CN107709966A - 纳米颗粒特性的筛选 - Google Patents
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Abstract
纳米颗粒筛选芯片和使用容许测定纳米颗粒的物理特性的所述芯片的方法，其中该筛选芯片包括具有被分割成多个区域的工作表面的基底，其中：(1)这些区域中的每一个呈现由表面能分量(d、b、a)所限定的不同表面特性，每个区域的表面的总自由能γTOT被限定如下：γTOT＝γLW+2(γ+γ‑)0.5，其中分量为：γLW＝色散分量＝d，γ+＝电子受体分量＝b，γ‑＝电子供体分量＝a；以及(2)这些区域中的每一个包括多个子区域，每个子区域包括具有不同孔径尺寸(S1、S2、S3、......)的亚微米孔或细长凹槽的阵列。
Description
技术领域
本发明总体上涉及纳米颗粒，且具体涉及快速测定纳米颗粒的某些特性的方法和装置。
背景技术
原始纳米材料(NM)(也称为纳米颗粒(NP))的广泛表征对理解和控制它们与生物系统的相互作用是重要的。实际上，变得越来越明显的是，NM除了其在大量领域的优势以外，可能呈现对活生物体的负面影响。
实际上，NM表面疏水性例如已经被报道在细胞吸收、毒性和对纳米材料的免疫应答中具有关键作用。具有高度表面疏水性的NM也显示出严重的溶血。根据一些来源，表面疏水性降低的NM对血浆蛋白吸附有影响。此外，在基于纳米颗粒的疫苗佐剂的研发中，NM的疏水性被认为是改变与免疫细胞相互作用的关键因素。
尽管这些仅仅是一些实例，但是测定可靠和可再现的数据所需的主要特性似乎是：
(1)NM的尺寸和尺寸分布，
(2)表面特性(表面电荷、疏水性)，和
(3)光学特性、机械特性、磁性特性。
具体而言，表面电荷特性和疏水性特性已显示出对NM官能度和毒性具有直接影响。
存在允许表征NM特性的多种表征技术，但目前没有使得能够在一个步骤中测定表面特性和尺寸分布的单个方法。
NM尺寸和尺寸分布，可以通过使用光/成像技术的组合来测定，而表面特性可以用表面分析技术(XPS[X射线光电子能谱]，ToF-SIMS[飞行时间二次离子质谱])来测定。这些方法是非常敏感的，但遗憾的是耗时并且需要昂贵的设备和专门的专业知识。
目前在大量领域的消费产品中存在的NM的不断增加和基于NM的新纳米药物的高数目使迫切需要开发新工具，该新工具使得能够快速表征NM特性，诸如特定尺寸、表面化学和疏水性。
技术问题
因此，本发明的一个目的是提供一种用于快速且容易地鉴定和/或定量纳米颗粒的多种特性(特别是尺寸和优选尺寸分布、表面电荷和/或酸性和/或碱性、疏水性和/或亲水性)的适合的设备和筛选方法。
本发明的一般描述
为了克服上述问题，本发明在第一方面中提出纳米颗粒筛选芯片，该筛选芯片被布置用于测定纳米颗粒的物理特性，其中，该筛选芯片包括具有被分割成多个区域的工作表面的基底(substrate，基片/基板)，其中，这些区域中的每一个呈现由表面能分量(d、b、a)所限定的不同表面特性，每个区域表面的总自由能γTOT被限定如下：
γTOT＝γLW+γAB＝γLW+2(γ+γ-)0.5
其中分量为：
γLW＝色散分量＝d
γAB＝酸碱分量，被表达为：
γ+＝电子受体分量＝b
γ-＝电子供体分量＝a
以及这些区域中的每一个包括多个子区域，每个子区域包括具有不同的标称孔径(aperture，孔隙)尺寸(S1、S2、S3、......)的亚微米孔或凹槽的阵列。
在本发明的纳米颗粒的筛选芯片中，区域的数目优选为5至100，更优选为10至50，而子区域的数目优选为2至10，更优选为3至6。
当然，区域和子区域的数目可以被选择为高于上面指出的数目(如果需要这样的话)，例如以增加特别是对于具有大量不同纳米颗粒的复杂样品的分析的精确度。然而，区域和/或子区域的数目越大，待捕获和处理的信息的数目就越大。
纳米颗粒筛选芯片的基底优选地是高度平坦的基底，优选地选自玻璃或硅。对于在反射模式下的暗视野显微镜(见下文)，基底将进一步被选择为是高反射性的，诸如通过在基底上沉积一维介电质(dielectric)镜或平坦的金或其他贵金属。如下所示，对于测定所谓暗视野设置是特别有利的；因此高度反射基底是特别优选的。
