CN107641301B - 一种易生物降解的水凝胶及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成。本发明所述的水凝胶所制备的组织工程支架易生物降解，并且具有良好的亲水性，生物相容性和低细胞毒性。
Description
技术领域
本发明涉及有机高分子化合物，具体涉及医用的含醛基脂肪族聚酯，该聚酯适用于制备方法可生物降解的水凝胶。
背景技术
脂肪族聚酯其主链由脂肪族结构单元通过易水解的酯键连接而成，且主链柔顺，很容易在微生物的作用下,通过酶的催化而发生降解。因此，脂肪族聚酯因其具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一类重要的生物医用材料，广泛应用于生物医药领域，如药物缓释、手术缝合线、骨固定材料、组织工程材料等。常用的脂肪族聚酯有聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。目前脂肪族聚酯的合成方法有两种。第一是使用双官能团单体通过缩合制备得到的，例如用二元酸和二元醇缩合聚合得到。第二是采用其酯化合物或内酯化合物为单体，进行开环共聚得到。但是，脂肪族聚酯存在几个较大的缺陷，第一，脂肪族聚酯的亲水性差、生物活性低，对细胞的亲和力和粘附力弱；第二脂肪族聚酯的主链缺乏反应活性位点，限制脂肪族聚酯的应用。
因此，在脂肪族聚酯的主链上引入不饱和双键，将其和含不饱和双键的单体或者预聚物进行UV固化可以得到UV固化聚酯。目前，主要采用缩聚法在脂肪族聚酯中引入不饱和双键，即由不饱和的二元脂肪族酸或二元脂肪族酸酐与不饱和的二元醇缩聚得到。该方法制备的不饱和脂肪族聚酯主链含有不饱和双键，可以和含不饱和双键的单体或者预聚物进行交联固化。杨群等以反丁烯二酸、一缩二乙二醇和1,4-丁二醇为原料，采用熔融缩聚法合成了不饱和脂肪族聚酯和共聚酯，发现该不饱和脂肪族聚酯具有良好的生物降解性能(应用化工，2013年，第42卷第3期，490)。但是，上述文献所报导的不饱和脂肪族聚酯必须和含不饱和双键的单体在光引发剂作用下，进行UV固化。并且固化后得到的聚酯，对pH和氧化还原稳定，酸碱生物降解性能差。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶不仅对pH和氧化还原敏感，而且具有良好的亲水性和生物相容性。
本发明解决上述问题的技术方案是：
一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成；其中，
所述的含醛基脂肪族聚酯是化学式(I)所示的结构单元和化学式(II)所示的结构单元按等摩尔比线性无规排列的聚酯，其数均分子量(简称Mn)为4000～6000，分散性指数(简称PDI)为2.01～2.25，
所述的含醛基脂肪族聚酯是将丁二酸酐，对醛基苯甲酸缩水甘油酯、三缩乙二醇缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵反应得到，其中所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与三缩乙二醇缩水甘油醚的化学结构依次如下式(III)和(IV)所示：
所述的溶剂是水，或者是体积浓度为10％～60％的乙醇、丙酮或四氢呋喃水溶液。
上述水凝胶中，所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯可以将缩水甘油和4-醛基苯甲酸通过酯化反应得到。其中所述酯化反应是本领域常用的酯化反应，可以采用EDC.HCl/NHS，EDC.HCl/DMAP，DCC/DMAP等酯化反应体系。上述酯化反应的反应式如下式(V)所示：
上述水凝胶中，所述的含醛基脂肪族聚酯由以下方法制得：
取丁二酸酐，加入对醛基苯甲酸缩水甘油酯、三缩乙二醇缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵，溶解到适量的混合溶液中，在氮气保护下，90～110℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到所述含醛基脂肪族聚酯；其中，
所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与三缩乙二醇缩水甘油醚的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的50％；
所述的邻叔丁基对苯二酚与四正丁基溴化铵的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的5％；
所述的混合溶液由等体积比的乙酸乙酯和乙酸丁酯组成。
上述水凝胶的制备方法是：取含醛基脂肪族聚酯和重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺，加入适量的溶剂溶解并混合合均匀，即得。
本发明所述的水凝胶的使用方法是，取所述的水凝胶在35～45℃下反应30～60min，固化即可得到所需要的医用材料，如组织工程支架等。
本发明所述的水凝胶是由含有醛基脂肪族聚酯和胱胺组成，具有较好的弹性模量和溶胀性能，细胞毒性低，生物相容性好，细胞亲和性高的优点。本发明所述的水凝胶，由于在所述聚酯侧链上的醛基与胱胺上的胺基形成对酸碱敏感的schiff碱，因此对pH敏感；同时，因所述胱胺上有双硫键，可以与半胱氨酸或高半胱氨酸反应而导致双硫键断开，使所得到的水凝胶具有良好的生物降解性能。本发明所述的水凝胶具有上述优越的生物性能，显然适用于制备组织工程支架。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。
实施例1
(1)对醛基苯甲酸缩水甘油酯的制备
取100mmol4-醛基苯甲酸，100mmol缩水甘油和10mmolN,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在500mL二氯甲烷中，室温搅拌30min。在0℃下，缓慢加入100mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，然后在室温下反应过夜。依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，除去二氯甲烷得到初产品。初成品利用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体18g(87mmol)。
化合物的表征
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.74～9.75(s,1H),7.93～8.04(t,4H)，4.51～4.53(m,1H),4.27～4.28(m,1H),3.22～3.23(m,1H),2.61～2.63(m,1H),2.33～2.34(m,1H)
13C NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):189.3,163.6,143.8,138.4,131.5,129.1,67.8,52.5,44.3
