CN107735402B - 德克萨卟啉-磷脂缀合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供德克萨卟啉‑磷脂缀合物，其中德克萨卟啉‑磷脂缀合物包含与磷脂的脂质侧链共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物。

Description

德克萨卟啉-磷脂缀合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及德克萨卟啉(texaphyrin)衍生物领域，且更具体地涉及德克萨卟啉-磷脂缀合物及其应用和方法。
背景技术
德克萨卟啉是五氮杂希夫碱大环化合物，与卟啉及衍生物共有很强但“扩展了的”相似性。自几十年前被发现以来，[1]德克萨卟啉已显示出多种引人注目的内在特性。德克萨卟啉显示具有与广范围的金属阳离子(特别是三价镧系元素)形成稳定的1:1络合物的能力，其在癌症治疗和成像中的应用受到注意。[2]因在组织透明的700-900nm范围内吸收强烈，德克萨卟啉提供了通过外部光子源体内激发的独特能力。除了这些特性之外，德克萨卟啉在某些组织中显示出固有的选择性生物定位，而且对肿瘤具有选择性。
已经进行了努力以通过缀合方法来提高德克萨卟啉的功效和选择性。一个这样的例子是使用德克萨卟啉作为“载体”以克服癌症治疗中的铂抗药性，[3]涉及德克萨卟啉与铂药物(即顺铂)在苄基的位置处通过共价键连而缀合。此外，已经使亲脂性分子同德克萨卟啉缀合，以试图结合到生物泡囊里。[4]
生物活性化合物与德克萨卟啉缀合产生若干有益效果：i)德克萨卟啉的内在肿瘤选择性可降低某些药物的非特异毒性；ii)增加亲水单元可有助于德克萨卟啉的水溶性，从而提高生物利用度；和iii)德克萨卟啉与靶向部分的缀合可增加在靶组织中的定位和积累。探索新型德克萨卟啉缀合物提供了在与癌症治疗和成像相关的应用中依靠德克萨卟啉所展示的治疗相关特性的途径。
发明内容
根据一方面提供了一种德克萨卟啉-磷脂缀合物，其包含在一个实施方案中经由脂质侧链与磷脂的甘油部分共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物。
根据进一步的方面提供了包含本文描述的德克萨卟啉-磷脂缀合物的纳米颗粒。
根据进一步的方面提供了制备本文描述的德克萨卟啉-磷脂缀合物的方法。
根据进一步的方面提供了本文描述的德克萨卟啉-磷脂缀合物或纳米颗粒用于光声成像、光动力疗法、光热疗法或荧光成像的用途。
附图说明
通过参考以下描述及附图可以最好的方式理解本发明的实施方案。在附图中：
图1示出游离碱德克萨卟啉-脂质缀合物的表征。A.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。B.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。
图2示出镥(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图3示出钆(III)-德克萨卟啉络合物9的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图4示出铁(II)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图5示出钴(II)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图6示出通过动态光散射获得的游离碱纳米德克萨卟啉纳米颗粒的体积分布。A.在零时间(纳米颗粒形成后即刻)的DLS粒度分布。B.在纳米颗粒形成后48小时的DLS粒度分布，展示了颗粒稳定性和完整性。
图7示出通过动态光散射获得的钆-纳米德克萨卟啉纳米颗粒的体积粒度分布。
图8示出Mn-纳米德克萨卟啉的一锅法形成。
图9示出对于T1和T2弛豫在高场强(7T)下的基于溶液的MRI评价。分别为溶液中不同浓度的Mn-纳米德克萨卟啉的定量a)T1和b)T2图与所测量的R1(1/T1)和R2(1/T2)值的相应图连同拟合线性回归线和弛豫值，c)24和48h的血清(50％FBS)中的锰螯合稳定性(n＝5)。d)基于T2弛豫时间的血清稳定性。
图10示出VX-2头颈部肿瘤病兔的肿瘤部位(上)和淋巴结(下)的T1和T2加权成像。在肿瘤区域周围皮下注射Mn-纳米德克萨卟啉(8mg/mL，1.5mL)。2h后，在7T临床前MR成像系统上进行T1和T2加权成像，显示出自肿瘤部位到邻近的淋巴结的淋巴引流的可视化增强。所代表的图示出头颈部区域、肿瘤部位(上)和颈部转移LN(下)的T2注射前、T2注射后和T1注射后的矢状T1和T2加权成像。注射Mn-纳米德克萨卟啉后检测到清楚的信号增强，展示了淋巴引流(黄色箭头)。
图11示出对照小鼠及静脉内施用Mn-纳米德克萨卟啉后的血液检测参数(平均值±s.d.，n＝5)，对于所有的血液检测Mn-纳米德克萨卟啉与对照组之间的p>0.05，表明没有通过Mn-纳米德克萨卟啉注射诱导的显著变化。
图12示出在静脉内注射10mg kg-1的Mn-纳米德克萨卟啉或PBS(对照)后24h时，来自小鼠的指示器官的代表性苏木精和伊红染色切片。比例尺＝100nm。
图13示出德克萨卟啉-磷脂缀合物螯合库。展示具有稳定的1:1螯合的元素以粗体表示。
图14示出锰(II)-德克萨卟啉络合物的表征。A.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。B.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。
图15示出钇(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图16示出镉(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图17示出铟(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图18示出铋(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图19示出钐(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图20示出铕(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图21示出铽(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图22示出镝(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图23示出钬(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图24示出铒(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图25示出铥(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图26示出镱(III)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图27示出铼(II)-德克萨卟啉络合物的表征。A.高分辨率质谱，显示M+Z及相应的碎裂模式。B.光电二极管阵列光谱(范围200-800nm)。