在本发明的纳米颗粒筛选芯片中，至少一个区域的表面特性(诸如表面电荷、疏水性)已被改性来捕获具有相应的特性的纳米颗粒。可以通过任何适合的手段(诸如等离子体或离子束处理、湿化学、浸涂、旋涂、自组装等)做出表面特性的这种改性。改性局部表面特性的特别优选的手段是通过具有受控表面特性的至少一种可选地官能化的聚合物的一个或多个层的等离子体沉积。非限制性实例为聚四氟乙烯(PTFE)、聚环氧乙烷(PEO)、聚(丙烯酸)(PAA)。然后可以例如通过使用聚电解质的分子自组装来精细地调整并适当地改性基底的表面特性，所述聚电解质诸如，聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDDA)和聚(4苯乙烯磺酸钠)(PSS)和通常用于表面特性改性的其他聚电解质。在本发明的上下文中清楚的是，聚合物或聚电解质可如所期望或所需的被组合以获得适于根据纳米颗粒的物理特性判别纳米颗粒的表面特性。
如将在下面更详细示出的，本发明人发现，疏水表面不能吸引包含在水性介质中的疏水纳米颗粒，尽管疏水表面基于其疏水性质应该吸引包含在水性介质中的疏水纳米颗粒。出人意料地，通过由亲水性化合物的薄的表面层(<<100nm)覆盖疏水层，对疏水NP的整体亲和力显著增加。因此，在根据本发明的纳米颗粒筛选芯片中，一些区域是包括一个或多个疏水层的疏水区域，还可以包括表面亲水层以增加其疏水行为。
在第二方面，本发明公开了用于筛选纳米颗粒以测定其物理特性的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将在溶液/悬浮液中的纳米颗粒供给在如本文所述的纳米颗粒筛选芯片的工作表面上方，
(b)在时间t期间在工作表面上方培育在溶液中的纳米颗粒，并且优选之后清洗纳米颗粒筛选芯片，
(c)通过用显微镜(优选光学显微镜)分析纳米颗粒筛选芯片来测定纳米颗粒的物理特性。
本发明的第一优点是，在步骤(a)中纳米颗粒的供给可以在悬浮液中或(胶体)溶液中进行，悬浮液或(胶体)溶液在本发明的上下文中包括原始流体，(如果期望或必要的话，可能在稀释后)纳米颗粒可以被包含在原始流体中。因此，对于大多数应用，不需要分析样品的复杂或耗时的准备工作。适合的流体可以是直接取自以下的任何样品：来自环境、空气中的样品(airborne sample)，诸如地表水或地下水或土壤浸出物(soil leaching)；来自动物或人体，诸如尿液、血液、血清、汗液、泪液、滑液或唾液；来自植物，诸如油、果汁和其他饮料；来自食品或来自人造产品，诸如油漆、添加剂、润滑剂、药物；等等。如果需要或期望，可以用适合的溶剂稀释这些样品。在优选的应用中，该装置用于在基于纳米颗粒的产品工业制造过程中定期筛选基于纳米颗粒的产品作为质量控制系统以检查NM的表面特性和平均尺寸，这对于纳米药物产品而言是特别令人感兴趣的。
在步骤(b)中培育的目的是，给予纳米颗粒足够的时间以在工作表面上方扩散并以到达对应于如本文进一步描述的它们的物理特性的那些区域和子区域。因此良好的结果实际需要的这个时间t可以根据一定数目的特性而变化，在所述特性中，有NP的尺寸/密度、它们对溶剂/悬浮液介质的亲和力；溶剂/悬浮液介质的粘度，温度等。在任何情况下，对于适合的培育所需的时间t可容易地由本领域技术人员确定，本领域技术人员知道该时间是适当地限定了NP对于不同表面的亲和力的时间。在大多数情况下，时间t将在2秒到60分钟之间，然而更一般地在5秒到45分钟之间。在其他情况下，例如特别是当介质是粘性的或NP对于该介质具有的尚好的亲和力，培育时间t可以被选择为更长，诸如长达2小时或甚至更久。
在本文所提出的方法中，优选在步骤(a)中和/或在步骤(b)中调节含纳米颗粒的溶液或悬浮液的pH和/或盐浓度。
如下面进一步解释的，纳米颗粒物理特性的测定可以进一步包括通过测定酸碱和利弗席兹-范德华(Lifshitz–Van der Waals)表面自由能分量(ΔGAB adh和ΔGLW adh)来计算纳米颗粒的表面特性，
其中AB(相应的LW)表示酸碱(相应的利弗席兹-范德华)相互作用并且γn(AB)、γl(AB)和γs(AB)(相应的γn(LW)、γl(LW)和γs(LW))是纳米颗粒(n)、溶液/悬浮液介质(l)和区域的固体表面(s)的表面能的酸碱(相应的利弗席兹-范德华)分量。
纳米颗粒的物理特性的测定可以通过任何适合的方法(诸如显微镜)通过测定其在筛选芯片上的位置来完成。在区域内的位置反映了纳米颗粒的表面特性(疏水性和电荷)，而其在特定子区域内的位置允许推导尺寸和/或尺寸分布。优选地，在步骤(c)中，将纳米颗粒筛选芯片插入专用读取装置中，读取装置允许光学地测定纳米颗粒在工作表面的区域和子区域内的存在和位置，其中读取装置包括光源、被布置用于保持所述纳米颗粒筛选芯片相对于所述光源的保持端口和显微镜，显微镜使得能够测量工作表面的图像，优选地借助于暗视野显微镜来测量工作表面的反射图像，显微镜更优选地进一步集成照相机，诸如CCD照相机。
