CN107802602B - 醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，将醋酸棉酚溶解在N,N‑二甲基乙酰胺中；将ε‑聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中；将上述溶液混和均匀后得储备液；将氯化钙溶于水，海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1‑2%的溶液；将储备液添加至海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入氯化钙溶液中，胶凝20‑40min得微球；采用缓冲溶液冲洗微球得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球。本发明的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球，包埋率高，溶胀性好，释药性好。

Description

醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有醋酸棉酚的药物，具体涉及一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法。
背景技术
醋酸棉酚为一种男用避孕药，还用于治疗妇科疾病，包括月经过多或失调、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。醋酸棉酚作为药物在美国等发达国家早已广泛应用，其应用一方面是抗肿瘤；二是子宫内膜异位症等妇科疾病。美国化学文摘同期报道：棉酚与β--氨基乙磺酸钠缩合而成的化合物具有很强的免疫抑制作用，其抗肿瘤作用值得推广。但是醋酸棉酚具有低钾血症毒副作用，且其在在体内的代谢缓慢，口服体内药物浓度极不稳定，因此阻碍了其在临床上的推广与使用。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供一种毒副作用小、体内药物浓度稳定的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特殊之处在于：
包括以下步骤：
（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A；
（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B；
（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；
（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为0.5-2%的溶液，钙离子浓度影响微球中药物的释放速度，随钙离子浓度的增加，微球中药物的释放速度减缓，采用的钙离子浓度太低时，制备的凝胶小球硬度小，在制备和冲洗中难以保持完整的球形，小球互相粘连；
（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1-2%的溶液，海藻酸钠浓度会影响药物在体内的释放速度，但是海藻酸钠浓度过高（>2%）会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低将会导致液滴形状不规则，成球性差；
（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，边滴入边搅拌底液，以此避免微球间产生粘连，胶凝20-40min得微球，凝胶时间影响凝胶小球的外观，凝胶时间短，钙离子与海藻酸钠的胶凝反应不完全，凝胶小球中水分较多，干燥过程中凝胶小球易粘连，干燥后的形状不规则；
（7）采用缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球。
作为优选方案，步骤（1）中溶液A中醋酸棉酚的浓度为1-2mg/ml。
作为优选方案，步骤（2）中溶液B中ε-聚赖氨酸浓度为1-3 mg/ml，双氯芬酸钾浓度为0.5-2mg/ml，氯化钾浓度为3-5mg/ml。
作为优选方案，步骤（6）中微量注射泵的推进速度为8-15ml/h。
作为优选方案，步骤（7）中所述缓冲溶液为PBS缓冲溶液。
进一步的，PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液；缓冲溶液的pH值对药物释放度有一定的影响，与药物本身溶解度及微球的释药性质有关。
本发明的有益效果是：本发明采用滴制法制备醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球，包埋率高，溶胀性好，药物组分中添加ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾，有效抑制低钾血症毒副作用的发生，并且有利于加快药物的代谢时间，维持体内药物浓度稳定有效，释药性好。
附图说明
附图1是实施例1的不同时间药物累积释放度曲线示意图。
附图2是实施例1的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球形态图（×10）。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本申请的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。
实施例1
本实施例醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，
包括以下步骤：
（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A，溶液A中醋酸棉酚的浓度为1mg/ml；
（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B，溶液B中ε-聚赖氨酸浓度为1mg/ml，双氯芬酸钾浓度为0.5mg/ml，氯化钾浓度为3mg/ml；
（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；
（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为0.5%的溶液，钙离子浓度影响微球中药物的释放速度，随钙离子浓度的增加，微球中药物的释放速度减缓，采用的钙离子浓度太低时，制备的凝胶小球硬度小，在制备和冲洗中难以保持完整的球形，小球互相粘连；
（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1%的溶液，海藻酸钠浓度会影响药物在体内的释放速度，但是海藻酸钠浓度过高（>2%）会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低将会导致液滴形状不规则，成球性差；
