CN107640782A - 一种亚10纳米氟化钙核壳纳米晶的制备方法及其在核磁共振中的应用 - Google Patents
一种亚10纳米氟化钙核壳纳米晶的制备方法及其在核磁共振中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种亚10纳米氟化钙核壳纳米晶的制备方法及其在核磁共振中的应用，通过在过量氟化氨和氢氧化钠的条件下，在高温下快速注射油酸镱、油酸铒与油酸钙的复合物，制得亚10纳米CaF2:Yb,Er纳米晶，再继续快速注射油酸镱、油酸铒与油酸钙的复合物，制得较大尺寸的亚10纳米CaF2:Yb,Er纳米晶，然后继续在高温下快速注射油酸钆与油酸钙的复合物，进而制备出一种亚10纳米CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶，再将其进行水溶性表面修饰后即得水溶性目标产物。本发明所提供的核壳纳米晶的制备方法简单，所得产物作为T1核磁造影剂具有很高的纵向摩尔弛豫率r1，有较大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料制备技术领域，涉及一种亚10纳米CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd纳米晶的制备方法以及其作为T1型造影剂在核磁共振成像中的应用。
背景技术
目前临床使用的T1加权磁共振成像造影剂Gd-DTPA(马根唯显)，其在3T磁场的纵向摩尔弛豫率r1仅为3.0～4.0mM-1S-1，而且作为一种螯合物，Gd3+容易泄漏出来造成肾纤维化病变。较高纵向摩尔弛豫率(r1)的T1型核磁共振造影剂不仅可以大大减少Gd3+的泄漏，还可以减少临床用药剂量，从而很大程度降低肾纤维化病变的风险，具有重大的临床应用潜力和意义。
德国《德国应用化学》(Angew.Chem.Int.Ed.,2013年,第52卷,第6671-6676页)报道了合成亚10nm大小的镧系元素掺杂的CaF2:Ln3+@CaF2核壳纳米颗粒，其先通过高温油相方法得到CaF2：Ln3+纳米核，然后将其洗净后，以此为晶种，再次运用高温油相方法得到CaF2:Ln3+@CaF2核壳纳米颗粒。虽然其所制备的亚10nm CaF2:Ln3+@CaF2核壳纳米颗粒尺寸较为均匀，但是由于其两步法过程繁琐复杂，且存在大量溶剂浪费的现象，因此，不利于实际生产的推广。
英国《道尔顿会刊》(Dalton Transactions，2016年，第45卷，第5800-5807页)报道了采用水热法合成尺寸为10nm-20nm的SrF2:Yb,Tm@CaF2:Gd纳米颗粒，在7T磁场下，纵向摩尔弛豫率r1为2.4mM-1S-1，该制备方法所获得的SrF2:Yb,Tm@CaF2:Gd纳米颗粒尺寸不均匀、形貌较乱，与临床使用的商业T1核磁造影剂Gd-DTPA相比，其纵向摩尔弛豫率r1并没有较明显的提升。
综上所述，现有CaF2基T1型纳米核磁造影剂，要么纳米颗粒的合成工艺复杂、溶剂浪费较多，不适合推广使用；要么其纵向摩尔弛豫率r1与临床使用的商业T1核磁造影剂Gd-DTPA相比并没有明显的提升。
发明内容
本发明为解决现有技术所存在的不足之处，提供了一种亚10纳米氟化钙核壳纳米晶的制备方法及其作为T1型核磁造影剂的应用，所要解决的技术问题是现有CaF2基T1型核磁造影剂合成工艺复杂、不适合大规模生产制备、纵向摩尔弛豫率r1较低等缺点。
本发明为解决技术问题采用如下技术方案：
本发明首先公开了一种亚10纳米CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd纳米晶的制备方法，其特点在于按如下步骤进行：
a、将氧化钙、镱盐与铒盐加入到油酸中，搅拌均匀，然后在80～150℃下保温20～300min，获得透明清液A；将所述透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
其中：氧化钙、镱盐与铒盐的质量比为0.02～0.05g：0.05g：0.005～0.006g；氧化钙、镱盐与铒盐的总质量与油酸体积的比为0.012～0.035g/mL；
b、将氧化钙与钆盐加入到油酸中，搅拌均匀，然后在80～150℃下保温20～300min，获得透明清液B；将所述透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
其中：氧化钙与钆盐的质量比为0.02～0.05g：0.05g；氧化钙与钆盐总质量和油酸体积的比为0.012～0.035g/mL；
c、将溶有NH4F和NaOH的甲醇溶液加入到油酸和十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至50～100℃保温0.5～2h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到240～320℃并保温，获得反应液C；
其中：NH4F质量、油酸体积及十八烯体积的比为0.01～0.555g：6mL：10～20mL；NH4F和NaOH的质量比为1:0.5～2；油酸和十八烯的总体积与甲醇体积的比为1:0.2～0.5；
d、将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温0.2～2h，获得反应液D；
其中：所述复合物前驱体与所述反应液C的体积比为1:50～100；
e、再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温0.2～2h，获得反应液E；
其中：所述复合物前驱体与所述反应液D的体积比为1:50～100；
f、将步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.2～2h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
其中：所述油酸钙与油酸钆前驱体与所述反应液E的体积比为1:50～300；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。
优选的：步骤a中的镱盐为YbCl3、Yb(NO3)3或Yb(CH3COO)3，铒盐为ErCl3、Er(NO3)3或Er(CH3COO)3；步骤b中的钆盐为GdCl3、Gd(NO3)3或Gd(CH3COO)3。
优选的，步骤g中用聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性的步骤为：
g1、将油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入环己烷，分散均匀，得到溶液F；
其中：油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶质量与环己烷体积的比为5～20mg：5～20mL；
g2、将聚乙二醇-聚丙烯酸加入另一烧杯中，然后加入1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
其中：聚乙二醇-聚丙烯酸质量与1,4-二氧六环体积的比为5～50mg：5～20mL；