本发明的更进一步的方面和实施方案涉及纳米颗粒筛选芯片读取装置，其被配置成用于光学地测定纳米颗粒在如本文所述的纳米颗粒筛选芯片上的存在和进一步物理特性。这种读取装置通常包括光源、被布置用于将所述纳米颗粒筛选芯片保持在所述光源前面的保持端口、(反射)光检测器和/或成像装置。在特定实施方案中，读取装置包括使得能够测量整个工作表面的反射图像的显微镜，优选地，所述显微镜有利地与CCD照相机组合在暗视野配置下操作。
光学读取装置优选地由某个视场(FoV)和数值孔径(NA)表征。NA确定检测光束的入射角。对于给定的NA，平坦区域(非结构化的，无衍射光栅)将不反射光，并且将对检测器出现黑色。相反，具有衍射光栅的区域将在给定的波长被反射，光栅的几何参数和孔的折射率的函数(有或没有NM的存在)。
总而言之，可以说本发明提供了(除其他之外)允许通过吸附动力学研究来测量NP特性的方法和装置，可以说这被非常简洁且快速地进行。
实际上，与平坦表面的情况相反，现今不能很好地进行NP表面特性的测定：它是例如通过测量不同浓度染料(Bengal Rose)的吸附和测量所吸附的染料的吸附平衡浓度来完成的。通过对于给定数目的纳米颗粒测量不同c0浓度的斜率(c-c0)/c0(c是未吸附的染料浓度，c0是总染料浓度)，该斜率给出了疏水性的相对值。但该斜率并不适用于所有的疏水性范围，并且它没有给出SI单位的疏水性值。
另一种测量方法可以通过用不同疏水性的填料测量NP在柱子上的吸附来完成。在此再次没有NP表面的表面能分量的绝对值。
利用本发明，相反，纳米颗粒γLW和γAB的表面能分量优选地通过基于扩展的DLVO理论的总自由焓计算的多参数拟合来计算，知道例如16个不同表面上的NP的吸附率与自由焓成比例。所以人们测量了具有已知的表面能分量的这16个不同表面上的吸附率，吸附的自由焓用相对于NP表面的4个未知量来计算：γLW、γ+和γ-(它们表示γAB的两个分量)和吸附率对自由焓的斜率s。必须强调的是，静电相互作用(如果存在的话)通过测量表面和纳米颗粒的Zeta电位而知道。
附图说明
现在将参考附图通过实例的方式描述本发明的优选实施方案，附图中：
图1是纳米颗粒筛选芯片的一个实施方案的示意性透视图；
图2是在用含有纳米颗粒的流体供给期间纳米颗粒筛选芯片的另一个实施方案的示意性截面；
图3是纳米颗粒筛选芯片的另一实施方案的示意图，示出了具有不同的色散特性、酸碱特性和电荷特性的多个区域(在图3(A)中标出的A01、.…..)并且位于每一个所述区域之内的是具有不同的孔尺寸的子区域(被示为在区域A01、A02和A03内部的三个矩形，尽管未表示出来，区域彼此优选地具有相同或等同的子区域)；
图4是防止疏水纳米颗粒结合到疏水表面的不利条件以及使这些条件更有利的方式的示意图。
图5是显示纳米颗粒与表面结合的动力学的图，曲线的斜率s(直线)与表面自由能平衡ΔGadh成比例。
图6是200nm纳米颗粒的两张SEM照片，一次在具有300nm孔径的凹槽的基底上(A)以及一次在具有100nm孔径的凹槽的基底上(B)。
图7是读取装置的示意性设置，该读取装置可用于特别是用本发明的纳米颗粒筛选芯片实施如本文描述的方法。
参考附图，由几个非限制性实施方案的以下详细描述，本发明的进一步的细节和优点将是明显的。
优选实施方案的描述
如图1-3所示，该方法优选地使用筛选芯片1(也称为传感芯片)，该筛选芯片包括具有(工作)表面11的光学反射基底10，该(工作)表面设置有具有不同表面特性的区域12。
如图1-3中示意图示的，每个区域12通过表面自由能分量的给定值来被表征，固体表面的总自由能被定义为：
γTOT＝γLW+γAB＝γLW+2(γ+γ-)0.5
其中分量为：
γLW＝色散(利弗席兹-范德华)分量＝d
γ+＝电子受体分量＝b
γ-＝电子供体分量＝a
表面的每单个区域12因此可由三个分量(也称为三元组)(d、b、a)限定。传感芯片1的表面11因此可由多个区域12来表征并且多个区域中的每一个呈现了不同的表面特性，即表面能分量(d、b、a)。
因此，在悬浮液中或在胶体溶液中的NM 20由根据其表面特性的表面能的值的等效三元组来表征。
所以，可以对于任何给定的NM限定三元组(d、b、a)，(d、b、a)NM。
如图2所示，借助例如液体池(liquid cell)沿传感芯片的表面11流动(如水平箭头30所指示的)的NM 20将通过相应的区域A＝A(d、b、a)根据其表面特性(d、b、a)NM而被吸引(通过指向表面11的箭头所示)。具有不同表面特性的NM将不被吸引或甚至排斥(指向远离表面11的箭头)，并因此留在液体内，直到它们到达对应于它们的表面特性(d、b、a)NM的区域。
