CN104568684A - 一种纳米颗粒检测系统及筛选分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种纳米颗粒检测系统，包括筛选层和检测装置，筛选层上设有筛选通道，纳米颗粒从筛选通道一侧到另一侧，再由检测装置对通过筛选通道的颗粒进行检测。筛选层上设置多个筛选通道，形成通道阵列。每个筛选通道的最小口径设为a，筛选层上就设有不同a值的筛选通道，纳米颗粒尺寸小于对应a值的颗粒则通过该筛选通道。当大小不一的纳米颗粒混合在一起的时候，根据颗粒身的大小选择通过适合尺寸的筛选通道，实现筛分。

Description

一种纳米颗粒检测系统及筛选分析方法

技术领域

本发明涉及一种纳米颗粒的检测系统及筛选分析方法。

背景技术

纳米颗粒，已经广泛应用于各种行业，比如电子学、医药、化工、美食等。在此，纳米颗粒可以是指至少在一个维度上小于100纳米的颗粒。为了对(纳米)颗粒的特性、分类、毒性等进行研究，常用的工具包括原子力显微镜(AFM)、扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)、动态光散射技术(DLS)等。这些工具费用高，样品准备时间长，需要有经验的操作人员等。此外，样品准备过程中(镀金、染色、干燥、冷冻等)，有可能对样品造成损害，从而不能获得(纳米)颗粒的真实特征。

此外，对多种纳米颗粒的混合物，目前尚无技术能够很好地量化每一种纳米颗粒以及它所占的比例，甚至纳米颗粒的属性。

发明内容

鉴于上述现有技术中对纳米颗粒筛选领域的不足，本发明提供一种纳米颗粒的检测系统及筛选分析方法，用于检测分析多个纳米颗粒的径值分布和百分比。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种纳米颗粒检测系统，包括筛选层和检测装置，筛选层上设有筛选通道，纳米颗粒从筛选通道一侧到另一侧，再由检测装置对通过筛选通道的颗粒进行检测。筛选层上设置多个筛选通道，形成通道阵列。每个筛选通道的最小口径设为a，筛选层上就设有不同a值的筛选通道，纳米颗粒尺寸小于对应a值的颗粒则通过该筛选通道。当大小不一的纳米颗粒混合在一起的时候，根据颗粒本身的大小选择通过适合尺寸的筛选通道，实现筛分。

作为优选，检测装置采用离子电流或隧穿电流或电容或光对纳米颗粒进行检测，得到输出信号。颗粒通过筛选通道阵列时，检测部可以分别检测经过阵列中各颗粒筛选通道的颗粒。检测部可以包括与各颗粒筛选通道相对应的多个部分或者检测通道，且各部分或检测通道可以单独工作。

作为优选，采用离子电流的检测装置，检测装置包括电极、电源、开关盒电流反馈装置，筛选通道的两侧均设有电极，两电极之间外接电源、开关和电流反馈装置，纳米颗粒通过筛选通道，与电极接触，电流反馈装置得到电流信号。闭合开关，对应筛选通道两侧的电极在电压作用下产生电场，在电场作用下，适合大小的纳米粒子通过筛选通道，纳米粒子移动到一电极上时，电流反馈装置产生信号输出。

作为优选，筛选层为单层或多层的自支撑薄膜结构。

作为优选，筛选层包括衬底，衬底的上下表面覆盖电绝缘薄膜。

作为优选，筛选通道贯穿衬底和两电绝缘薄膜。筛选通道从上至下贯穿于衬底和两电绝缘薄膜。纳米颗粒便可以从衬底的上层电绝缘薄膜一侧，经颗粒孔通过颗粒筛选通道，从而到达衬底的下层电绝缘薄膜一侧。

作为优选，筛选通道沿衬底平面延伸。

作为优选，衬底为硅晶片或石英或玻璃或金刚石，所述电绝缘薄膜为氮化硅或二氧化硅。

一种纳米颗粒筛选分析方法，采用上述的检测系统，待检测纳米颗粒为无机材料或有机材料，待检测颗粒从筛选通道一侧移动到另一侧，与筛选通道处的电极接触，使得电流反馈装置得到电流信号输出。通过不同筛选通道得到输出电流信号，根据各电流信号的峰、谷、时间得到待检测颗粒中含有颗粒的径值分布和百分比。