g3、按体积比1：1，向所述溶液G中加入溶液F，在20～80℃下搅拌2～24小时，得到反应液H；
g4、将所述反应液H离心分离，所得固体产物用1,4-二氧六环与水按体积比2：1～2构成的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成所述油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。
本发明还公开了经上述制备方法所制备的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶，其尺寸为亚10纳米，且其具有很高的纵向摩尔弛豫率r1，r1值为18.9-25.6mM-1S-1。
本发明还公开了上述水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的基质材料为立方相的CaF2。
本发明进一步公开了上述水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶在核磁共振中的应用，即用于作为T1磁共振分子影像核磁造影剂。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明所提供的亚10纳米CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的制备方法，通过简单的在高温下快速注射稀土油酸复合物前驱体即可获得亚10纳米油溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；油溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶经高分子表面改性后就可获得水溶性很好的T1核磁造影剂；
2、本发明所获得的水溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶作为T1核磁造影剂具有很高的纵向摩尔弛豫率r1，r1值为18.9-25.6mM-1S-1；
3、本发明所获得的CaF2基高弛豫率的T1核磁造影剂，由于具有很好的水溶性、生物相容性且细胞毒性低，是较好的T1磁共振分子影像核磁造影剂，在肿瘤检测、血管成像等领域具有很多重要的应用。
附图说明
图1为实施例1所制备的分散在环己烷中的油溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的透射电镜(TEM)照片；
图2为实施例1经表面修饰后所获得的水溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的透射电镜(TEM)照片；
图3为实施例1所制备的油溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的X-射线衍射花样；
图4为实施例1制备的CaF2基高弛豫率的T1型核磁造影剂与Gd-DTPA的纵向摩尔弛豫率r1对比图。
具体实施方式
实施例1
本实施例按如下步骤制备水溶性CaF2:Yb/Er@CaF2:Gd核壳纳米晶：
a、将0.02g CaO、0.05g YbCl3、0.005g ErCl3加入到3mL油酸中，搅拌均匀，然后在80℃下保温20min，获得透明清液A；将透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
b、将0.02g CaO与0.05g GdCl3加入到3mL油酸中，搅拌均匀，然后在80℃下保温20min，获得透明清液B；将透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
c、将溶有0.1g NH4F和0.05g NaOH的3.2mL甲醇溶液加入到6mL油酸和10mL十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至50℃保温0.5h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到240℃并保温，获得反应液C；
d、在240℃下，将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温0.2h，获得反应液D；
e、在240℃下，再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温0.2h，获得反应液E；
f、在240℃下，将0.005mL步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.2h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。具体步骤如下：
g1、将5mg油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入5mL环己烷，分散均匀，得到溶液F；
g2、将5mg聚乙二醇-聚丙烯酸加入烧杯中，然后加入5mL1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
g3、向5mL溶液G中加入5mL溶液F，在20～80℃下搅拌2～24小时，得到反应液H；
g4、将反应液H离心分离，所得固体产物用10mL1,4-二氧六环与10mL水的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
图1为本实施例所制备的分散在环己烷中的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的透射电子显微镜图(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，从图中可以看出本实施例所用的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的直径约为8nm。
图2为本实施例对油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行表面修饰后所获得的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的透射电子显微镜图(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，从图中可以看出本实施例所得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶在水溶液中具有很好的分散性，纳米颗粒粒径约8nm，与修饰前的材料透射电子显微镜(图1)相比形貌没有明显差异，没有发生明显团聚。
图3为本实施例所获得的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的X-射线衍射花样图(采用飞利浦X’Pert PRO SUPER X-射线衍射仪进行表征)，从图中可以看出所制备的CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶是立方相的。