图28示出在PBS中记录的游离碱纳米德克萨卟啉和Gd-纳米德克萨卟啉的动态光散射曲线。
具体实施方式
本发明描述新的分子实体即德克萨卟啉-磷脂的制备。虽然在以前已经使亲脂性分子缀合到德克萨卟啉上面，但本发明表示的是一种新颖类型的化合物，采用的是合理的合成方法。德克萨卟啉-磷脂合成经策略性地设计，并且通过不成功的合成试验淘汰作为可能途径的替代合成方法。
合成德克萨卟啉-磷脂缀合物的一般方案是基于形成与磷脂缀合的中心苯二胺，后者当与三吡烷(tripyrrane)反应时，易于形成游离碱德克萨卟啉-磷脂缀合物。此核心部分则具有与各种金属形成已知稳定的1:1络合物的潜力：Mn、Fe、Co、Zn、Y、Cd、In、Bi、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
根据金属的选择，可针对特定的生物医学应用对分子进行微调。本发明包括所有的德克萨卟啉-磷脂结构以及它们的金属配位对应物。
根据一方面提供了一种德克萨卟啉-磷脂缀合物，其中该德克萨卟啉-磷脂缀合物包含与磷脂的脂质侧链共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物。
德克萨卟啉是被称为卟啉的杂环分子的子类，并且具有如下式I中所示的核心部分。一些德克萨卟啉分子具有可叠加到星形的点上面的形状。如本文所用，“德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物”是指具有由式I表示的核心部分的分子。示例德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物描述于第5,162,509；6,207,660；4,935,498和6,375,930号美国专利中，上述专利全部以引用的方式并入本文。
Figure GDA0001510770860000071
在优选的实施方案中，德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物与磷脂的脂质侧链在sn-1或sn-2位置共价连接。
如本文所用，“磷脂”是具有亲水性头部基团和疏水性脂质尾部的脂质，所述头部基团具有磷酸根基团。亲水性头部基团和疏水性脂质尾部通过甘油分子连接在一起。示例性磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanoloamine)、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。在一些实施方案中，磷脂包含12至22个碳的酰基侧链。
在其它实施方案中，德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物通过0至20个碳的碳链接头与磷脂上的甘油基团缀合。
德克萨卟啉的核心部分具有与各种金属形成已知稳定的络合物的潜力。同德克萨卟啉-磷脂缀合物络合的示例性金属包括但不限于Mn、Fe、Co、Zn、Y、Cd、In、La、Hg、Pb、Bi、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
纳米颗粒
上述德克萨卟啉-磷脂缀合物可被组装成纳米颗粒。根据进一步的方面提供了包含此德克萨卟啉-磷脂缀合物的纳米颗粒。这类纳米颗粒可包含至少15摩尔％、25摩尔％、35摩尔％、45摩尔％、55摩尔％、65摩尔％、75摩尔％、85摩尔％、95摩尔％或100摩尔％缀合物。
在一些实施方案中，纳米颗粒进一步包含PEG磷脂、PEG脂质和/或PEG-DSPE。在进一步的实施方案中，这些PEG、PEG-脂质或PEG-DSPE以约5摩尔％的量存在于纳米颗粒中。其余的纳米颗粒可由未缀合的磷脂组成。
纳米颗粒可以是双层的泡囊或单层的泡囊。在一些实施方案中，纳米颗粒是基本上球形的，并且直径介于约3nm与约200nm之间。在更优选的实施方案中，纳米颗粒是基本上球形的，并且直径介于约100nm与约120nm之间。
在其它实施方案中，纳米颗粒进一步包含包封在其中的活性剂。优选活性剂是治疗剂或诊断剂。更优选地，活性剂是化学治疗剂，如但不限于紫杉烷或多柔比星。
术语“治疗剂”是本领域中公认的，并且是指作为生物学上、生理学上或药理学上的活性物质的任何化学部分。也称为“药物”的治疗剂的实例描述于公知的参考文献中，如Merck Index、Physicians Desk Reference和The Pharmacological Basis ofTherapeutics，并且它们包括但不限于药剂；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；影响身体的结构或功能的物质；或在被置于生理环境中后变得具有生物活性或活性更大的前药。可以使用在对受试者施用后能够从所述组合物中释放到邻近组织或体液里的各种形式的治疗剂。
“诊断药”或“诊断剂”是可用于诊断的任何化学部分。例如，诊断剂包括：成像剂，如含有诸如铟或锝的放射性同位素的成像剂；含有碘或钆的造影剂；酶，如辣根过氧化物酶、GFP、碱性磷酸酶或β-半乳糖苷酶；荧光物质，如铕衍生物；发光物质，如N-甲基吖啶衍生物等。
还在其它实施方案中，纳米颗粒进一步包含靶向分子。优选靶向分子是抗体、肽或适体。
“靶向分子”是可例如通过与被靶向细胞的表面上的受体或其它分子结合而将纳米颗粒导向特定靶标的任何分子。靶向分子可以是蛋白质、肽、核酸分子、糖或多糖、受体配体或其它小分子。可通过靶向分子的选择来调节特异性的程度。例如，抗体通常表现出高特异性。这些可以是多克隆、单克隆片段、重组或单一的链，其中许多是可商购的或容易采用标准技术获得的。
方法
根据进一步的方面提供了制备如上所述的德克萨卟啉-磷脂缀合物的方法，包括在合适的反应条件下使
Figure GDA0001510770860000091
反应以产生
Figure GDA0001510770860000092
任选地，化合物6、7和8根据需要可以是取代的。化合物6和7可任选被取代以产生化合物8或具有所需的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物的德克萨卟啉-磷脂缀合物，包括第5,162,509；6,207,660；4,935,498和6,375,930号美国专利中的任一者中描述的那些。
例如，化合物6、7和8可具有下面的通式。
Figure GDA0001510770860000101
R7、R8、R9或
Figure GDA0001510770860000102
Figure GDA0001510770860000103
化合物6
Figure GDA0001510770860000104
化合物7
Figure GDA0001510770860000105
化合物8