通过这种方法，将根据NM与具有相应的表面特性的不同区域的亲和力来重建NM的(d、b、a)三元组。
此外，传感器芯片上的每个区域12由如图3(B)所示的不同的更小区域(子区域13)构成，子区域由亚微米孔或凹槽15的阵列而表征。每个子区域13由具有不同孔径尺寸S(诸如S1、S2、S3、……、Sn)的孔或凹槽15而表征。
每个子区域13由当被以一定入射角和偏振方向的可见光束照射时的特定光学响应而表征。作为纳米光栅(nanograting)的结果，入射光在给定的波长衍射，作为含有或不含NM的孔或凹槽15的折射率的函数。因此可以通过测量衍射光的波长来监测孔或凹槽15中NM 20的存在。
因此，NM 20在其沿着芯片1的表面11的输送过程中，被(或不被)朝向表面的疏水力或其他力吸引。在被吸引的NM中，只有那些具有比孔径尺寸S小的直径的NM将被捕获在孔或槽15内。在孔内捕获的NM将局部改变纳米孔的折射率并改变光栅的光学响应。通过监测光学响应，具有直径小于一定尺寸Smin(孔尺寸)的NM的存在是可检测的。
光学读取器(optical reader)优选地由以暗视野(DF)配置的显微镜组成，特别具有能够捕获并测量整个传感表面的反射图像的CCD照相机。
光学读取器由某个视场(FoV)和数值孔径(NA)表征。NA确定检测光束的入射角。对于给定的NA，平坦区域(非结构化的，无衍射光栅)将不反射光，并且将对检测器出现黑色。相反，具有衍射光栅的区域将在给定的波长被反射，光栅的几何参数和孔的折射率的函数(有或没有NM的存在)。
当NM填充光栅的孔时，区域的反射颜色将相应地改变，所以NM在孔中的存在可通过视觉上颜色变化或用照相机传感器(camera sensor，摄像机传感器/摄像头传感器)来监测。
在另一方面，本发明具体涉及具有如本文所述的特征的传感芯片(纳米颗粒筛选芯片)。
根据发明人，本发明的主要优点在于提出的解决方案使得能够快速筛选含有NM的样品。实际上，传感器将使得能够在几秒钟内检测(并且用非常有限的样品量，诸如几百μl)比尺寸Smin更小的NM的存在。此外，在一个子区域内不同Smin的使用以及因此NM在一个或多个不同尺寸的孔内的存在和比例将提供关于NM尺寸分布的信息。与最小尺寸一起，该装置将允许表征NM的表面特性，测定了它们的酸性分量、碱性分量或色散分量，以及它们的尺寸和尺寸分布。
以下描述了在做出本发明的背景下完成的一些实验和考虑。这些实验为技术人员提供了进一步的指导以减少实践本发明。然而以下信息不应被解释为将本发明限制于所描述的特定实施方案和结果。
实验和实验设置
A)表面能分量的改性
硅基底(它可能是玻璃或任何其他平坦表面)是通过不同的等离子体沉积以调整表面疏水性来改性。聚四氟乙烯用于产生疏水表面，在3.2Pa(27毫托)的压力下使用纯八氟环丁烷(C4F8)作为气体前体、施加142W的功率5分钟来实现沉积。在2.1Pa(16毫托)的压力下使用丙烯酸作为气体前体、施加400W的偏置功率5分钟，将等离子体聚合的丙烯酸沉积为亲水表面。
聚电解质逐层沉积
为了调整表面疏水性，实现了两种聚电解质的逐层沉积。在聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDDA)的2％水溶液中或在聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的2％水溶液中培育等离子体改性的基底2分钟，以进行每种聚电解质逐层的自组装沉积，从PDDA(带正电)开始，并与PSS(带负电)交替。在每个步骤之后，将基底用milliQ水清洗并在氮气流下干燥。
使用200nm直径的聚苯乙烯颗粒(微球，Polysciences)实现了第一研究。这些商业颗粒被选择作为模型是因为由该提供者提供了大范围尺寸和表面官能化(对应于不同的疏水性和电荷)。未改性的颗粒被磺酸盐基团稳定；它们是带负电的并且是疏水的。
将改性表面与模型颗粒一起培育以评估与颗粒和表面之间的相互作用力相关的结合。使用在水溶液中的16种不同的盐浓度([NaCl]＝0/1/10/100mM)和pH(2/4/7/10)的条件实现该实验，颗粒以原浓度被分散在该水溶液中。进行培育是将基底完全浸入不同溶液中30分钟，然后用milliQ水充分地清洗并在氮气流下干燥。最后使用扫描电子显微镜(SEM)对该表面进行成像。
用羟基改性的聚苯乙烯颗粒实现了相同的实验。这种表面改性赋予颗粒较高亲水性。