图4为本实施例所获得的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶与已商业应用的T1型核磁造影剂Gd-DTPA的纵向摩尔弛豫率r1对比图，从图中可以看出本实施例所获得的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd纳米晶纵向摩尔弛豫率r1达到21.86mM-1S-1，是已商业应用的T1型核磁造影剂Gd-DTPA的6.75倍，具有很大的临床应用价值。
实施例2
本实施例按如下步骤制备水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶：
a、将0.05g CaO、0.05g Yb(NO3)3、0.006g Er(NO3)3加入到6mL油酸中，搅拌均匀，然后在150℃下保温300min，获得透明清液A；将透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
b、将0.05g CaO与0.05g Gd(NO3)3加入到6mL油酸中，搅拌均匀，然后在150℃下保温300min，获得透明清液B；将透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
c、将溶有0.1g NH4F和0.2g NaOH的13mL甲醇溶液加入到6mL油酸和20mL十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至100℃保温2h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到320℃并保温，获得反应液C；
d、在320℃下，将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温2h，获得反应液D；
e、在320℃下，再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温2h，获得反应液E；
f、在320℃下，将0.005mL步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.2h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。具体步骤如下：
g1、将10mg油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入10mL环己烷，分散均匀，得到溶液F；
g2、将10mg聚乙二醇-聚丙烯酸加入烧杯中，然后加入10mL 1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
g3、向10mL溶液G中加入10mL溶液F，在80℃下搅拌24小时，得到反应液H；
g4、将反应液H离心分离，所得固体产物用5mL 1,4-二氧六环与10mL水的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的直径约为9nm。经核磁共振扫描仪测试，其纵向摩尔弛豫率r1达到20.2mM-1S-1。
实施例3
本实施例按如下步骤制备水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶：
a、将0.03g CaO、0.05g Yb(NO3)3、0.005g Er(NO3)3加入到4mL油酸中，搅拌均匀，然后在100℃下保温60min，获得透明清液A；将透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
b、将0.05g CaO与0.05g Gd(NO3)3加入到4mL油酸中，搅拌均匀，然后在100℃下保温60min，获得透明清液B；将透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
c、将溶有0.1g NH4F和0.08g NaOH的8mL甲醇溶液加入到6mL油酸和10mL十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至70℃保温1h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到280℃并保温，获得反应液C；
d、在280℃下，将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温0.5h，获得反应液D；
e、在280℃下，再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温0.5h，获得反应液E；
f、在280℃下，将0.005mL步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.5h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。具体步骤如下：
g1、将5mg油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入10mL环己烷，分散均匀，得到溶液F；
g2、将5mg聚乙二醇-聚丙烯酸加入烧杯中，然后加入10mL 1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
g3、向10mL溶液G中加入10mL溶液F，在40℃下搅拌6小时，得到反应液H；
g4、将反应液H离心分离，所得固体产物用5mL 1,4-二氧六环与10mL水的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的直径约为10nm。经核磁共振扫描仪测试，其纵向摩尔弛豫率r1达到18.9mM-1S-1。
实施例4
本实施例按如下步骤制备水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶：
a、将0.04g CaO、0.05g Yb(NO3)3、0.006g Er(NO3)3加入到5mL油酸中，搅拌均匀，然后在110℃下保温100min，获得透明清液A；将透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
b、将0.04g CaO与0.05g Gd(NO3)3加入到5mL油酸中，搅拌均匀，然后在110℃下保温100min，获得透明清液B；将透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
c、将溶有0.1g NH4F和0.1g NaOH的10mL甲醇溶液加入到6mL油酸和10mL十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至80℃保温1h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到290℃并保温，获得反应液C；
d、在290℃下，将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温0.5h，获得反应液D；