由上述数据可以见，所制备的淡黄色固体为化学式(III)所示的对醛基苯甲酸缩水甘油酯。
(2)含醛基脂肪族聚酯的制备
取丁二酸酐2g(20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯2.06g(10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚2.2g(10mmol)、邻叔丁基对苯二酚66.4mg(0.4mmol)和四丁基溴化铵128mg(0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，105℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。
所得到的含醛基脂肪族聚酯的重均分子量和数均分子量使用Jasco Gulliversystem(PU-980,CO-965,RI-930,and UV-1570)凝胶渗透色谱仪进行测定。配备聚苯乙烯凝胶柱(Shodex columns K804,K805,and J806)，用THF作为洗脱剂，聚苯乙烯作为标准校正，30℃下测定。检测结果为：Mw＝11265,Mn＝5264,PDI＝2.14。
(3)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.5g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到10mL水中混合均匀，即得易生物降解的水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在45℃下加热30min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
将制备的组织工程支架样品置于60℃的烘箱中干燥24h，使其充分脱水干燥，测定其干组织工程支架的重量，然后室温下将其浸泡于去离子水中，待其达到溶胀平衡，用滤纸擦去组织工程支架表面多余的水分，再次测定组织工程支架的质量，最后计算溶胀率。
采用上述方法检测所制备的组织工程支架样品的溶胀率为386％。
2.弹性模量
将制备的组织工程支架样品上Zwick/Roell 2202万能材料试验机(德国Zwick公司)检测，其弹性模量为6898Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
将组织工程支架样品放入半胱氨酸浓度为10mM的水溶液中，溶胀12h后取出，室温干燥恒重，称量，溶蚀率按下式计算。以组织工程支架放入纯水中，溶胀12h后的样品作为对照。
溶蚀率％＝(W0-Wf))/W0*100；其中：W0为溶胀前干燥恒重的凝胶质量(g)，Wf为溶胀实验结束后干燥恒重的凝胶质量(g)。检测结果如下表所示：
| 半胱氨酸浓度 | 0 | 10mM |
| 溶蚀率％ | 0 | 93 |
由上表可见，所制备的组织工程支架样品对氧化还原敏感，具有良好的生物降解性能。
4.pH敏感性
组织工程支架样品分散在蒸馏水中(1mg/mL)，用0.1MHCl或者0.1M的NaOH水溶液，调节至溶液pH分别为(1,2,3......13)，在不同的pH值下取样。于500nm测溶液吸光值(结果见下表)，比较并确定组织工程支架对pH的敏感性能。
| pH | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| A<sub>500</sub> | 0.05 | 0.05 | 0.071 | 0.147 | 0.211 | 0.213 | 0.213 | 0.212 | 0.144 | 0.83 | 0.05 | 0.052 | 0.05 |
由上表可见，组织工程支架样品在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小，表明本发明所述水凝胶制备的组织工程支架对pH敏感。
5.细胞实验
5.1.细胞接种
将组织工程支架样品反复用去离子水冲洗，然后用PBS浸泡1小时冲洗，重复3次。把支架转移到24孔板内，加入DMEM细胞培养液放到培养箱内预湿。将培养的鼠成纤维细胞L929在支架上进行接种(2.0×106细胞/100uL/支架)，37℃、5％CO2培养箱中培养4小时让细胞更好的贴壁。然后每个培养孔里加1mL的培养液，37℃、5％CO2培养箱中培养，2d更换培养液一次。
5.2.细胞活力评价
分别在1d、3d、7d取出24孔培养板，每孔加入80uL MTT溶液，放入培养箱再继续培养4h。吸弃培养液，每孔加750uL盐酸异丙醇溶液(0.4mol/L)，于培养箱内孵育15min，吹打混匀后每孔取200uL移入96孔培养板中，用全自动酶标仪在540nm处检测各孔光吸收值(OD值)。
细胞活力％＝((待测细胞OD-空白OD)/(对照细胞OD-空白OD))×100
按上述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表1所示。
表1组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 98 | 107 | 112 |
由表1可见，所制备的组织工程支架细胞毒性小，细胞亲和性高，对细胞活性影响小。
5.3.细胞粘附
细胞的渗透和粘附由大体观察(MTT染色)和显微镜观察(ESEM)。鼠成纤维细胞L929种植到支架上在体外培养3天，吸出培养液，PBS冲洗3次，每次10分钟。每孔加入80uLMTT溶液，放入培养箱继续培养4h。吸弃培养液，每孔加750uL盐酸异丙醇溶液(0.4mol/L)，于培养箱内孵育15min，吹打混匀后每孔取200uL移入96孔培养板中，用全自动酶标仪在540nm处检测各孔光吸收值(OD值)。
细胞粘附率％＝((待测细胞OD-空白OD)/(对照细胞OD-空白OD))×100
按上述方法检测所制备的组织工程支架的细胞粘附率为102％。由细胞粘附率可见所制备的组织工程支架的细胞粘附性好，细胞亲和性高。
实施例2
(1)含醛基脂肪族聚酯的制备
取丁二酸酐(2g，20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯(2.06g，10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚(2.2，10mmol)、邻叔丁基对苯二酚(66.4mg，0.4mmol)和四丁基溴化铵(128mg，0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，90℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。
采用实施例1同样的方法对所制得的含醛基脂肪族聚酯进行检测，结果为：Mw＝8034,Mn＝3998,PDI＝2.01。