作为优选，纳米颗粒的材料可以是无机的，比如：金纳米颗粒，也可以是有机的纳米颗粒，比如：DNA，RNA，蛋白质或其他有机聚合物。

本发明纳米颗粒检测系统适用的纳米颗粒也可以是微米颗粒，颗粒的尺寸在100纳米到几个微米的尺度。

如上所述，本发明的纳米检测系统，筛选通道是在单层或多层的自支撑薄膜结构上形成的尺寸在纳米尺度的小孔。现今，人们通常使用单一的纳米孔系统对纳米颗粒进行检测研究，本发明提出一种纳米孔阵列系统，从而实现在硅片尺度实时地检测多种纳米颗粒的混合物。

附图说明

图1显示为本发明实施例1的筛选层的结构示意图。

图2显示为图1中筛选层的制造过程示意图。

图3显示为本发明的本实施例1的颗粒检测系统的破面结构示意图。

图4显示为本发明的本实施例1得到的检测波形图。

图5显示为本发明的本实施例2的筛选通道沿衬底平面延伸的结构示意图。

零件标号说明

100-筛选层，

101-衬底，

102、103-电绝缘薄膜层，

111、112、113-筛选通道，

104-开口，

105-贯穿孔，

106-颗粒孔，

121、122、123-颗粒孔，

200-检测装置，

210、211、212、213-电极，

220、221、222、223-电源，

230、231、232、233-电流反馈装置，

241、242、243-选通开关，

300-容器，

401、401'、401"、402、402'、403-电流峰，

500-衬底，

502、501-颗粒孔，

503、504-离开沟槽。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

本发明提供一种纳米颗粒检测系统，包括筛选层和检测装置，筛选层上设有筛选通道，纳米颗粒从筛选通道一侧到另一侧，再由检测装置对通过筛选通道的颗粒进行检测。

实施例1

根据附图1所示，为本实施的筛选层100，筛选层100包括衬底101，衬底101的上下表面设有电绝缘薄膜层102、103。筛选层100上设有筛选通道阵列，阵列中的每个筛选通道的最小口径尺寸不一。筛选通道111、112、113从衬底101的第一表面延伸到第二表面，并因此穿透衬底101。电绝缘薄膜102、103上形成有与这些贯穿孔相对应的开口。在图1的示例中，这些筛选通道111、112、113被示出为从上往下逐渐增大的形状。这样的贯穿孔可以通过以开口的电绝缘薄膜为掩模对衬底进行刻蚀得到，具体如下。

根据附图2a所示，本实施例衬底101采用硅晶片，利用标准半导体工艺来对其进行处理。电绝缘薄膜102、103通过淀积工艺覆着在衬底101的上、下表面。上、下电绝缘薄膜102、103可以包括各种合适的电介质材料，例如氮化硅或二氧化硅，厚度可以为几个纳米到上百个纳米。但电绝缘薄膜102、103不必包括相同的材料。备选地，二氧化硅薄膜也可以通过对硅晶片表面进行热氧化来获得。

根据图2b示，通过光刻，在电绝缘薄膜103中形成开口104。该开口104可以形成得相对较大，例如10mm×10mm，甚至更大。

根据图2c示，可以形成有开口104的薄膜103为掩模，例如通过反应离子刻蚀(RIE)，对衬底101进行选择性刻蚀，以在其中形成贯穿孔105。通常，由于刻蚀的特性，贯穿孔105可以形成为从开口104所在的表面向着另一侧逐渐缩小的锥形。

根据图2d示，可以通过电子束光刻然后RIE，在电绝缘薄膜102中形成与贯穿孔105相对应的颗粒孔106。颗粒孔106的尺寸例如可以在纳米量级。备选地，也可以通过聚焦离子束的方法，例如氦离子束直写，来在电绝缘膜102中形成颗粒孔106。这样，得到了自支撑的薄膜结构。

