CN107663217A - 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 - Google Patents
替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107663217A CN107663217A CN201610625799.2A CN201610625799A CN107663217A CN 107663217 A CN107663217 A CN 107663217A CN 201610625799 A CN201610625799 A CN 201610625799A CN 107663217 A CN107663217 A CN 107663217A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal formation
- phenol amine
- chinese mugwort
- crystalline compounds
- tenofovir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的结晶化合物，特别是替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型。本发明所提供的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV，其XRPD图谱在2θ为5.7±0.2、11.4±0.2、22.8±0.2、28.6±0.2、34.5±0.2处有特征峰。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的新型结晶化合物，特别替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型。
背景技术
替诺福韦艾拉芬胺(Tenofovir alafenamide，GS-7340)是由吉利德科学公司开发的一种具有淋巴细胞和组织富集性的替诺福韦前药。体外活性测试显示GS-7340的抗病毒活性是替诺福韦二吡呋酯的10倍，替诺福韦的100倍，血浆中的稳定性是替诺福韦二吡呋酯的200倍，该药的临床用剂量仅为替诺福韦二吡呋酯十分之一或更低。替诺福韦二吡呋酯需要通过有机阴离子转运蛋白(OAT1和OAT3)代谢，导致替诺福韦在肾小管中的暴露量较高，易引起肾脏部位副作用，而GS-7340不通过OAT1和OAT3代谢，其肾脏安全性有明显改善。由于核苷类抗病毒药物一般需要长期服药，该药明显降低的肾脏副作用有望促使该药成为适合长期服用药物的优选。
发明专利CN01813161.1最早公开了替诺福韦艾拉酚胺化合物及其富马酸盐。发明专利申请CN201280039891.0和CN201410763742.X分别公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的晶型。
发明内容
在本发明的一方面，提供了一种替诺福韦艾拉酚胺的结晶化合物，进一步地，其为替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐。
在一种具体实施方式中，所述替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型为晶型IV，其XRPD图谱在2θ为22.8±0.2、28.6±0.2处有特征峰。
进一步地，所述晶型IV的XRPD图谱还在2θ为5.7±0.2、11.4±0.2、34.5±0.2任一处有特征峰。
在另一种具体实施方式中，所述替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物为替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II。
所述替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II，其XRPD图谱在2θ为4.8±0.2、19.4±0.2、24.3±0.2、29.2±0.2、34.2±0.2处有特征峰。
进一步可选地，所述晶型II的XRPD图谱还在2θ为9.6±0.2、23.9±0.2、28.3±0.2任一处有特征峰。
更进一步可选地，所述晶型II的XRPD图谱还在2θ为6.8±0.2、8.7±0.2、10.8±0.2、11.6±0.2、14.5±0.2、22.0±0.2、25.6±0.2任一处有特征峰。
在本发明的另一方面，提供了一种替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的制备方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺原料溶于甲醇，然后加入甲苯搅拌，分离得到所述替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II。
优选地，所述制备方法还包括在搅拌前或搅拌中加入替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的晶种。
优选地，所述制备方法中搅拌时间优选为12～72小时。
在本发明的另一方面，提供了另一种替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的制备方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺原料溶于甲醇/甲苯混合溶液，加热溶解并降温析晶，分离得到所述替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II。
所述甲醇/甲苯混合溶液优选为甲醇/甲苯体积比为1/15～1/20，所述加热溶解步骤优选为加热至40～60℃，降温优选为降温至-10～10℃，降温速度优选为0.2-0.5℃/min。
本发明中，所述替诺福韦艾拉酚胺原料为替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐。
在本发明的另一方面，提供了一种替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV的制备方法，包括将晶型II高温干燥得到。
优选地，所述干燥温度优选为60～80℃。
在一种优选的实施方式中，所述高温干燥操作在真空或减压环境下进行。
本发明中，所述替诺福韦艾拉酚胺原料为替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐。
本发明的另一方面在于提供一种含替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV的药物组合物，其包含适合药用的赋形剂，进一步还可以包括其他用于抗HIV-1病毒感染或HBV病毒感染的药物。
本发明的再一方面在于提供替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV及包含晶型IV的药物组合物用于制备治疗HIV-1或HBV病毒感染药物的用途。
本发明提供了一种稳定的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV，其制备操作简单，适合工业化制备，产品稳定性良好，适合作为药用原料药开发。
附图说明
图1为实施例1制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的XRPD图谱；
图2为实施例1制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的TGA/DSC图谱；
图3为实施例1制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II的液体氢谱核磁谱；
图4为按照CN01813161.1中实施例4制得产品的XRPD图谱；
图5为实施例5制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV的XRPD图；