为了研究NP在化学改性表面上的选择性结合，制备了两组样品。第一组硅样品首先涂覆等离子体沉积的PTFE层，然后涂覆若干层聚电解质(PPS/PDDA)以降低疏水性水平。已经用PAA起始层制备了第二组样品。这些样品也已经用PE沉积来改性以降低表面疏水性。
表征的结果呈现于表1和表2中。
表1：PTFE改性表面的表征汇总
表2：PAA改性表面的表征汇总
如表1所示，涂有PTFE等离子沉积层的样品是高度疏水的，具有106°的接触角。对于每个聚电解质层，接触角测量显示出，从第一层的80°(疏水的)到第6层的20°(高度亲水的)的表面疏水性下降。椭圆偏振测量法(用于研究薄膜的介电质特性的光学技术)使得能够测量每个聚电解质层的厚度。PSS层是0.7nm左右厚，并且每层PDDA在1.4nm至0.4nm之间，第一层PDDA最厚。AFM(原子力显微镜)提供了关于粗糙度的信息，前三层粗糙度从0.3到0.8一直在增加，之后最后3层稳定在0.8nm左右。对于不同的pH测量了z电位，对整个pH范围对于所有层获得了负的z电位，特别是对于PTFE未改性层和PSS层，以及对于不同PDDA层更接近于中性。知道PDDA带正电并且PDDA和PTFE带负电，可以解释该结果。
在PAA改性表面(表2)上进行的实验显示了相同的趋势。用更亲水的PAA基层，其确实可以达到与这些聚电解质层相同的亲水性增加的表面特性，更重要的粗糙度增加和在所有条件下负的ζ电势。第6层使得能够用不同特性的两种基底PTFE或PAA获得接近的表面特性。
还对通过PTFE等离子体沉积和逐层聚电解质沉积的表面改性进行了XPS和ToF-SIMS分析(数据未示出)。通过XPS实验的表面分析表明PTFE在硅基底上的存在，并且ToF-SIMS实验用更加表面敏感的分析证实了这些观察结果，硅基底用PTFE等离子体的覆盖，以及PTFE基层用6层聚电解质的覆盖。
纳米颗粒结合研究
疏水纳米颗粒
考虑到通过PTFE的等离子体沉积而改性的硅基底显示出高疏水性，在不同条件下用疏水颗粒进行第一实验。将pH和离子强度的16种条件下的PS颗粒在表面上培育以评估疏水颗粒与疏水表面的结合，该结合由于疏水作用而预期是高的。然后用SEM分析表面，并使用ImageJ软件对不同条件计算表面覆盖率。这些结果呈现于表3中。
表3.PS颗粒在PTFE上的表面覆盖(％)，接触角＝105°
出人意料地，对于所有条件而言结合率都低，对于低pH和高盐浓度而言具有向更高结合的轻微趋势。
NP在疏水PTFE表面上的低结合被假设归因于具有微泡产生的PTFE表面的差的可润湿性，这妨碍了表面与水悬浮液中的颗粒之间的接触，阻止了疏水力发生。
对于低pH和高离子强度而言在PTFE层的表面和颗粒的表面上的负电荷将实际被减少，在这些条件下通过静电力长程排斥将随后是急剧下降的，使得较短程的疏水力能够发生。
提出以下假设来理解对于所有条件的低结合。表面与颗粒之间的界面应当被认为是多个界面：因为颗粒在水性溶液中培育，所以水对基底-颗粒与基底-水界面和另一界面颗粒-水的相互作用发挥着重要的作用。高度疏水基底暴露于水会产生微气泡以限制接触，并且同样会在疏水颗粒表面发生。那些微泡可能生成物理屏障，阻止了颗粒靠近表面足够近而发生疏水相互作用。为了限制那些气泡的存在使得水能够在表面上接触，然后应当减少疏水性。
为了验证这个假设，使用以聚电解质层改性的PTFE表面进行相同的实验。由于聚电解质层的数目对疏水性有直接影响(如用接触角测量所看到的)，可以实现四种不同的疏水性程度，对应于105°、70°、50°和20°的接触角。在颗粒培育后对表面的观察显示出结合的逐渐增加，对于减小的接触角，具有越来越重要的表面覆盖。表4中呈现了对于最低接触角的计算的颗粒表面覆盖。
表4：在PTFE+PE(6层)上PS颗粒的表面覆盖，接触角＝20°
相比于无聚电解质的结果，用6个聚电解质层显著地增加了颗粒的表面覆盖。此外，已经观察到的趋势得到证实，随着pH的降低和离子强度的增加，具有结合的重要性增加。为了对疏水基底+亲水表层上获得的结合率与亲水基底上的结合率进行比较并为了验证长程相互作用的理论，使用先前描述的等离子体沉积的PAA进行另一实验，在有和没有聚电解质改性的情况下进行。疏水程度从没有聚电解质的60°左右的接触角调整到有六层聚电解质的20°的接触角。通过SEM观察了在与之前相同的条件下疏水聚苯乙烯颗粒的培育后的不同表面，并且对于单独的PAA(a)和用六层的聚电解质的PAA(b)就表面覆盖方面的结果在表5中呈现。
表5：PS颗粒在a.PAA、b.PAA+PE上的表面覆盖