至此，通过开口104、贯穿孔105、颗粒孔106形成筛选通道。特别的，颗粒孔106为该筛选通道的最小口径。

电绝缘薄膜102与贯穿孔105相对应，形成颗粒孔106。颗粒孔106的孔径可以设置为相对小的尺寸，例如与所要检测的颗粒尺寸相应，如在纳米级。在该示例中，各颗粒孔的孔径尺寸均不同。具体地，颗粒孔最小，而颗粒孔最大。但是，本公开不限于此。例如部分颗粒孔的孔径可以相同，部分颗粒孔的孔径可以不同。

上述，描述了单个颗粒筛选通道的形成。颗粒筛选通道阵列可以按照相同的流程来制造，只是在最后形成颗粒孔时可以将它们形成为不同的孔径，例如通过改变电子束光刻或者聚集离子束的条件。

以上描述的各种薄膜形成技术和刻蚀技术，均可以按照标准半导体工艺来进行。因此，本公开的技术可以与标准半导体工艺相兼容。

根据图1中所示，以三个筛选通道111、112、113为例，筛选通道111、112、113的最小口径对应颗粒孔为121、122、123。当颗粒从该阵列的一侧(例如图3中的上侧)到达该阵列时，比相应颗粒孔小的颗粒穿过颗粒孔，并因此沿对应的颗粒筛选通道到达另一侧(例如图3中的下侧)。颗粒孔可以设置为与贯穿孔的中部大致对准，这样可以增加颗粒通过颗粒筛选通道的效率。

在此需要指出的是，尽管在图1、图3中示出了三个颗粒筛选通道，但是本公开不限于此。例如，可以存在更多或更少(甚至单个)的颗粒筛选通道。

根据图3所示，为本实施例的颗粒检测系统的截面图。本实施例的检测装置200采用离子电流的原理进行检测，包括电极210、电源220、电流反馈装置230。筛选通道的两侧均设有电极210、211、212、213，两电极之间外接电源221、222、223，开关和电流反馈装置231、232、233，纳米颗粒通过筛选通道111、112、113，分别与电极211、212、213接触，对应电流反馈装置231、232、233得到电流信号。

电极可以产生穿过颗粒筛选通道111、112、113的电场，(带电)纳米颗粒可以沿着该电场移动。电极可以包括设置在颗粒筛选通道一侧的第一电极210以及设置在颗粒筛选通道另一侧的第二电极211、212、213。可以在第一电极210和第二电极211、212、213上施加不同的电势，从而在它们之间产生电场。可以根据颗粒的带电属性，确定第一电极210和第二电极211、212、213上施加的电势的高低，从而使得所产生的电场的电力线从第一电极210指向第二电极211、212、213或者从第二电极211、212、213指向第一电极210，其中部分电力线可以穿过颗粒筛选通道111、112、113。部分(带电)纳米颗粒受到该电场的作用，可以从颗粒筛选通道111、112、113的一侧，经颗粒筛选通道111、112、113，向着第二电极211、212、213运动。纳米颗粒移动到第二电极211、212、213的时候，电流反馈装置231、232、233得到信号。

根据图3所示，该颗粒检测系统包括容纳于容器300内的颗粒筛选通道阵列，如参考图1所述的颗粒筛选通道阵列。容器300可以是盛放包含颗粒的样品、流体样品的容器，或者可以是引导样品从上游侧(图3中的上侧)向下游侧(图3中的下侧)运动的通道。样品的运动可以是由于驱动装置(例如，泵)、微流控芯片等导致的。

颗粒筛选通道阵列可以将容器300分为两部分，这两部分通过筛选层100的颗粒筛选通道连通。样品可以从面对颗粒孔的一侧(图3中的上侧)引入。于是，样品中的颗粒可以通过相应的颗粒孔经对应颗粒筛选通道到达另一侧(图3中的下侧)。

根据图3所示，包括三种不同大小的颗粒P1、P2和P3，其中P1最小，而P3最大。颗粒的尺度可以在约1-100nm的范围(可以称作“纳米颗粒”)，或者在约100nm到若干微米的范围(可以称作“微米颗粒”)。这种颗粒可以为无机材料，例如金颗粒；也可以为有机材料，例如DNA、RNA、蛋白质和/或其他有机聚合物。