（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，微量注射泵的推进速度为10ml/h，边滴入边搅拌底液，以此避免微球间产生粘连，胶凝20min得微球，凝胶时间影响凝胶小球的外观，凝胶时间短，钙离子与海藻酸钠的胶凝反应不完全，凝胶小球中水分较多，干燥过程中凝胶小球易粘连，干燥后的形状不规则；
（7）采用PBS缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球；PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液；缓冲溶液的pH值对药物释放度有一定的影响，与药物本身溶解度及微球的释药性质有关。
实施例2
本实施例醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，
包括以下步骤：
（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A，溶液A中醋酸棉酚的浓度为2mg/ml；
（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B，溶液B中ε-聚赖氨酸浓度为3 mg/ml，双氯芬酸钾浓度为2mg/ml，氯化钾浓度为5mg/ml；
（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；
（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为2%的溶液，钙离子浓度影响微球中药物的释放速度，随钙离子浓度的增加，微球中药物的释放速度减缓，采用的钙离子浓度太低时，制备的凝胶小球硬度小，在制备和冲洗中难以保持完整的球形，小球互相粘连；
（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为2%的溶液，海藻酸钠浓度会影响药物在体内的释放速度，但是海藻酸钠浓度过高（>2%）会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低将会导致液滴形状不规则，成球性差；
（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，微量注射泵的推进速度为8ml/h，边滴入边搅拌底液，以此避免微球间产生粘连，胶凝40min得微球，凝胶时间影响凝胶小球的外观，凝胶时间短，钙离子与海藻酸钠的胶凝反应不完全，凝胶小球中水分较多，干燥过程中凝胶小球易粘连，干燥后的形状不规则；
（7）采用PBS缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球；PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液；缓冲溶液的pH值对药物释放度有一定的影响，与药物本身溶解度及微球的释药性质有关。
实施例3
本实施例醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，
包括以下步骤：
（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A，溶液A中醋酸棉酚的浓度为1mg/ml；
（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B，溶液B中ε-聚赖氨酸浓度为2 mg/ml，双氯芬酸钾浓度为1mg/ml，氯化钾浓度为4mg/ml；
（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；
（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为1%的溶液，钙离子浓度影响微球中药物的释放速度，随钙离子浓度的增加，微球中药物的释放速度减缓，采用的钙离子浓度太低时，制备的凝胶小球硬度小，在制备和冲洗中难以保持完整的球形，小球互相粘连；
（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1%的溶液，海藻酸钠浓度会影响药物在体内的释放速度，但是海藻酸钠浓度过高（>2%）会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低将会导致液滴形状不规则，成球性差；
（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，微量注射泵的推进速度为10ml/h，边滴入边搅拌底液，以此避免微球间产生粘连，胶凝30min得微球，凝胶时间影响凝胶小球的外观，凝胶时间短，钙离子与海藻酸钠的胶凝反应不完全，凝胶小球中水分较多，干燥过程中凝胶小球易粘连，干燥后的形状不规则；
（7）采用PBS缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球；PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液；缓冲溶液的pH值对药物释放度有一定的影响，与药物本身溶解度及微球的释药性质有关。

Claims (4)

1.一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A，溶液A中醋酸棉酚的浓度为1-2mg/ml；
（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B，ε-聚赖氨酸浓度为1-3mg/ml，双氯芬酸钾浓度为0.5-2mg/ml，氯化钾浓度为3-5mg/ml；
（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；
（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为0.5-2%的溶液；
（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1-2%的溶液；
（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，边滴入边搅拌底液，胶凝20-40min得微球；
（7）采用缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球。
2.根据权利要求1所述的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特征在于：步骤（6）中微量注射泵的推进速度为8-15ml/h。
3.根据权利要求1所述的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特征在于：步骤（7）中所述缓冲溶液为PBS缓冲溶液。
4.根据权利要求3所述的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特征在于：PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液。
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