如对于单独的PAA和PAA+PE都可以观察到的，对于大多数条件(盐浓度在0和10之间，以及在单独的PAA上的所有pH和在PAA+PE上的pH 4至10)，表面覆盖率是极其低的。之前已经观察到的趋势仍存在，随着离子强度的增加和pH值的降低，具有结合率的增加，但是甚至比以前更大，因为颗粒结合仅在那些极端条件下增加。对没有聚电解质的PAA和PTFE基底上的结果进行比较(表3和图5a)，可以假设，用最高的离子强度，结合在PAA上比在PTFE上更重要，这是由于物理屏障因PTFE的高度疏水特性的存在。但是，主要差异似乎在PTFE+PE和PAA+PE之间(表4和5b)。实际上，加入聚电解质层会引起疏水基底上的结合的大大增加，而有聚电解质在PAA上的变化仅对pH值为2的盐是显著的，表明亲水性表层仅允许发生疏水相互作用，导致疏水颗粒仅结合在疏水基底上。
在图4中示出了长程疏水力的示意性相互作用模型和基底的疏水性的影响。
如图4所呈现的，示出了根据不同条件的相互作用的理论模型，在第一测试情况下，疏水PTFE与含有颗粒的水介质直接接触。在这种条件下，产生空气界面以限制水与亲水性基底之间的接触，并且这阻止了颗粒与基底之间的物理相互作用。另外，如果没有通过pH的降低和/或离子强度的增加避免静电排斥，则不能发生在较短程作用的疏水相互作用。相反，通过最小化静电排斥(由于低pH和高盐浓度)，并通过在疏水基底的顶部使用亲水表层使得物理相互作用成为可能，可获得用于疏水颗粒在疏水基底上结合的最有利的条件。亲水层必须足够薄(<<100nm)，以便在长程内发生疏水相互作用。使用聚电解质层是在这种情况下以疏水基底的薄覆盖获得高亲水性的好方法。表疏水性/亲水性的程度，也被称为可润湿性，因此不驱动结合，但使疏水相互作用能够发生。
亲水颗粒
本研究的第二部分由亲水颗粒在先前使用的基底上的结合的评估组成。考虑到系统机制是基于疏水相互作用，其兴趣将是使得能够由于在图案区域上的不同结合响应来表征颗粒疏水性。用于本研究的这一部分的颗粒是相同的聚苯乙烯颗粒，但用给予它们亲水特性的羟基改性。
将在pH和离子强度的16种条件下的PS-OH颗粒在不同的表面上培育。通过SEM分析然后使得能够计算不同条件下的表面覆盖率。在PTFE、PTFE+PE、PAA和PAA+PE上获得的结果呈现于表6中。
表6：PS-OH颗粒在a.PTFE，b.PTFE+PE，c.PAA，d.PAA+PE上的表面覆盖
如可以看到的，亲水颗粒在改性或未改性的疏水基底上对于所有条件下具有极低的(大多数的情况下<1％)结合率。在用聚电解质改性或不改性的亲水基底上，在大多数条件下不存在结合，如之前已观察到的，仅对于高盐浓度和负pH具有显著结合。这些结果证实了所预期的，没有疏水相互作用，亲水颗粒不结合到不同的表面。
B)用于测定(未知)纳米颗粒的表面自由能的方法
用于测定纳米颗粒的未知样品的表面能的通用方法类似于扩展的DLVO模型(VanOss等人,J.Colloid Interface Sci.111,378-390)。
当在溶液中的纳米颗粒(许多纳米颗粒)与表面紧密接触时存在向表面吸引NP的力或从表面排斥NP的力。
这些力是按照
Fadh＝FLW+FEL+FAB
关于FLW：利弗席兹-范德华相互作用力(吸引的，短程)
FEL：静电相互作用力(吸引的或排斥的，长程)
FAB：酸-碱相互作用力(疏水相互作用)
利弗席兹-范德华分量总是吸引的并始终存在。
静电分量可以是吸引的或排斥的，但无论如何可以通过盐浓度的增加被完全筛选。在任何情况下，由纳米颗粒和芯片活性表面的Zeta电位的测量得知静电分量的值。在具有相同电荷的两个表面之间，它们是排斥的。
AB力包括疏水相互作用。
如果人们假设吸引力仅仅是AB力，它们是长程(当NP离表面若干nm时起作用)，并且它们是强的(这是由本实验条件控制)。
NP被吸引到表面，并且NP只有当它们在最小化系统表面液体-NP的表面自由能的情况下才留在那里。通过定义：
l：液体n：纳米颗粒s：基底
界面自由能：
γsl已知的
γsn测量的
γnl待测定的
粘附ΔGadh＝γnl-γsn–γsl的自由能
表面自由能平衡(ΔGadh)是具有液体的(NP与表面的)界面能和NP与表面的界面之间的平衡。
目前的目标是计算γnl(NP的表面能分量，特别是LW-疏水分量)。
表面分量之间的几何关系可以表达为如下：
其中AB(相应的LW)表示酸碱(相应的利弗席兹-范德华)相互作用并且γn(AB)、γl(AB)和γs(AB)(相应的γn(LW)、γl(LW)和γs(LW))是纳米颗粒(n)、溶液/悬浮液介质(l)和区域的固体表面(s)的表面能的酸碱(相应的利弗席兹-范德华)分量。从文献已知γl(AB)，且γs(AB)对于每个改性表面是已知的(且它被测量并对于装置的每个区域是已知的)。γn(AB)是来自待由本方法测定的NP的未知参数。