在该示例中，可以与这三种颗粒相对应地设置颗粒孔121、122、123。例如，颗粒孔121的孔径与颗粒P1的尺寸相当或略大于颗粒P1的尺寸，则允许颗粒P1通过，而不允许其他较大的颗粒P2和P3通过；颗粒孔122的孔径与颗粒P2的尺寸相当或略大于颗粒P2的尺寸小于P3的尺寸，从而允许颗粒P2通过，而不允许其他较大的颗粒P3通过；颗粒孔123的孔径与颗粒P3的尺寸相当或略大于颗粒P3的尺寸，从而允许颗粒P3通过。

该颗粒检测装置200还包括电极210、211、212、213。电极210、211、212、213包括导电材料，例如金属，如Ag/AgCl。电极210可以设置在筛选层100的上侧，而电极211、212、213可以设置在筛选层100的下侧。于是，通过在电极210以及电极211、212、213上施加不同的电势，可以导致穿过各颗粒筛选通道111、112、113的电场。颗粒P1、P2、P3带电时，可以受这些电场作用而运动，并可以穿过相应的颗粒孔。

本实施例中，在筛选层100的下侧，三个颗粒筛选通道111、112、113相对应的三个电极211、212、213，这三个电极211、212、213分别设置在相应的颗粒筛选通道111、112、113下游侧，以便收集穿过相应颗粒筛选通道111、112、113的颗粒。另外，在该示例中，在筛选层100的上侧，示出了单个电极210。但是，本公开不限于此。例如，可以设置多个这样的电极210。在颗粒带负电荷的情况下，电极211、212、213可以施加有高电势V2，例如电源电压，而电极210可以施加有低电势V1，例如地电压。

于是，颗粒P1可以在电场的作用下，穿过颗粒孔121，向着电极211运动，且其中至少一部分可以被电极211收集到。颗粒P2可以在电场的作用下，穿过颗粒孔122，向着电极212运动，且其中至少一部分可以被电极212收集到。由于颗粒P1的尺寸小于颗粒孔122的孔径，因此部分颗粒P1也会穿过颗粒孔122而被电极212收集到。颗粒P3可以在电场的作用下，穿过颗粒孔123，向着电极213运动，且其中至少一部分可以被电极213收集到。由于颗粒P1、P2的尺寸小于颗粒孔123的孔径，因此部分颗粒P1、P2也会穿过颗粒孔123而被电极213收集到。

由于带电颗粒的这种运动，导致了电流。可以利用电流检测单元如电流计来检测这种电流，以便检测相应的颗粒。在图3中，示出了分别与电极211、212、213连接的电流检测单元221、222、223。电流检测单元221、222、223包括低噪声电流放大器，以便检测小电流，例如低至pA级别的电流。各电流收集电极和相应的电流检测单元可以形成一个“检测通道”。在图3的示例中，共存在三个检测通道。

另外，各检测通道中还可以设有选通开关241、242、243。通过这些选通开关的接通和闭合，可以选择性地导通相应的检测通道。这些选通开关的接通时序可以是任意的，例如一次导通一个检测通道，一次导通多个检测通道，或者按预定顺序依次导通每一检测通道。

在此需要指出的是，图3中示出的颗粒收集电极、电流检测单元、选通开关之间的连接仅仅是示例性的。本领域技术人员可以设想其他的检测电路配置，并设置相应的连接。

根据图4所示，图4是示意性示出了根据本公开实施例的图3中的颗粒检测装置的检测波形图。在此需要指出的是，在图4的波形图中，电流轴上的电流值的大小和正负都是示意性的。

具体地，图4a示意性示出了电流检测单元231的检测波形。由于颗粒孔121仅允许颗粒P1通过，因此在每次导通该检测通道时，出现由颗粒P1导致的电流峰401，如图4a所示。该电流峰401的大小可以对应于样品中颗粒P1所占的比例或者说含量。