(2)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.25g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将上述含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到9mL水和1mL四氢呋喃中混合均匀，即得易生物降解的水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在30℃下加热60min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为256％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为5486Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表2所示。
表2组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 104 | 103 | 110 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为103％。
实施例3
(1)含醛基脂肪族聚酯的制备
取丁二酸酐(2g，20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯(2.06g，10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚(2.2，10mmol)、邻叔丁基对苯二酚(66.4mg，0.4mmol)和四丁基溴化铵(128mg，0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，110℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。
采用实施例1同样的方法对所制得的含醛基脂肪族聚酯进行检测，结果为：Mw＝12906,Mn＝6003,PDI＝2.15。
(2)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺1g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到4mL水和6mL乙醇中混合均匀，即得所述的易生物降解水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在40℃下加热40min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为286％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为6778Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法检测制备的组织工程支架的细胞活力如表3所示。
表3组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1d | 3d | 7d |
| 细胞活力％ | 107 | 105 | 98 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为97％。
实施例4
(1)含醛基脂肪族聚酯的制备
取丁二酸酐(2g，20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯(2.06g，10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚(2.2，10mmol)、邻叔丁基对苯二酚(66.4mg，0.4mmol)和四丁基溴化铵(128mg，0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，100℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。
采用实施例1同样的方法对所制得的含醛基脂肪族聚酯进行检测，结果为：Mw＝10170,Mn＝4866,PDI＝2.09。
(2)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.6g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到5mL水和5mL丙酮中混合均匀，即得易生物降解的水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在37℃下加热40min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为388％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为4800Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表4所示。
表4组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 98 | 103 | 102 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的水凝胶的细胞粘附率为104％。
实施例5
(1)含醛基脂肪族聚酯的制备
取丁二酸酐(2g，20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯(2.06g，10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚(2.2，10mmol)、邻叔丁基对苯二酚(66.4mg，0.4mmol)和四丁基溴化铵(128mg，0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，95℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。
采用实施例1同样的方法对所制得的含醛基脂肪族聚酯进行检测，结果为：Mw＝12097,Mn＝5788,PDI＝2.09。
(2)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.7g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到8mL水和2mL四氢呋喃中混合均匀，即得所述的易生物降解水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在35℃下加热50min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为251％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为4388Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表5所示。