R7-R10之一将具有如上针对化合物6例示的磷脂缀合。R7-R10的余者可独立地选自H、烷基基团、杂烷基基团、环烷基基团、烯基基团、杂烯基基团、炔基基团、杂炔基基团、芳基基团、杂芳基基团、杂环基团和酰基基团。优选除磷脂之外的R7-R10基团包含1-4个碳。
R1-R6各自独立地选自H、烷基基团或用OH、SH取代的烷基基团、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基团。例如，可选择R1-R6以改善水溶性或纳米颗粒膜中有利的堆叠相互作用。优选地，烷基将是低级C1-4烷基。
n是整数，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
根据需要可用包括但不限于上述那些的任意合适的磷脂置换化合物6和8中的磷脂。
术语“基团”意指分子实体内的连接的原子集合或单个原子，其中分子实体是可识别为单独可区分的实体的任何组成或同位素不同的原子、分子、离子、离子对、自由基、自由基离子、络合物、构象异构体等。将基团描述为“通过”特定的化学转化“形成”并不意味着这种化学转化涉及制备包括该基团的分子实体。
术语“有机基团”意指含有至少一个碳原子的基团。
术语“烷基基团”意指通过从烷烃的碳上移除氢而形成的基团，其中烷烃是完全由氢原子和饱和碳原子组成的无环或环状化合物。烷基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“杂烷基基团”意指通过从杂烷烃的碳上移除氢而形成的基团，其中杂烷烃是完全由氢原子、饱和碳原子和一个或多个杂原子组成的无环或环状化合物。杂烷基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“烯基基团”意指通过从烯烃的碳上移除氢而形成的基团，其中烯烃是完全由氢原子和碳原子组成且包括至少一个碳-碳双键的无环或环状化合物。烯基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“杂烯基基团”意指通过从杂烯烃的碳上移除氢而形成的基团，其中杂烯烃是完全由氢原子、碳原子和一个或多个杂原子组成且包括至少一个碳-碳双键的无环或环状化合物。杂烯基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“炔基基团”意指通过从炔烃的碳上移除氢而形成的基团，其中炔烃是完全由氢原子和碳原子组成且包括至少一个碳-碳三键的无环或环状化合物。炔基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“杂炔基基团”意指通过从杂炔烃的碳上移除氢而形成的基团，其中杂炔烃是完全由氢原子、碳原子和一个或多个杂原子组成且包括至少一个碳-碳三键的无环或环状化合物。杂炔基基团可包括一个或多个取代基基团。
术语“芳基基团”意指通过从芳族烃的环碳原子上移除氢而形成的基团。芳基基团可以是单环的或多环的，并且可包括一个或多个取代基基团。
术语“杂芳基基团”意指通过分别用三价或二价杂原子置换芳基基团中的一个或多个次甲基(-C＝)和/或亚乙烯基(-CH＝CH-)基团而形成的基团。杂芳基基团可以是单环的或多环的，并且可包括一个或多个取代基基团。
术语“取代基基团”意指置换分子实体中的一个或多个氢原子的基团。
术语“杂环基团”意指通过从环状化合物中移除氢而形成的基团，所述环状化合物具有至少两种不同元素的原子作为其环的成员。
术语“酰基基团”意指通过从含氧酸(oxoacid)中移除一个或多个羟基基团而形成的基团，即RCO-。
根据进一步的方面提供了通过在合适的反应条件下还原
Figure GDA0001510770860000131
来制备
Figure GDA0001510770860000132
的方法。任选地，当另外进行如上所述的制备德克萨卟啉-磷脂缀合物的方法时，化合物5和6中的任一者根据需要可以被取代以产生化合物8或具有所需德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物的德克萨卟啉-磷脂缀合物，包括第5,162,509；6,207,660；4,935,498和6,375,930号美国专利任一者中描述的那些。
因此，化合物5可具有下面的通式。
Figure GDA0001510770860000141
R7、R8、R9或
Figure GDA0001510770860000142
Figure GDA0001510770860000143
化合物5
R7-R10之一将具有如上例示的磷脂缀合。R7-R10的余者可以是。
化合物5和6中的磷脂根据需要可用任意合适的磷脂置换，包括但不限于上述的那些。通过此方法制备化合物6或(2-三甲基胺基)乙基)磷酸2-((5-(3,4-二氨基苯氧基)戊酰基)氧基)-3-(棕榈酰氧基)丙酯。
根据进一步的方面提供了通过在合适的反应条件下使
Figure GDA0001510770860000151
反应来制备
Figure GDA0001510770860000152
的方法。
任选地，当另外进行如上所述的方法时，化合物4根据需要可以被取代以产生化合物8或具有所需德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物的德克萨卟啉-磷脂缀合物，包括第5,162,509；6,207,660；4,935,498和6,375,930号美国专利任一者中描述的那些。
因此，化合物4可具有下面的通式。
Figure GDA0001510770860000153
R7、R8、R9或
Figure GDA0001510770860000154
n＝1、2、3…等
化合物4
R7-R10之一将包含磷脂将与之缀合的接头。R7-R10的余者可如上所述。
如先前所指出的那样，
Figure GDA0001510770860000161
根据需要可用任意合适的磷脂置换，包括但不限于上述的那些。通过此方法制备化合物5或(2-(三甲基胺基)乙基)磷酸2-((5-(3,4-二硝基苯氧基)戊酰基)氧基)-3-(棕榈酰氧基)丙酯。
根据进一步的方面提供了合成德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物的方法，其包括由上述德克萨卟啉-磷脂缀合物裂解德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物。在一些实施方案中，裂解通过上述方法制备的德克萨卟啉-磷脂缀合物。在其它实施方案中，使用酶进行裂解。优选地，使用如WO 2012/167350(以引用的方式并入本文)中描述的裂解酶。
用途
根据进一步的方面提供了如上所述的德克萨卟啉-磷脂缀合物或纳米颗粒用于光声成像、光动力疗法、光热疗法或荧光成像的用途。
根据进一步的方面提供了如上所述的德克萨卟啉-磷脂缀合物或纳米颗粒用于磁共振成像的用途。
以下实施例用来说明本发明的各方面，并不限制如本文所公开的本发明的广泛方面。
实施例
德克萨卟啉-磷脂缀合物的一般结构及选择的金属离子的结合描述于下面的方案中。参见图1关于德克萨卟啉-脂质缀合物的表征。
Figure GDA0001510770860000171
M＝镧系元素