图4b示意性示出了电流检测单元232的检测波形。由于颗粒孔122允许颗粒P2通过，因此在每次导通该检测通道时，出现由颗粒P2导致的电流峰402，如图4b所示。该电流峰402的大小可以对应于样品中颗粒P2所占的比例或者说含量。此外，由于颗粒P1也可能通过颗粒孔122而被电流检测单元232检测到，因此电流检测单元232的检测波形中还可能存在与颗粒P1相对应的电流峰401'。在此，可以根据电流波形的时间和/或振幅来区分不同颗粒的电流峰。例如，由于颗粒P1相对于颗粒孔122相对较小，所以相比于颗粒P2，颗粒P1更容易通过颗粒孔122，在相同的外电场条件下，通过颗粒孔122的时间较短，从而产生的电流信号振幅较小。

图4c示意性示出了电流检测单元223的检测波形。由于颗粒孔123允许颗粒P3通过，因此在每次导通该检测通道时，出现由颗粒P3导致的电流峰403，如图4c所示。该电流峰403的大小可以对应于样品中颗粒P3所占的比例或者说含量。此外，由于颗粒P1、P2也可能通过颗粒孔123而被电流检测单元223检测到，因此电流检测单元223的检测波形中还可能存在与颗粒P1、P2相对应的电流峰401"、402'。如上所述，由于颗粒P1、P2较小，各其运动速度较快，所以该电流峰401"、402'振幅较弱。

结合对三个检测通道的检测信号进行分析，可以同时检测出混合物中三种颗粒各自的含量。

实施例2

参见实施例1，本实施例采用筛选通道沿衬底平面延伸的结构，其他与实施例1相同。

筛选通道沿衬底平面延伸，从而呈现为衬底上的沟槽的形式。颗粒筛选通道可以与引导离子的其他沟槽连通。例如，颗粒可以从进入沟槽引导到颗粒筛选通道，经颗粒孔通过颗粒筛选通道，然后被引导到离开沟槽。

图5是示意性示出了根据本公开另一实施例的在衬底上形成的颗粒筛选通道阵列的截面图。

如图5所示，颗粒筛选通道阵列包括衬底500，例如硅晶片。在衬底500上，可以形成一个或多个(图中示出了两个)颗粒筛选通道。例如，第一颗粒筛选通道可以包括第一颗粒孔501，第二颗粒筛选通道可以包括第二颗粒孔502。在此，第一颗粒孔501的孔径可以不同于(例如小于)第二颗粒孔502的孔径。

衬底500上还可以形成进入沟槽510，包含颗粒的样品可以经由该进入沟槽510而被引导到颗粒孔处。此外，衬底500上还可以形成离开沟槽503、504，以便引导通过各颗粒孔501、502的样品离开。离开沟槽503、504除了在靠近颗粒孔的一段距离之外，可以彼此连通。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种纳米颗粒检测系统，其特征在于，包括筛选层和检测装置，筛选层上设有筛选通道，纳米颗粒从筛选通道一侧到另一侧，再由检测装置对通过筛选通道的颗粒进行检测。

2.根据权利要求1所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述检测装置采用离子电流对纳米颗粒进行检测，得到输出信号。

3.根据权利要求2所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选通道的两侧均设有电极，两电极之间外接电源、开关和电流反馈装置，纳米颗粒通过筛选通道，与电极接触，电流反馈装置得到电流信号。

4.根据权利要求3所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选通道的最小口径为a，筛选层上设有不同a值的筛选通道，纳米颗粒尺寸小于对应a值的颗粒通过该筛选通道。

5.根据权利要求4所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选层为单层或多层的自支撑薄膜结构。

6.根据权利要求5所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选层包括衬底，衬底的上下表面覆盖电绝缘薄膜。

7.根据权利要求6所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选通道贯穿衬底和两电绝缘薄膜。

8.根据权利要求6所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述筛选通道沿衬底平面延伸。

9.根据权利要求7或8所述的纳米颗粒检测系统，其特征在于，所述衬底为硅晶片或石英或玻璃或金刚石，所述电绝缘薄膜为氮化硅或二氧化硅。

10.一种纳米颗粒筛选分析方法，采用上述任一的检测系统，其特征在于，待检测纳米颗粒为无机材料或有机材料，待检测颗粒从筛选通道一侧移动到另一侧，与筛选通道处的电极接触，使得电流反馈装置得到电流信号输出，通过不同筛选通道得到输出电流信号，根据各电流信号的峰、谷、时间得到待检测颗粒中含有颗粒的径值分布和百分比。