表5组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 113 | 99 | 111 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为100％。
实施例6
(1)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
实施例1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.4g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到7mL水和3mL乙醇中混合均匀，即得所述的易生物降解水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在37℃下加热30min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为274％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为4978Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
3.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表6所示。
表6组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 95 | 98 | 97 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为93％。
实施例7
(1)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
实施例1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.6g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到4mL水和6mL乙醇中混合均匀，即得所述的易生物降解水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在37℃下加热55min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为313％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的弹性模量为5865Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表7所示。
表7组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 104 | 108 | 10 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为109％。
实施例8
(1)易生物降解水凝胶的制备及其性能
(a)易生物降解水凝胶的配方
实施例1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.3g。
(b)易生物降解水凝胶的制备
将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到5mL水和5mL四氢呋喃中混合均匀，即得所述的易生物降解水凝胶。
(c)易生物降解水凝胶性能
为验证本发明所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在37℃下加热40min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。
1.溶胀性能
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的溶胀率为331％。
2.弹性模量
按实施例1所述方法进行检测，所制备的水凝胶的弹性模量为5293Pa。
3.组织工程支架的氧化还原敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架在10mM半胱胺酸溶液中的溶蚀率。结果表明组织工程支架在10mM高半胱胺酸溶液中，显示较高的溶蚀率。
4.pH敏感性
按实施例1所述方法检测组织工程支架的pH敏感性。结果表明组织工程支架在pH5～8条件下，具有较高的吸光度，显示出较好的稳定性；而在pH＝1～4的酸性条件下或者pH＝9～13的碱性条件下吸光度较小。
5.细胞实验
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞活力如表8所示。
表8组织工程支架的细胞活力
| 时间(天) | 1 | 3 | 7 |
| 细胞活力％ | 107 | 98 | 115 |
按实施例1所述方法进行检测，所制备的组织工程支架的细胞粘附率为97％。
Claims (3)
1.一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成；其中，
所述的含醛基脂肪族聚酯是化学式(I)所示的结构单元和化学式(II)所示的结构单元按等摩尔比线性无规排列的聚酯，其数均分子量为4000～6000，分散性指数为2.01～2.25，
所述的含醛基脂肪族聚酯是将丁二酸酐，对醛基苯甲酸缩水甘油酯、二缩三乙二醇单甲醚缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵反应得到；所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与二缩三乙二醇单甲醚缩水甘油醚的化学结构依次如下式(III)和(IV)所示：
所述的溶剂是水，或者是体积浓度为10％～60％的乙醇、丙酮或四氢呋喃水溶液。
2.根据权利要求1所述的易生物降解的水凝胶，其特征在于，所述的含醛基脂肪族聚酯由以下方法制得：
取丁二酸酐，对醛基苯甲酸缩水甘油酯、二缩三乙二醇单甲醚缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵，溶解到适量的混合溶液中，在氮气保护下，90～110℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到所述的含醛基脂肪族聚酯；其中，
所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯和二缩三乙二醇单甲醚缩水甘油醚的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的50％；
所述的邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的5％；
所述的混合溶液由等体积比的乙酸乙酯和乙酸丁酯组成。
3.权利要求1或2所述的易生物降解的水凝胶在制备组织工程支架中的应用。
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