图6为实施例5制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV的液体氢谱核磁谱；
图7为实施例5制备的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV的TGA/DSC图谱；
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
本发明中作为原料的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型I为按照发明专利申请CN200880016838.2中方法制得的产品。作为原料的替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐为按照发明专利申请CN01813161.1中实施例4制得的晶型I，其XRPD图谱见图4。
采集数据所用仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为丹东浩元DX-2700B，配置有θ-2θ测角仪，石墨单色器，正比计数器。采集软件是。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40℃，步长为0.03°，速度为0.25秒/步，采用铜靶波长为1.54nm的KαX射线，电压和电流分别为40kV和30mA。样品制备：将需要测试的样品在室温条件下平铺在无背景硅片上并用药匙轻轻压平。
热重分析(TGA)测试所用仪器为TA Instruments的Q50，仪器控制软件为ThermalAdvantage，分析软件为Universal Analysis。一般称取1～5毫克样品于无盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速率在60mL/min干燥氮气的保护下升温至所需温度。
差热分析(DSC)测试所用仪器为TA Instruments的Q20，仪器控制软件为ThermalAdvantage，分析软件为Universal Analysis。一般称取1～5mg样品于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速率在50mL/min干燥氮气的保护下升温至所需温度。
液体氢谱核磁数据采于Bruker AVANCE II 400M，使用溶剂为DMSO_6d。
实施例1
称取20mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐样品到20mL玻璃瓶中，加入0.2mL甲醇溶解，室温下将此溶液逐滴滴加到5mL甲苯后，搅拌12小时。在室温下缓慢挥发24小时，待固体析出后，离心分离后得到白色固体6.4mg，即为晶型II。
实施例2
称取100mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐样品到20mL玻璃瓶中，加入0.6mL甲醇溶解后，逐滴加入12mL甲苯。加入少量实施例1中制得固体作为晶种，室温下搅拌24小时后，离心分离并在室温下真空干燥后得到白色固体38.6mg。
所得固体为晶型II，经检测，其XRPD图谱见图1、数据见表1，TGA/DSC曲线见图2，液体氢谱核磁谱(DMSO_6d)见图3。
表1
实施例3
称取800mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐样品并用3.2mL甲醇溶解后，逐滴加入63mL甲苯。加入少量晶型II固体作为晶种，室温下搅拌72小时后，离心分离并真空干燥后得到白色固体312.4mg。
所得白色固体经检测为晶型II。
实施例4
称取100mg替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型I样品到5mL玻璃瓶中，加入3mL混合溶剂甲醇/甲苯(1/19，v/v)后加热至60℃溶解并趁热过滤。以0.3℃/min的速度降温至0℃并搅拌20小时，离心分离后得到白色固体75.4mg。
所得白色固体经检测为晶型II。
实施例5：
将实施例4中得到的晶型II样品20mg在80℃下真空干燥4小时，得到白色固体16.4mg，即为晶型IV，其XRPD图谱见图5、数据见表2，液体氢谱核磁图谱(DMSO_6d)见图6，TGA/DSC曲线图谱见图7。
表2
实施例6：
称取150mg替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型I样品到20mL玻璃瓶中，加入0.8mL甲醇溶解。逐滴滴加16mL的甲苯后，加入少量晶型II作为晶种，并在室温条件下磁力搅拌2天。离心分离后得到晶型II。将得到的晶型II在60℃下真空干燥12小时后得到白色固体114.5mg。
所得固体经检测为晶型IV。
实施例7：晶型IV稳定性评估
将所得替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV样品和半富马酸盐晶型I和一富马酸盐晶型I样品放置于特定条件下，并在第0天、7天和14天取样进行XRPD测试以及HPLC纯度测试。结果总结于表3。晶型IV在25℃/60％RH、40℃/75％RH以及60℃条件下放置两周，其物理化学稳定。
表3
根据评估结果可知，在25℃/60％RH下两周内三种晶型稳定性相当，在40℃/75％RH以及60℃条件下放置至第7天，三种晶型都比较稳定，但到第14天，三种晶型原料都有明显的降解，而其中晶型IV的降解幅度相比另两种更小，具备更优的稳定性。
Claims (10)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺的结晶化合物，其为替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型IV，XRPD图谱在2θ为22.8±0.2、28.6±0.2处有特征峰。
2.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于，所述结晶化合物的XRPD图谱还在2θ为5.7±0.2、11.4±0.2、34.5±0.2至少任一处有特征峰。
3.一种替诺福韦艾拉酚胺的结晶化合物，其为替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II，XRPD图谱在2θ为4.8±0.2、19.4±0.2、24.3±0.2、29.2±0.2、34.2±0.2处有特征峰。
4.如权利要求3所述的结晶化合物，其特征在于，所述晶型II的XRPD图谱还在2θ为9.6±0.2、23.9±0.2、28.3±0.2、6.8±0.2、8.7±0.2、10.8±0.2、11.6±0.2、14.5±0.2、22.0±0.2、25.6±0.2至少任一处有特征峰。
5.如权利要求1所述的结晶化合物制备方法，其特征在于，由替诺福韦艾拉酚胺一富马酸盐晶型II高温干燥得到。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述高温为60～80℃，所述干燥在真空或减压环境下进行。
7.如权利要求3或4所述晶型的制备方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺原料溶于甲醇/甲苯混合溶液，加热溶解并降温析晶，分离得到所述晶型II。
8.权利要求3或4所述晶型的制备方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺原料溶于甲醇，然后加入甲苯搅拌，分离得到所述晶型II。
9.含权利要求1或2所述结晶化合物的药物组合物，其包含适合药用的赋形剂，任选的还包括其他用于抗HIV-1病毒感染或HBV病毒感染的药物。
10.权利要求1所述结晶化合物及包含该结晶化合物的药物组合物用于制备治疗HIV-1或HBV病毒感染药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610625799.2A CN107663217B (zh) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610625799.2A CN107663217B (zh) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107663217A true CN107663217A (zh) | 2018-02-06 |