关于所提出的系统，可以通过测量表面上纳米颗粒的吸附动力学来直接测量ΔGadh。具体而言，ΔGadh与吸附动力学的斜率成比例(参见图5)。
因此，本发明的方法的优选的测定步骤可以被概括如下：
(a)人们测量并且人们知道每个表面的表面特性
(b)人们测量NP在每个表面上的吸附动力学
(c)人们计算NP的表面特性。
C)具有不同的和受控的表面特性的区域的微细加工
由受控的表面特性(如上解释的)表征的区域可以在同一表面上例如通过由本发明人设计的以下微流体装置(MFD)而被微图案化(micro-pattern)。
1)可以通过PTFE或PAA或任何其他具有受控的疏水性/亲水性的聚合物来改性芯片的表面，
2)将MFD施用在芯片顶部，
3)在MFD的每个区域中作为一定数目的聚电解质层流动以局部改性表面特性。
D)物理过滤器或捕获特征的纳米加工(nanofabrication)
用于纳米颗粒的物理过滤器或捕获结构(孔阵列或凹槽阵列)在芯片的表面上例如通过离子束铣削而被纳米加工，但是相同的结构可以使用不同的加工技术来制造。
基本目的是：
1)为了生成衍射光栅(由孔或凹槽制造)
2)同样的衍射光栅过滤NP
3)只有小于光栅尺寸的NP可落在光栅内部
4)衍射光栅的光学响应仅在NP位于凹槽内部时才改变
5)以这种方式，可以容易地检测到小于所选尺寸的颗粒。
例如：
具有300nm宽的线(凹槽)的光栅1被供给200nm纳米颗粒，
具有100纳米宽的线的光栅2被供给200nm NP，
显然200nm NP将落在300nm凹槽内，而它们留在100nm凹槽的顶部(参见图6(A)和(B)，这两个图是聚苯乙烯NP在疏水表面上的SEM图像)
1)光栅1的衍射光谱的光学响应被凹槽中NP的存在而改变(图6(A))
2)光栅2的衍射光谱的光学响应被凹槽顶部NP的存在而改变(图6(B))
可以在NP吸附期间实时跟随光学响应的改变并且可以重建动力学曲线以计算ΔGadh(见上文和图5)。此外，可以对NP尺寸做快速筛选。
E)用于实时检测芯片表面上的NP的说明性光学设置
分析筛选芯片上的NP的优选系统基本上包括具有大视场的暗视野显微镜(以同时检测芯片的所有区域)，其允许检测衍射光栅内部或外部的NP并且其中检测可以实时完成。
图7中示出了一个实施例，其中光源41发射光，该光穿过第一透镜系统42，被分束器43反射通过照明光瞳44和第二透镜系统45到纳米颗粒筛选芯片46上。被筛选芯片46反射的光穿过照明光瞳44、分光器43和第三透镜系统47通过照相机49的光圈48。
作为实施例，这样的系统可包括：
来自埃德蒙(Edmund)光学/索雷博(Thorlabs)公司：
·两个埃尔弗(Erfle)目镜41-347作为透镜系统42和45
·50mm分束器立方体32-704作为分束器43
·3-4个PCX(或消色差对)透镜和透镜安装系统(笼(cage，保持架)等)用于透镜系统47
照相机49可以是具有标准透镜(f～10毫米)的CMOS照相机
-成像NA可从照相机透镜调节
由于在筛选芯片46和分束器43之间存在用于成像和照射的公共路径，可能存在一些对图像的反射。事实上，照射角度可通过移动照明光瞳44中的孔板来调节。
图例：
1 纳米颗粒筛选芯片
10 基底
11 工作表面
12 区域
13 子区域
15 亚微米孔或凹槽
20 一个或多个纳米颗粒
30 液体流
40 暗视野检测设置
41 光源
42 第一透镜系统
43 分束器
44 照明光瞳
45 第二透镜系统
46 样品/筛选芯片
47 第三透镜系统
48 成像NA从照相机透镜调节
49 照相机
Claims (15)
1.容许测定纳米颗粒的物理特性的纳米颗粒筛选芯片，其中，所述筛选芯片包括：
具有被分割成多个区域的工作表面的基底，其中
(1)这些区域中的每一个呈现由表面能分量(d、b、a)所限定的不同表面特性，每个区域的表面的总自由能γTOT被限定如下：
γTOT＝γLW+2(γ+γ-)0.5
其中分量为：
γLW＝色散分量＝d
γ+＝电子受体分量＝b
γ-＝电子供体分量＝a
以及
