的偏移构型中。该吸入器实施例包括主体吸入通道底部入口，该主体吸入通道底部入口被包括在主体开口的顶部壁中，其包括布置为形成结构化网格的多个孔口，该多个孔口共同地提供通道通路区域的急剧阻塞部，其中，阻塞区域是舱出口横截面积的约0.85。

通过喷雾干燥来产生包括由80%的海藻糖（trehalose）和20%的亮氨酸（leucine）组成的可吸入非晶形球形复合粒子的实验性吸入粉末。该复合粒子喷雾干燥粉末被产生为具有约2 μm的按体积计的中值粒径（Dv50），从而导致高聚合性和粘合性特性。粉末的粒径、聚合性和粘合性特性表示通过喷雾干燥所产生的粉末，以用于将高剂量药物递送至肺部的应用。

在受到控制的温度和相对湿度条件下（T<25ºC且%RH <30%），在利用氮气并且使用恰当分析天平来规定的手套箱内部，用手给吸入器填充80 mg的复合粒子喷雾干燥粉末（每个舱40 mg）。然后在42升每分钟的流速下和在4 kPa的压力降下，在安德森（Andersen）级联撞击取样器（乔治亚州士麦那Graseby Andersen公司）上对吸入器进行测试，进行一次致动以便允许体积为4升的空气穿过该装置，并且使用重量分析方法来对沉积在级联撞击取样器的每个级上的粉末质量进行定量。从这些数据来计算排出质量和细粒质量，其中，排出质量是从各个撞击取样器级收集到的所有质量的总和，包括感应器喉部，并且细粒质量是在小于5 μm的分界点下收集的粉末的质量。高分散和雾化效率会导致来自吸入器的高排出质量。此外，细粒质量越大，预计所递送的肺部剂量越高。如下表格中对结果进行了概述：

	递送性能
		排出质量（EM）	73.4 mg
细粒质量（FPM5μm）	29.9 mg
		细粒分数（FPM5μm/EM）	40.7%

该数据表明根据本发明的吸入器实施例能够在与患者的能力兼容的吸气努力条件下有效地分散和递送大剂量（在50 mg至120 mg的范围内）的吸入粉末。

Claims (13)

1.一种适合用于肺部或者鼻部递送的干燥粉末吸入器，其包括吸入器主体（201；801）和药筒（203；803）；所述吸入器包括：

（a）所述吸入器主体（201；801），所述吸入器主体（201；801）包括：嘴口件（802）；底部通道入口（210；310；410；510；610；810）；吸入通道（208、808），其用于在患者的口腔与所述嘴口件（802）接合时在患者的口腔与所述底部通道入口（210；310；410；510；610；810）之间提供流体连通；至少一个侧入口（818），其用于允许空气直接从大气进入到所述吸入通道（208、808）中；形成在其中且被限定在相对的顶部壁（211；811）和底部壁（812）与相对的侧壁（814）之间的吸入器主体开口（204；804），所述吸入器主体开口（204；804）具有至少一个开口端并且具有至少一个空气进入开口（815、816），所述药筒（203；803）能借助所述至少一个开口端插入到所述开口（204、804）中，所述至少一个空气进入开口（815、816）用于准许空气进入所述吸入器主体开口（204；804）中；用于在所述吸入器主体开口（204、804）中引导所述药筒（203；803）相对于所述主体（201；801）的移动并且控制所述药筒（203；803）从储存位置至吸入位置的行进的器件（819）；

（b）所述药筒（203；803），所述药筒（203；803）成形用于接合在所述吸入器主体开口（204；804）中并且具有形成在其中的用于承载粉末基药物的至少一个大体筒形的粉末舱（205；305；405；505；605；705；805）以及至少一个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）；所述粉末舱具有出口（207；807）和至少一个销（820），所述出口（207；807）允许通过所述主体底部通道入口（210；310；410；510；610；810）与所述主体吸入通道（208；808）流体连通，所述至少一个销（820）用于与所述主体引导移动器件（819）接合；其中

所述药筒（203；803）能在所述主体（201；801）内在储存位置与吸入位置之间滑动，在所述储存位置中，所述药筒的所述至少一个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）大体由所述吸入器主体密封以便使得不存在与所述药筒的流体连通，在所述吸入位置中，所述药筒的所述空气入口通风孔或者每个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）大体与所述吸入器主体的相关联的空气进入开口（815、816）对齐，以便使得在所述吸入器主体的所述进入开口（815、816）、所述药筒的所述空气入口通风孔或者每个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）、所述药筒顶部出口（207；807）与所述嘴口件通道（208；808）之间存在流体连通；