e、在290℃下，再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温0.5h，获得反应液E；
f、在290℃下，将0.005mL步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.5h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。具体步骤如下：
g1、将5mg油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入10mL环己烷，分散均匀，得到溶液F；
g2、将5mg聚乙二醇-聚丙烯酸加入烧杯中，然后加入10mL 1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
g3、向10mL溶液G中加入10mL溶液F，在40℃下搅拌6小时，得到反应液H；
g4、将反应液H离心分离，所得固体产物用5mL 1,4-二氧六环与10mL水的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所选用的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的直径约为7.5nm。经核磁共振扫描仪测试，其纵向摩尔弛豫率r1达到25.6mM-1S-1。
Claims (7)
1.一种亚10纳米氟化钙核壳纳米晶的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
a、将氧化钙、镱盐与铒盐加入到油酸中，搅拌均匀，然后在80～150℃下保温20～300min，获得透明清液A；将所述透明清液A自然冷却至室温，即得油酸钙、油酸镱以及油酸铒的复合物前驱体；
其中：氧化钙、镱盐与铒盐的质量比为0.02～0.05g：0.05g：0.005～0.006g；氧化钙、镱盐与铒盐的总质量与油酸体积的比为0.012～0.035g/mL；
b、将氧化钙与钆盐加入到油酸中，搅拌均匀，然后在80～150℃下保温20～300min，获得透明清液B；将所述透明清液B自然冷却至室温，即得油酸钙与油酸钆前驱体；
其中：氧化钙与钆盐的质量比为0.02～0.05g：0.05g；氧化钙与钆盐总质量和油酸体积的比为0.012～0.035g/mL；
c、将溶有NH4F和NaOH的甲醇溶液加入到油酸和十八烯的混合物中，搅拌均匀，然后再加热至50～100℃保温0.5～2h以除去甲醇，在氮气保护流下加热到240～320℃并保温，获得反应液C；
其中：NH4F质量、油酸体积及十八烯体积的比为0.01～0.555g：6mL：10～20mL；NH4F和NaOH的质量比为1:0.5～2；油酸和十八烯的总体积与甲醇体积的比为1:0.2～0.5；
d、将步骤a制备的复合物前驱体的一半在5秒内注射到步骤c制备的反应液C中，继续保温0.2～2h，获得反应液D；
其中：复合物前驱体与所述反应液C的体积比为1:50～100；
e、再将步骤a制备的复合物前驱体的另一半在5秒内注射到步骤d制备的反应液D中，继续保温0.2～2h，获得反应液E；
其中：复合物前驱体与所述反应液D的体积比为1:50～100；
f、将步骤b制备的油酸钙与油酸钆前驱体在5秒内注射到步骤e制备的反应液E中，继续保温0.2～2h，然后自然冷却至室温，即得到油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶；
其中：所述油酸钙与油酸钆前驱体与所述反应液E的体积比为1:50～300；
g、用聚乙二醇-聚丙烯酸对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性，即获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤a中的镱盐为YbCl3、Yb(NO3)3或Yb(CH3COO)3，铒盐为ErCl3、Er(NO3)3或Er(CH3COO)3；
步骤b中的钆盐为GdCl3、Gd(NO3)3或Gd(CH3COO)3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤g中用聚乙二醇-聚丙烯酸对步骤f制备的油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶进行水溶性表面改性的步骤为：
g1、将油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶加入烧杯中，然后加入环己烷，分散均匀，得到溶液F；
其中：油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶质量与环己烷体积的比为5～20mg：5～20mL；
g2、将聚乙二醇-聚丙烯酸加入烧杯中，然后加入1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液G；
其中：聚乙二醇-聚丙烯酸质量与1,4-二氧六环体积的比为5～50mg：5～20mL；
g3、按体积比1：1，向所述溶液G中加入溶液F，在20～80℃下搅拌2～24小时，得到反应液H；
g4、将所述反应液H离心分离，所得固体产物用1,4-二氧六环与水按体积比2：1～2构成的混合溶液分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于水中，即完成所述油溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的水溶性表面改性，获得水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。
4.一种权利要求1～3中任意一项所述制备方法所制备的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶。
5.根据权利要求4所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶，其特征在于：所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的尺寸为亚10纳米，所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的纵向摩尔弛豫率r1值为18.9-25.6mM-1S-1。
6.根据权利要求4所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶，其特征在于：所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶的基质材料为立方相的CaF2。
7.一种权利要求4～6中任意一项所述的水溶性CaF2:Yb,Er@CaF2:Gd核壳纳米晶在核磁共振中的应用，其特征在于：用于作为T1磁共振分子影像核磁造影剂。
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