(2)这些区域中的每一个包括多个子区域，每个子区域包括具有不同孔径尺寸(S1、S2、S3、......)的亚微米孔或细长凹槽的阵列。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，区域的数目为5至100，优选为10至50。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，子区域的数目为2至10，优选为3至6。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，所述基底是高度平坦的基底，优选地选自玻璃或硅。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，在所述基底上已经沉积了一维介电质镜或贵金属，优选为金。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，至少一个区域的表面特性已经通过至少一种可选地官能化的聚合物诸如聚四氟乙烯、聚环氧乙烷或聚(丙烯酸)的一个或多个层的等离子体沉积来改性。
7.根据权利要求6所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，所述基底的表面特性已通过使用聚电解质诸如聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和/或聚(4苯乙烯磺酸钠)的自组装被进一步改性。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片，其中，呈现不同表面特性的若干所述区域包括一个或多个疏水层与表面亲水层以增加疏水性。
9.一种用于筛选纳米颗粒以测定其物理特性的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将在溶液/悬浮液中的纳米颗粒供给在根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片的工作表面上方，
(b)在培育时间t期间在工作表面上方培育在溶液中的纳米颗粒，并且之后清洗所述纳米颗粒筛选芯片，
(c)通过用光学显微镜分析所述纳米颗粒筛选芯片来测定所述纳米颗粒的物理特性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述培育时间t在2秒到60分钟之间，优选在5秒到45分钟之间。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，在步骤(a)中和/或在步骤(b)中，调节含所述纳米颗粒的溶液或悬浮液的pH和/或盐浓度。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，测定所述纳米颗粒的物理特性进一步包括通过测定表面自由能平衡来计算所述纳米颗粒的表面特性，表面自由能平衡包括静电相互作用以及特别是两个表面能分量：
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其中AB(相应的LW)表示酸碱(相应的利弗席兹-范德华)相互作用并且γn(AB)、γl(AB)和γs(AB)(相应的γn(LW)、γl(LW)和γs(LW))是纳米颗粒(n)、溶液/悬浮液介质(l)和区域的固体表面(s)的表面能的酸碱(相应的利弗席兹-范德华)分量。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中所述纳米颗粒筛选芯片被插入到读取装置，所述读取装置允许光学地测定纳米颗粒在工作表面的区域和子区域内的存在和位置，其中，所述读取装置包括光源、被布置用于保持所述纳米颗粒筛选芯片在所述光源的前方的保持端口和使得能够测量所述工作表面的反射图像的显微镜，优选地所述显微镜是暗视野显微镜，更优选地所述显微镜集成CCD照相机。
14.一种纳米颗粒筛选芯片读取装置，被配置为光学地测定纳米颗粒在根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片上的存在和进一步物理特性，包括光源、被布置用于保持所述纳米颗粒筛选芯片相对于所述光源的保持端口、光检测器和/或成像装置，特别是能够测量整个工作表面的反射图像的显微镜，优选地，所述显微镜具有暗视野配置，更优选地与CCD照相机组合。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒筛选芯片、根据权利要求14所述的纳米颗粒筛选芯片读取装置或根据权利要求9至13中任一项所述的方法在用于工业制造过程中特别是纳米药物中的质量控制的用途。
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