其特征在于，所述药筒（203；803）包括至少两个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809），所述至少两个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）中的至少一个是侧向空气入口通风孔（209；309；409；509；609；709；809），并且所述吸入器主体（201；801）具有与所述药筒的所述空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）中的每个相关联的空气进入开口（815、816），当所述药筒（203；803）处于所述吸入位置中时，所述空气进入开口（815、816）允许空气从大气进入到所述药筒粉末舱（205；305；405；505；605；705；805）中；并且

所述吸入器主体底部通道入口（210；310；410；510；610；810）还包括至少一个孔口，当所述粉末药筒（203；803）被移动到所述吸入位置中时，所述至少一个孔口在从所述药筒粉末舱出口（207；807）至所述吸入通道（208；808）的流体流动路径中形成急剧收缩部。

2.根据权利要求1所述的干燥粉末吸入器，其中，所述药筒（203；703）的所述至少两个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）包括底部入口狭缝（206；306；406；506；606；806）；并且其中，所述吸入器主体（201、801）包括底部开口（815），当所述药筒（203；703）处于所述吸入位置中时，所述底部开口（815）与所述底部入口狭缝（206；306；406；506；606；806）对齐。

3.根据权利要求1或者权利要求2所述的干燥粉末吸入器，其中，所述药筒（203；803）的所述至少两个空气入口通风孔（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）包括形成在所述药筒的所述侧壁中的至少一对侧向空气通风孔（209；309；409；509；609；709；809）；并且其中，所述吸入器主体（201；801）的所述空气进入开口（815、816）包括形成在所述主体开口（204、804）的所述侧壁（814）中的至少一对侧开口（816），当所述药筒处于所述吸入位置中时，每个侧开口（816）与所述药筒的至少一个相关联的侧向空气通风孔对齐。

4.根据权利要求3所述的干燥粉末吸入器，其中，所述对侧向空气通风孔或者每对侧向空气通风孔（209；309；409；509；609；709；809）位于所述舱（205、305、405、505、605、705、805）的相对侧上，并且形成每对的所述侧向空气通风孔（209；309；409；509；609；709；809）相对于彼此偏移以便允许空气的非切向准入。

5.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，每个药筒粉末舱侧向通风孔（209、309、409、509、609、709、809）具有在0.1 mm与2 mm之间的宽度。

6.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，每个药筒粉末舱侧向通风孔（209、309、409、509、609、709、809）具有小于1 mm的宽度。

7.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，所述吸入器主体（201、801）中的每个侧开口（816）与多个侧向通风孔（209、309、409、509、609、709、809）相关联。

8.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，每个药筒粉末舱侧向通风孔（209、309、409、509、609、709、809）朝着所述舱（205、305、405、505、605、705、805）的内表面向内渐缩，以便在空气穿过所述通风孔进入所述舱中时使所述空气汇集。

9.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，所述吸入器主体底部通道入口（210、310、410、510、610、810）包括多个孔口。

10.根据权利要求9所述的干燥粉末吸入器，其中，所述多个孔口布置为形成结构化网格。

11.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，药筒粉末舱（205、305、405、505、605、705、805）包括在所述空气进入开口或者每个空气进入开口（206、209；306、309；406、409；506、509；606、609；709；806、809）的区域中的侧向突出部（813），当所述药筒（203、803）处于所述储存位置中时，所述侧向突出部（813）提供与所述主体开口（204、804）的顶部壁（211、811）、底部壁（812）、以及侧壁（814）的机械接触和干涉以便密封每个所述空气进入开口。

12.根据前述权利要求中的任一项所述的干燥粉末吸入器，其中，所述吸入器主体吸入通道底部入口（210、310、410、510、610、810）在所述流体通道通路区域中提供几何收缩部，所述收缩部的横截面积在所述粉末舱出口（207、807）横截面积的30%与99%之间。

13.根据权利要求12所述的干燥粉末吸入器，其中，所述收缩部（210、310、410、510、610、810）的横截面积在所述粉末舱出口（207、807）横截面积的80%与98%之间。