设计的合成路线淘汰了可能的替代策略，避免了形成与磷脂缀合的中心苯二胺的必要性。尝试了形成具有环外羧酸酯的德克萨卟啉，以尝试按不同的条件及合成策略与各种磷脂偶联缀合。可以明确地确定的是，此策略在形成德克萨卟啉-磷脂缀合物方面是无效的。
本文描述的德克萨卟啉-磷脂缀合物包括具有不同的烷基链长度(n＝1、2、3等)、支化(-OH、-SH、-OMe等)、不饱和性及几何形状的磷脂。
德克萨卟啉-磷脂缀合物的合成方案：
Figure GDA0001510770860000181
5-(3,4-二硝基苯氧基)戊酸乙酯(3)：向反应容器中添加在15mL无水DMF中的3,4-二硝基苯酚(4.58g，24.87mmol)和K2CO3(5.16g，37.31mmol)。接着，在0℃下滴加5-溴戊酸乙酯(4.33mL，27.36mmol)，并将反应物在65℃下搅拌24小时。一旦完成，添加水(50mL)并用乙酸乙酯(3x 35mL)萃取。将有机层合并，用水(35mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2x 25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的3：7.2g，94％产率，1H NMR(CDCl3)δ8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.11-4.18(m,4H),2.41(t,J＝1.0Hz,2H),1.80-1.95(m,4H),1.26-1.30(m,3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.0,127.5,117.0,110.7,69.4,60.5,33.6,32.0,28.1,23.5,21.3,14.2。
5-(3,4-二硝基苯氧基)戊酸(4)：向RBF中装入在20mL的2:1THF/H2O溶液中的3(5.68g，18.18mmol)和氢氧化锂(870.94mg，36.37mmol)。3h后，将溶剂完全除去，并向残留物中添加水(10mL)。然后将容器放置在冰浴上，并用1M HCl酸化至pH 3。随后将混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取，合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到为淡黄色固体的4：5.17g，定量；1H NMR(CDCl3)δ8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.14(t,J＝5.9Hz,2H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.06(s,1H),1.82-1.98(m,8H)
(2-(三甲基胺基)乙基)磷酸2-((5-(3,4-二硝基苯氧基)戊酰基)氧基)-3-(棕榈酰氧基)丙酯(5)：向反应容器中装入在15mL无水CHCl3中的4(450mg，1.58mmol)、1-棕榈酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(784.72mg，1.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(165.5μL，0.95mmol)、4-二甲基氨基吡啶(96.71mg，0.79mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(607mg，3.17mmol)，并将其在室温下搅拌24h。采用LCMS分析确定来确认完全的产物转化。24后，将残留物直接添加到50g快速色谱法硅胶柱上面，并采用甲醇:二氯甲烷(0-25％，经10分钟)的初始梯度、接着是氯仿:甲醇:水(35:14:1，等度，经15分钟)的第二梯度进行纯化，得到为浅黄色固体的6：967.5mg，80％产率。
(2-三甲基胺基)乙基)磷酸2-((5-(3,4-二氨基苯氧基)戊酰基)氧基)-3-(棕榈酰氧基)丙酯(6)：向RBF中添加在10mL无水甲醇中的5(641mg，0.859mmol)和碳载钯(91.5mg，85.9μmol)，接着添加浓HCl(213.8μL，2.58mmol)。然后将反应容器密封，并用氢气氛吹扫数次，活化钯催化剂。一旦完成，在室温下将反应容器在氢气氛下放置3小时。通过LCMS分析确认完成后，将混合物过滤并真空浓缩，得到为淡粉红色固体的6：602mg，99％产率。
(2-(三甲基胺基)乙基)磷酸3-(棕榈酰氧基)-2-((5-((13,33,34,53-四乙基-14,54-二甲基-12H,31H,52H-7,9-二氮杂-1,3,5(2,5)-三吡咯-8(1,2)-苯并环癸芬-6,9-二烯-84-基)氧基)戊酰基)氧基)丙酯(8)：向反应容器中添加在6mL无水甲醇中的7(226.7mg，0.538mmol)和6(377.5mg，0.538mmol)，接着添加浓HCl(89.2μL，1.08mmol)。然后在屏蔽光的同时将反应容器加热到50℃持续30分钟。完成后，将溶剂在减压下完全除去。然后将残留物用己烷(5x 10mL)洗涤，除去疏水性带色杂质，得到为暗红色固体的8：573mg，98％产率。
钆(III)络合物9(参见图3)：向反应容器中添加在4mL甲醇中的8(37.0mg，34.02μmol)、乙酸钆(III)水合物(12.59mg，35.73μmol)和三乙胺(47.43μL，340.25μmol)，并将其在50℃下对空气敞开搅拌3小时。一旦完成，将溶剂完全除去，并向残留物中添加己烷(3x10mL)，除去淡粉红色杂质，得到为暗绿色固体的9：36.50mg，79％产率。
镥(III)络合物(参见图2)：向反应容器中添加在5mL甲醇中的8(25.0mg，23.00μmol)、乙酸镥(III)水合物(8.93mg，24.14μmol)和三乙胺(32.04μL，229.90μmol)，并将其在52℃下对空气敞开搅拌1.5小时。一旦完成，将溶剂完全除去，并向残留物中添加己烷(3x10mL)，除去淡粉红色杂质，得到为暗绿色固体的镥(III)络合的德克萨卟啉-脂质：19.83mg，63％产率。
铁(II)络合物(参见图4)：向反应容器中添加在5mL甲醇中的8(17.0mg，15.63μmol)、乙酸铁(II)(3.15mg，16.41μmol)和三乙胺(21.79μL，156.33μmol)，并将其在52℃下对空气敞开搅拌1小时15分钟。一旦完成，将溶剂完全除去，并向残留物中添加己烷(3x10mL)，除去淡粉红色杂质，得到为暗绿色固体的铁(II)络合的德克萨卟啉-脂质：13.5mg，69％产率。
钴(II)络合物(参见图5)：向反应容器中添加在5mL甲醇中的8(15.0mg，13.79μmol)、乙酸钴(II)(2.82mg，14.48μmol)和三乙胺(19.23μL，137.94μmol)，并将其在52℃下对空气敞开搅拌45分钟。一旦完成，将溶剂完全除去，并向残留物中添加己烷(3x10mL)，除去淡粉红色杂质，得到为暗绿色固体的钴(II)络合的德克萨卟啉-脂质：14.1mg，81％产率。
锰(II)络合物、钇(III)络合物、镉(III)络合物、铟(III)络合物、铋(III)络合物、钐(III)络合物、铕(III)络合物、铽(III)络合物、镝(III)络合物、钬(III)络合物、铒(III)络合物、铥(III)络合物、镱(III)络合物和铼(II)络合物的表征示于图14至27中。
尝试的策略：
方法1反应方案：
Figure GDA0001510770860000211
为得到德克萨卟啉-磷脂缀合物的初始合成努力是基于以前报道的涉及碳二亚胺交叉偶联的德克萨卟啉及磷脂缀合方案的合成。以前通过合成报道德克萨卟啉需要中心三吡烷(3)中间体，该中间体是由1通过苄基脱保护及随后的甲酰化形成的。合成方案在从1至3的制备方面存在不同。主要的策略是开发具有源于苯基部分的羧酸酯基团的德克萨卟啉。由此中心中间体，则使用脂质上的游离羟基位点将使各种磷脂缀合。此策略是高度可取的，因为其允许将各种磷脂与德克萨卟啉部分缀合，提供生成大的化合物库的途径。其次，由于卟啉与德克萨卟啉(被视为“扩展的卟啉”)的结构相似性，我们预料每种大环化合物的反应性将是相对类似的。由于以前的报道展示了碳二亚胺介导的磷脂与卟啉的缀合，此策略被用于德克萨卟啉-磷脂缀合。
使3,4-二氨基苯甲酸与三吡烷3反应，得到芳族羧酸酯德克萨卟啉5。随后使钆(III)与德克萨卟啉大环化合物中心配位，由此进行尝试将6与选择的磷脂即1-棕榈酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(lyso-PC)偶联。尽管调节碳二亚胺(EDC、DCC等)和反应条件(溶剂、温度、pH)，但转化成所需的德克萨卟啉-磷脂缀合物7是不成功的。为了要确定中心配位的金属是否干扰磷脂缀合，进行游离碱德克萨卟啉5与lyso-PC之间的缀合尝试。如以前观察到的那样，没有取得转化成目标缀合产物。
方法2反应方案：
Figure GDA0001510770860000221
基于这些以前的发现，假设芳族羧酸酯可失活，且因此在碳二亚胺介导的缀合中是无效的偶联配偶体。为了规避这一点，假设羧酸烷基酯可用作碳二亚胺介导的偶联过程的更理想的偶联配偶体。为了测试这是否是有效的策略，在3,4-二硝基苯酚与溴乙酸乙酯之间通过醚键引入亚甲基单元，由此随后水解及还原得到2-(3,4-二氨基苯氧基)乙酸，是一种候选羧酸烷基酯衍生物。采用以前描述的方法，合成了羧酸烷基酯德克萨卟啉连同其相应的Gd(III)中心配位的对应物。进行尝试采用碳二亚胺介导偶联使这些“羧酸烷基酯德克萨卟啉”与磷酸胆碱缀合。
尽管采用了各种条件和偶联试剂，但没有获得磷脂与羧酸烷基酯德克萨卟啉的缀合。
方法3反应方案：
Figure GDA0001510770860000231
探索了另外的方法，研究了若干取代基及对磷脂缀合成功的潜在影响。采用了涉及使用酰胺支链的德克萨卟啉进行磷脂缀合的策略。采用3,4-二氨基苯甲酸(一种有成本效益的试剂)、双boc保护及随后的肽缀合，得到三boc保护的中间体。在TFA存在下的三次脱保护以定量的产率释放出所需部分，由此与三吡烷3的反应得到游离碱酰胺支链的羧酸酯德克萨卟啉。采用前述条件有效地实现了金属(III)配位，以极好的产率获得了配位金属(III)-德克萨卟啉#。我们进行了尝试采用碳二亚胺介导的与磷脂的缀合来缀合游离碱德克萨卟啉及金属(III)配位的德克萨卟啉两者。尽管采用了各种条件及合成方案，但在任何反应试验中均未获得目标德克萨卟啉-磷脂缀合物。这说明可以理解的是，在碳二亚胺介导的与磷脂的缀合中，羧酸酯德克萨卟啉不是合适的底物，需要研究替代的策略。
方法4反应方案：
Figure GDA0001510770860000241
在碳二亚胺介导的羧酸酯德克萨卟啉与磷脂之间的缀合失败之后，研究了用于仲羟基与羧酸酯之间的键形成的替代策略。光延反应(Mitsunobu reaction)是众所周知且透彻研究的，在酯形成和立体化学反转方面显示出高度有效的途径。鉴于此方案在所有文献中的巨大成功，将其对羧酸酯德克萨卟啉中间体以及另一种大环化合物焦脱镁叶绿酸A进行了尝试。第二种大环化合物是基于卟啉的大环化合物，与德克萨卟啉共有显著的相似性(其被称为“扩展的卟啉”)。此第二种大环化合物用作模板以确定基于卟啉的大环化合物是否与德克萨卟啉大环化合物表现类似，并且大环部分是否是以前尝试的缀合方案成败的原因所在。采用光延条件对两种大环模板尝试进行了许多合成试验，并且在每种情形下均未获得向目标磷脂缀合物的转化。这导致发现与羧酸酯德克萨卟啉的磷脂缀合是无效的合成途径，并且为了规避这个问题，有必要在生成德克萨卟啉部分之前首先将磷脂缀合到二氨基结构单元(building block)上面。
金属-德克萨卟啉脂质缀合物的自组装
已证明两亲性分子在某些条件下经历自组装，这归因于疏水表面彼此及与到水前沿的亲水部分的相互作用。德克萨卟啉-脂质缀合物的结构本质上是两亲性的两性离子分子，具有大的亲水性大环头部和长的疏水性脂肪酸链。鉴于自组装原理的知识，并将此应用于德克萨卟啉-脂质缀合物的特征，预计在理想的条件下，游离碱德克萨卟啉-脂质和金属-德克萨卟啉脂质缀合物将经历自组装以形成重复单元的纳米结构。经证明游离碱德克萨卟啉-脂质和金属-德克萨卟啉脂质缀合物在合适的条件下都能够容易地自组装，产生直径在100-120nm之间以及显示单分散性的纳米颗粒(参见图6)。
为了克服与游离药物的施用相关的障碍，如快速清除和代谢及低肿瘤积聚，纳米颗粒已被用作递送媒介物。实体肿瘤的特征在于不规则和渗漏的脉管系统以及不良的淋巴引流，这允许纳米颗粒优先被递送并保留在肿瘤内。在疏水性分子的情况下，这些药物的加载已受到显著限制，这是由于药物约束于泡囊的膜上。完全由卟啉-脂质组成的卟啉体(Porphysome)纳米颗粒(80 000个卟啉/100nm纳米颗粒)已经克服了传统递送媒介物的有限加载能力。[5]卟啉在每个纳米颗粒内的密堆积导致可应用于光声成像、光热疗法和可激活荧光成像的前所未有的光子特性(图1)；从而引入具有内在多模光子特性的首要全有机纳米颗粒。此外，诸如放射性铜-64或顺磁性锰的金属离子可直接结合到这些结构单元当中以开启它们在正电子发射断层摄影(PET)和磁共振成像(MRI)中的潜在应用。基于卟啉体的基础及卟啉与德克萨卟啉之间的结构相似性，游离碱和金属德克萨卟啉-磷脂缀合物自组装成纳米德克萨卟啉(超过80000个德克萨卟啉-磷脂/纳米颗粒)将显著地增强成像目的和治疗应用的活性。纳米德克萨卟啉的构造通过以下方式克服了若干当前的障碍：1)在每个纳米颗粒中递送高有效载荷的德克萨卟啉，2)延长体内循环时间，和3)增加总体肿瘤积聚。
一个示例情形是钆-德克萨卟啉磷脂纳米德克萨卟啉。参见图7的钆-纳米德克萨卟啉纳米颗粒的粒度分布和图28的动态光散射曲线。钆-纳米德克萨卟啉纳米颗粒的物理特性列于下表1中。
表1.钆-纳米德克萨卟啉纳米颗粒的物理特性
特性 尺寸(nm)
体积粒度 112.6±3.63
Z-平均值 122.8±2.00
PDI 0.058±0.018
Gd-德克萨卟啉的内在MR特性可用于非侵入性地监测Gd-德克萨卟啉在肿瘤中的分布和体内清除率。我们预期较大的辐射增强和MRI对比度增强都将显示优于游离Gd-德克萨卟啉，从而为许多不同的癌症类型提供Gd-德克萨卟啉进入临床实践的途径。此外，纳米德克萨卟啉的开发将开创大量的临床成像和治疗机遇。纳米德克萨卟啉中德克萨卟啉结构单元的5-配位将允许广泛的医疗放射性同位素(例如，90Y、111In、153Sm、166HO、177Lu、213Bi等)的稳定螯合，从而将这种纳米技术推广到全面的核医学应用(SPECT、PET成像、近距离放射疗法和α疗法等)。
MN-纳米德克萨卟啉的MRI能力
Mn-纳米德克萨卟啉的一锅法形成(参见图8)：向反应容器中添加在10mL无水MeOH中的游离碱德克萨卟啉-磷脂缀合物(60mg，55.18μmol)和Mn(OAc)2·(H2O)4(13.52mg，55.18μmol)并冷却到0℃。接下来添加三乙胺(76.71μL，551.75μmol)，由此通过淡红色到深绿色的瞬间变色观察到Mn的瞬间螯合。引入胆固醇(14.83mg，40摩尔％)和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-2KPEG，13.46mg，5摩尔％)，并在高真空下除去溶剂，导致薄膜的形成。将薄膜用PBS(30mL)再水化，进行冷冻-解冻循环(8)，并在75℃下与100nm聚碳酸酯膜一起挤出。用Nanosizer ZS90(MalvernInstruments)表征Mn-纳米德克萨卟啉粒度。使用具有200kV加速电压(和150000x放大倍率)的FEI Technai 20显微镜采集TEM图像。将样品沉积在涂碳的铜网上，并与2％乙酸铀酰染色剂一起温育以引入图像对比度。使用Fluoromax荧光计(Horiba Jobin Yvon)表征Mn-纳米德克萨卟啉的荧光猝灭。分别将PBS中的Mn-纳米德克萨卟啉溶液(完整颗粒)和PBS与0.5％Triton-X100(纳米结构破坏的样品)在460nm下激发，并从600至800nm收集荧光发射光谱。将发射峰下面积积分，并将得自完整的和解离的纳米颗粒的值进行比较。
实施例1
金属合-德克萨卟啉库的纳米组装开始于锰(Mn)-德克萨卟啉-磷脂结构单元的合成。顺磁性Mn是有效的磁共振成像(MRI)造影剂，其导致组织的T1和T2弛豫时间常数均强烈减小。已开发了许多螯合策略以针对以下各项改善Mn递送：(i)体内稳定性；(ii)安全性；和(iii)对比度增强。卟啉已被用作Mn的有前途的螯合大环化合物，[10]从而在体内提供了相当稳定的络合物，同时具有有效的对比度增强，主要是在T1方面。[11]德克萨卟啉相比于传统卟啉(4-配位状态)的较大结构和较强的配位(5-配位状态)可导致具有新特性(如稳定性和弛豫性的提高)的更稳定的Mn基螯合。
实施例2
在7T的场强下评价Mn-纳米德克萨卟啉。通过弛豫时间倒数对Mn-德克萨卟啉-磷脂浓度作图确定纵向(r1)和横向(r2)弛豫度(图9)。完整Mn-纳米德克萨卟啉在T1和T2加权图像中均显示出剂量依赖性增加，其中观察到正(T1)和负(T2)对比度增强的显著增加。对于完整Mn-纳米德克萨卟啉确定计算的r1为0.81mM-1s-1(图9a)。对由磷脂酰胆碱头基组成的直径100nm的泡囊的几何计算表明每个纳米德克萨卟啉有大约8x 104个德克萨卟啉缀合物。由于我们的Mn-纳米德克萨卟啉中的每个德克萨卟啉由稳定的1:1螯合组成，这相当于每个Mn-纳米德克萨卟啉携带大约8x 104个Mn(II)离子(r1为6.48x 104mM-1s-1/纳米颗粒)。Mn-纳米德克萨卟啉在含有0.5％Triton X-100的PBS中解离成单独的单体后，确立计算的r1为0.99mM-1s-1，表明相比于自组装的结构有22％增强。Mn(II)向每个单独纳米颗粒当中的高加载，结合通过增强的渗透性和保留效应实现对肿瘤组织的增强递送和选择性，[12]能提供通过使用单独的单体无法实现的优点。
还评价了Mn-纳米德克萨卟啉的横向弛豫特性并与相应解离的单独单体进行比较。完整Mn-纳米德克萨卟啉在7T下显示r2为13.59mM-1s-1。按照如以前提到的相同几何计算，每个直径100nm的Mn-纳米德克萨卟啉具有的r2为1.09x 106mM-1s-1。Mn-纳米德克萨卟啉解离为单独的单体导致计算的r2为8.20mM-1s-1，比完整Mn-纳米德克萨卟啉减小60％。这符合以前增大粒度导致r2增加的报道。[13]该效应大概归因于相对饱和磁化随着粒度增加而增加，这是铁氧体和铁基纳米颗粒中展示的相关性。[14]。
Mn-纳米德克萨卟啉在胎牛血清(FBS)的存在下能够保持对Mn的稳定螯合。通过uPLC-MS评价稳定性，其允许通过吸收光谱和质谱在游离碱德克萨卟啉-磷脂与Mn-德克萨卟啉-磷脂之间做出明确的区分。在50％FBS中对纳米德克萨卟啉的Mn-螯合的稳定性在24和48h后分别为99.5±0.8％和98.8±0.8％，从而显示出Mn对德克萨卟啉大环螯合剂的强亲和力(图9c)。由于当螯合金属离子时Mn-配位使“sp3-德克萨卟啉”变成完全芳香性的，因此芳香性的热力学有利性可能促成了德克萨卟啉对Mn的强亲合力和对Mn解离的恢复力。通过T2-加权成像评价Mn-纳米德克萨卟啉在血清中的结构稳定性，其中如以前提到的那样，可观察到由于R2值下降所致的结构劣化。0020
50％FBS中的Mn-纳米德克萨卟啉显示具有长达48h的结构稳定性，R2没有显著减小(图9d)。反而，在FBS的存在下观察到R2有略微的初始增加(相比于PBS中的样品)，表明Mn-纳米德克萨卟啉颗粒可能形成了蛋白冠(protein corona)，相对饱和磁化随较大的粒度而增加。
0.5％Triton X-100确立的计算r1为0.99mM-1s-1，表明相比于自组装的结构有22％增强。Mn(II)向每个单独纳米颗粒当中的高加载，结合通过增强的渗透性和保留效应实现对肿瘤组织的增强递送和选择性，[8]能提供通过使用单独的单体无法实现的优点。
还评价了Mn-纳米德克萨卟啉的横向弛豫特性并与相应解离的单独单体进行比较。完整Mn-纳米德克萨卟啉在7T下显示r2为13.59mM-1s-1。按照如以前提到的相同几何计算，每个直径100nm的Mn-纳米德克萨卟啉具有的r2为1.09x 106mM-1s-1。Mn-纳米德克萨卟啉解离为单独的单体导致计算的r2为8.20mM-1s-1，比完整Mn-纳米德克萨卟啉减小60％。这符合以前增大粒度导致r2增加的报道。[9]该效应大概归因于相对饱和磁化随着粒度增加而增加，这是铁氧体和铁基纳米颗粒中展示的相关性。[10]
Mn-纳米德克萨卟啉在胎牛血清(FBS)的存在下能够保持对Mn的稳定螯合。通过uPLC-MS评价稳定性，其允许通过吸收和质谱在游离碱德克萨卟啉-磷脂与Mn-德克萨卟啉-磷脂之间做出明确的区分。在50％FBS中对纳米德克萨卟啉的Mn-螯合的稳定性在24和48h后分别为99.5±0.8％和98.8±0.8％，从而显示出Mn对德克萨卟啉大环螯合剂的强亲和力(图9c)。由于当螯合金属离子时Mn-配位使“sp3-德克萨卟啉”变成完全芳香性的，因此芳香性的热力学有利性可能促成了德克萨卟啉对Mn的强亲合力和对Mn解离的恢复力。通过T2-加权成像评价Mn-纳米德克萨卟啉在血清中的结构稳定性，其中如以前提到的那样，可观察到由于R2值下降所致的结构劣化。
50％FBS中的Mn-纳米德克萨卟啉显示具有长达48h的结构稳定性，R2没有显著减小(图9d)。反而，在FBS的存在下观察到R2有略微的初始增加(相比于PBS中的样品)，表明Mn-纳米德克萨卟啉颗粒可能形成了蛋白冠，相对饱和磁化随较大的粒度而增加。
使用患有颈部淋巴结转移瘤的VX-2头颈部肿瘤病兔评价Mn-纳米德克萨卟啉在淋巴显像程序中具有对比度增强的能力，其依赖于药剂在前哨淋巴结(SLN)中的积聚。接近肿瘤部位皮下注射Mn-纳米德克萨卟啉来评价其有助于自肿瘤部位的淋巴引流的可视化增强的能力。注射Mn-纳米德克萨卟啉后2h的T1及T2加权成像显示出自肿瘤部位到邻近的转移淋巴结的淋巴引流的可视化增加(图10)。作为概念验证，图像支持Mn-纳米德克萨卟啉似乎自注射部位向淋巴结排流的见解，从而在此区域中提供对比度增强。另外，虽然仍属概念验证，但这些结果突出了Mn-纳米德克萨卟啉作为SLN活检程序的MRI造影剂用于体内成像的潜在用途。
毒性研究评价了Mn-纳米德克萨卟啉的安全性，研究了潜在的急性毒性作用(图11)。将健康的雌性BALB/c小鼠(n＝5)注射高剂量(10mg kg-1)的Mn-纳米德克萨卟啉。注射后24h后，处死小鼠并通过心脏穿刺收集血液。收集同龄且同性别的对照组小鼠的血液并用作测试参数的参考。我们还证实了用高剂量的Mn-纳米德克萨卟啉治疗不影响诊断上重要的肝酶的水平。红细胞计数和血红素水平没有显著变化，表明内源性卟啉的生理调节未受影响。白细胞计数无变化表明，Mn-纳米德克萨卟啉在急性期为非免疫原性的。收获来自对照和实验组动物的主要器官并送去进行组织病理学分析(图12)，进一步证实Mn-纳米德克萨卟啉在注射后24h不表现出急性毒性作用。
为证实与德克萨卟啉-磷脂缀合物的金属螯合的多样性，合成了17种金属合-德克萨卟啉-磷脂缀合物(图13)。金属合-德克萨卟啉-缀合物的多样库各自具有其本身独特的内在特性及在放射疗法、放射敏化、PET和SPECT成像、MRI、光动力疗法和荧光成像中的后续应用。此外，可组合这些金属-德克萨卟啉-磷脂以产生具有多功能性的混合纳米德克萨卟啉。
MN-纳米德克萨卟啉评价
螯合稳定性：将在PBS中的Mn-德克萨卟啉-磷脂与FBS进行1:1混合并在37℃下温育。在第0、24和48h，使用小等分试样来评价螯合稳定性。通过uPLC-MS分析，通过游离碱德克萨卟啉磷脂和Mn-德克萨卟啉-磷脂峰的整合计算出Mn-螯合百分比。
Mn-纳米德克萨卟啉的粒度和形状的表征：使用Malvern Nanosizer ZS90(Malvern Instruments)测量Mn-纳米德克萨卟啉粒度。将Mn-纳米德克萨卟啉溶液在PBS中稀释并进行三次测量，每次15轮并将结果取平均值。通过将0.05mg/mL Mn-纳米德克萨卟啉(5％PEG-脂质、55％Mn-德克萨卟啉-磷脂和40％胆固醇)在涂辉光放电碳的网格上温育2分钟，用milli-Q水冲洗三次并用2％乙酸铀酰染色，由此制备电子显微镜样本。然后用在200kV下工作的Tecnai F20电子显微镜(FEI公司)将样品可视化，并用Tietz F114CCD(TVIPS)记录图像。
通过T2-评价的血清稳定性：将Mn-纳米德克萨卟啉(0.35mM)在37℃下于50％FBS中温育(1mL总体积)，其中在1.5T弛豫仪(Minispec，
Figure GDA0001510770860000311
Corporation，Ettlingen，Germany)上以指定的时间间隔进行T2测量。
体外弛豫度：对于体外测量，Biospec配备有Bruker制造的B-GA12梯度线圈插入物和7.2cm内径线性极化圆柱形RF体积线圈。在定位和调谐之后，由垂直取向的Eppendorf管(400pl)内的样品获取具有匹配几何特征的冠状T1和T2图，包括0.25mm面内分辨率、180x128矩阵、45x 32mm视野和3mm切片厚度。T1绘图采用可变重复时间自旋回波技术(回波时间9.1ms；8个重复时间为100、250、500、750、1000、1500、2500和4000ms；扫描时间8分29秒)。T2绘图采用多回波自旋回波技术(范围在10至480ms的48个回波；再聚焦间隔10ms；重复时间6000ms；扫描时间9分36秒)。
体内MRI：所有动物均依照University Health Network(UHN)Animal CareCommittee、Animal for Research Act of the Province of Ontario和CanadianCouncil on Animal Care制定的政策接受人员护理。所有动物研究均已获得UHN AnimalCare Committee方案的批准。对体重2.0至3.5kg的雄性新西兰白兔(Charles River，Wilmington，MA，USA)注射300μL的VX-2肿瘤细胞悬浮液(5x 106/mL)以诱导肿瘤进入颊肌。在VX-2细胞注射的部位形成肿瘤，并且所有的兔子在接种后两周呈现至少一处颈淋巴结转移瘤。对一只通过CT成像确认患淋巴结转移瘤的兔子在肿瘤区域周围皮下注射1.5mL浓度为8mg/mL的Mn-纳米德克萨卟啉(类似于使用锝-99的前哨淋巴结活检(SLNB)程序)。2h注射后，在7特斯拉临床前MR成像系统(Biospec，
Figure GDA0001510770860000321
Corporation，Ettlingen，Germany)上进行MRI。对于兔子图像，成像使用Bruker制造的B-GA20S梯度线圈和15.5cm内径正交圆柱形RF体积线圈。使兔子在有机玻璃固定器内定向于侧卧位，并将脚先插入孔里。使用MR兼容系统将麻醉剂直接递送至鼻锥。在基线时进行冠状和轴向T2加权成像，并且在皮下造影剂注射后2小时进行冠状和轴向T2加权及T1加权成像。所有的采集共有1x1x1.5mm空间分辨率。冠状采集共有110x80mm视野、110x80矩阵大小和36个切片覆盖。轴向采集共有96x72mm视野、96x72mm矩阵大小和55个切片覆盖。所有T2加权图像集均获得66.5ms的有效回波时间(回波时间9.5ms；RARE因子为14)和6000ms的重复时间。所有Tl加权图像集均获得9.5ms的有效回波时间(回波时间9.5ms；RARE因子为2)和1000ms的重复时间。采集时间范围从冠状72加权成像的4分24秒到轴向r2加权成像的7分30秒。
虽然本文已描述了本发明的优选实施方案，但本领域技术人员将理解的是，在不偏离本发明的实质或所附权利要求的范围的情况下可对其进行变化。包括以下所列参考文献在内的本文公开的所有文件均以引用的方式并入。
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Claims (33)

1.一种制备德克萨卟啉-磷脂缀合物的方法，其中所述德克萨卟啉-磷脂缀合物包含与磷脂的脂质侧链共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物，所述德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物具有式I表示的核心部分：
Figure FDA0002706654380000011
所述方法包括在合适的反应条件下使
Figure FDA0002706654380000013
与
Figure FDA0002706654380000012
反应以产生
Figure FDA0002706654380000021
其中R1-R6各自独立地选自由以下各项组成的组：H、烷基基团、或用OH、SH取代的烷基基团、杂烷基、芳基、杂芳基、或杂环基团；
其中R7、R8、R9和R10之一是磷脂部分，且R7-R10的余者各自独立地选自H、烷基基团、杂烷基基团、环烷基基团、烯基基团、杂烯基基团、炔基基团、杂炔基基团、芳基基团、杂芳基基团、杂环基团、和酰基基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过在合适的反应条件下还原
Figure FDA0002706654380000022
制备化合物6，
其中R7、R8、R9和R10之一是磷脂部分，且R7-R10的余者各自独立地选自H、烷基基团、杂烷基基团、环烷基基团、烯基基团、杂烯基基团、炔基基团、杂炔基基团、芳基基团、杂芳基基团、杂环基团、和酰基基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中通过在合适的反应条件下使
a)
Figure FDA0002706654380000031
其中R’7-R’10之一是式A表示的接头
Figure FDA0002706654380000032
其中n＝1-20，且R’7-R’10的余者各自独立地选自H、烷基基团、杂烷基基团、环烷基基团、烯基基团、杂烯基基团、炔基基团、杂炔基基团、芳基基团、杂芳基基团、杂环基团、和酰基基团；
与
b)磷脂反应，通过将所述磷脂缀合至化合物4的接头来制备化合物5。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在a)中，除了所述接头之外，R’7-R’10基团包含1-4个碳。
5.根据权利要求3所述的方法，其中
化合物4是
Figure FDA0002706654380000033
所述磷脂是
Figure FDA0002706654380000034
化合物5是
Figure FDA0002706654380000041
化合物6是
Figure FDA0002706654380000042
化合物7是
Figure FDA0002706654380000043
以及
化合物8是
Figure FDA0002706654380000051
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷脂部分是
Figure FDA0002706654380000052
其中n是0-20。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，还包括合成德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物，包括由德克萨卟啉-磷脂缀合物裂解德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中使用酶进行所述裂解。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物与所述脂质侧链在sn-1或sn-2位置连接。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物是德克萨卟啉。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述德克萨卟啉-磷脂缀合物中的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述磷脂包含12至22个碳的酰基侧链。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物通过0至20个碳的碳链接头与所述磷脂上的甘油基团缀合。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述缀合物与金属络合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述金属为Mn、Fe、Co、Zn、Y、Cd、In、La、Hg、Pb、Bi、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，进一步包括形成具有所述德克萨卟啉-磷脂缀合物的纳米颗粒。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒包含至少15摩尔％、25摩尔％、35摩尔％、45摩尔％、55摩尔％、65摩尔％、75摩尔％、85摩尔％、95摩尔％或100摩尔％德克萨卟啉-磷脂缀合物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒进一步包含PEG。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒进一步包含PEG-脂质。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒进一步包含PEG-DSPE。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述PEG以约5摩尔％的量存在。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述PEG-脂质以约5摩尔％的量存在。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒的剩余部分由未缀合的磷脂组成。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒为双层的泡囊。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒为单层的泡囊。
26.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒是基本上球形的且直径介于3nm与200nm之间。
27.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒是基本上球形的且直径介于100nm与120nm之间。
28.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括在其中包封活性剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述活性剂为治疗剂或诊断剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗剂或诊断剂为化学治疗剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中化学治疗剂为多柔比星。
32.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括结合靶向分子。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述靶向分子为抗体、肽或适体。
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