| CN107663217B CN107663217B (zh) | 2021-03-02 |
Family
ID=61122039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610625799.2A Active CN107663217B (zh) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107663217B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102365283A (zh) * | 2009-03-26 | 2012-02-29 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
| CN105646584A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2016108205A1 (en) * | 2015-01-03 | 2016-07-07 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof |
-
2016
- 2016-07-28 CN CN201610625799.2A patent/CN107663217B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102365283A (zh) * | 2009-03-26 | 2012-02-29 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
| CN105646584A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2016108205A1 (en) * | 2015-01-03 | 2016-07-07 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 方亮: "《药剂学》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107663217B (zh) | 2021-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110494423B (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN106083964B (zh) | 索氟布韦的晶型h2及其制备方法 | |
| CN108135877A (zh) | 药物共晶及其用途 | |
| CN105732575A (zh) | 一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法 | |
| CN112047892A (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
| WO2023193830A9 (zh) | Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途 | |
| CN114605406B (zh) | Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN112047893A (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
| CN107793451A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物及其药物组合物 | |
| CN101985454A (zh) | 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用 | |
| US11091510B2 (en) | Crystal characteristics, preparation processes and anticancer applications of 17beta-neriifolin crystal forms | |
| CN110312705A (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN108329308A (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法 | |
| CN107663217A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 | |
| WO2014036865A1 (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| CN110305131A (zh) | 利格列汀新晶型及其制备方法 | |
| CN106748996B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 | |
| CN107344934B (zh) | 药物活性物质的固体形式 | |
| CN109627210B (zh) | 一种镓荧光探针及其制备方法、应用和应用产物 | |
| CN113402458A (zh) | 一种恩诺沙星共晶及其制备方法 | |
| CN114057656A (zh) | 一种法匹拉韦共晶及其制备方法 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN114437076A (zh) | 一种酮咯酸与异烟肼共晶及其制备方法 | |
| CN113354626A (zh) | 恩曲替尼的晶型及其制备方法 | |
| CN110177779A (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 215123 Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu, No. 388, Nanshui, 7 D, National Science and Technology Park, Nanshui University. Applicant after: SUZHOU LANXITE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 215000 Jiangsu Suzhou Industrial Park 388, Nanshui, Nanshui, 7 D, National Science and technology park. Applicant before: SUZHOU LANXITE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Crystalline compound of tenofovir alachlor and its preparation method Effective date of registration: 20221008 Granted publication date: 20210302 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Suzhou Industrial Park sub branch Pledgor: SUZHOU LANXITE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2022320010565 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |