CN107722006A - 一种沙利度胺类似物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

Description

一种沙利度胺类似物

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种沙利度胺类似物。

背景技术

沙利度胺(以往被称为“反应停”)是一种合成的谷氨酸衍生物，20世纪50年代初开发此药物主要是用于治疗癫痫，但由于缺乏有效性，随后被作为一种睡眠辅助用药，同时在怀孕期间广泛用于孕妇止吐。20世纪60年代初，因出现大量的沙利度胺导致的婴儿畸形报道(如：短肢畸形、长骨缺损、耳廓缺失、唇裂、心脏和胃肠道畸形等)，从而被很多国家禁止使用，并撤出医药市场。然而，20世纪70年代起，随着沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究进展陆续出现，

1990年，巴西研究者注意到在麻风病反应期TNF-α水平升高，而通过沙利度胺治疗的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通过这一机制对结节性红斑起效。

Nature杂志报导沙利度胺联接和激活Cereblon(CRBN)蛋白是其导致新生儿海豹肢畸形的重要机制，也是其发挥临床作用的靶点。对沙利度胺进行的进一步研究发现，沙利度胺作用机制包括免疫抑制、免疫调节作用等。

1998年美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，2006年5月批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前，沙利度胺的临床应用还包括白塞氏症、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)以及皮肌炎(DM)等疾病，对沙利度胺进行结构改造以期发现更好的免疫抑制剂已成为了一个新药研究热点。

发明内容

本发明的目的在于公开一种沙利度胺类似物，用以对关节炎等疾病实现更好的治疗效果。

为实现上述目的，本发明提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，式(Ⅰ)中：

A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B选自C和N；

R选自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者卤素；

R₁选自OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基；

R₂及R₃同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所述揭示的沙利度胺类似物，能够有效且选择性地抑制JAK3并且阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，经试验证明，实现了对关节炎等疾病取得了更为良好的治疗效果。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“L”具体为体积单位：升；术语“mol/L”具体为浓度单位。术语“mmol”具体为物质的量的单位，即毫摩尔；术语“mg”为重量单位，即毫克。

本具体实施方式公开了沙利度胺类似物，其具有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，式(Ⅰ)中：

A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B选自C和N；

R选自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者卤素；

R₁选自OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基；

R₂及R₃同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基。

式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐可被制成片剂、注射剂、口含片等形式。

同时，本说明书还公开了一种式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。该合成方法为10步反应(即步骤a～步骤j)，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：

步骤a

向50ml反应瓶中加入二氯甲烷10ml，2-氨基-4-硝基吡啶(215mg，1.4mmol)起始物1和2-溴-2氧代-乙酸乙酯(280ml，1.4mmol)，室温磁力搅拌反应1～2h，减压浓缩除去溶剂，残渣用10ml乙醇溶解后加热回流3h，TLC检测反应完全。反应液自然冷却至室温后减压浓缩除去乙醇。残留物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用二氯甲烷萃取，有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤并浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离，得黄色固体，即得中间体2。

步骤b

常温条件下，将150mg中间体2溶于20ml乙醇(具体为无水乙醇)，逐次加入浓度为2ml浓度为1mol/L的盐酸和15mg二氧化铂，氮气保护，通入氢气(50psi)于50℃磁力搅拌反应16h，TLC检测反应完全，反应液浓缩过半，抽滤，得白色固体120mg，即得中间体3。

步骤c

将100mg中间体3和2-(对甲苯磺酰基)-4-氯-7-硝基-邻苯二甲酰亚胺157mg溶解于5ml正丁醇，继续加入158mgDIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌，加热至回流反应16h，TLC检测反应完全，反应液加压浓缩，残渣用10ml水稀释，水相乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并有机层并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压浓缩，残渣柱层析(PE:EA＝1：2)，得浅黄色固体68mg，即得中间体4，产率32.4％。其中，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯。步骤c中对残渣硅胶柱层析分离中所使用的洗脱液选自石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的摩尔比为1:2。

步骤d

冰浴条件，氮气保护，向50ml三口瓶中加入32mg中间体4及THF20ml(无水四氢呋喃)，磁力搅拌，分批加入NaH约10mg，保温反应1h，然后逐渐滴加碘甲烷约15mg，滴加完毕，自然升温至室温，反应1h，TLC检测反应完全，加入2ml饱和氯化铵萃灭反应，然后加入冰水5ml，DCM/MeOH(3:1)萃取3次，每次5ml，合并有机层，对并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩后得到中间体5，直接用于下一步反应。

步骤e

室温条件下，将步骤d所得的中间体5溶于20ml的乙醇溶液，加入乙醇钠40mg，保温搅拌16～20h，TLC检测反应完全，反应液浓缩，残渣用10ml水稀释，分层，水层用二氯甲烷10ml萃取3次，合并有机层溶液，对并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残余物使用硅胶柱层析分离(洗脱液中DCM/MeOH＝1/1～10/1，摩尔比)，得到中间体6约58.9mg。

步骤f

冰浴条件，将500mg中间体6溶于10mlTHF，分批加入111mg四氢锂铝，加完后自然升温至室温反应2h，TLC检测反应完全，降温至0℃，加入冰水10ml萃灭，过滤，水层用DCM/MeOH(10:1)萃取3次，每次20ml，合并有机层无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体7粗品，不经纯化直接用于下一步反应。

步骤g

将128mg中间体7溶解于50wt％乙醇10ml，滴盐酸和4mg铁粉加入到氢化釜，室温反应8h，抽滤，滤液浓缩，得无色油状液体100mg，即得中间体8。

步骤h

常温条件下，将150mg中间体8溶于10ml无水二氯甲烷，加入二氯亚砜300mg，70℃磁力搅拌反应1h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，得中间体9的粗品，粗品不需纯化直接用于下一步反应。

步骤i

将177mg中间体9粗品溶于15mlDMSO(二甲基亚砜)，加入41mg氰化钠，升温至40℃反应10h，TLC检测反应完全，自然降温至室温，加入10ml冰水萃灭，溶液用二氯甲烷萃取2次，每次5ml，合并有机层并用饱和盐水洗涤2次，每次5ml，然后无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离，得白色固体98mg，即得中间体10。

步骤j

将500mg消旋体中间体10通过手型柱拆分，然后分别用异丙醇35℃重结晶得白色固体，即目标产物11、目标产物12，光学纯度均高于99.5％。大鼠佐剂诱导的关节炎模型药效试验

用大鼠佐剂诱导的关节炎模型验证本发明化合物的治疗关节炎作用。雌性，体重160-180g Lewis大鼠用异氟烷麻醉后，在左后脚皮下注册0.1ml结核分枝杆菌悬浮液。在造模13天后分组并给予相应的受试化合物，如对大鼠分别给予10mpk的受试化合物溶解在DMSO/PEG400/H2O混合溶媒中，并口服给予雌性Lewis大鼠(每个剂量组的受试动物为10只)，连续给药2周，期间观察大鼠状态，记录足体积肿胀情况并评分。受试试验表明化合物WXFQ-0115等均具有良好的关节炎抑制活性。

化合物	AUC(％)
		溶媒对照组
WXFQ-0109	40
		WXFQ-0110	37
WXFQ-0111	49
		WXFQ-0112	52
WXFQ-0113	44
		WXFQ-0114	57
WXFQ-0115	68
		WXFQ-0116	52

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (1)

1.一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，式(Ⅰ)中：

A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B选自C和N；

R选自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者卤素；

R₁选自OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基；

R₂及R₃同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基。