CN107635668A - 用于将生物流体连续处理并分离成组分的装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于将生物流体处理并分离成组分的装置，包括中空的离心处理室(10)，其装配有入口/出口头部(20)并且优选装配有能够轴向运动的活塞(18)。所述入口/出口头部具有两个分开的入口/出口，例如轴向入口(29)和侧向出口(40)。所述处理室(1)装配有内部导流件(30)，使装置能够在连续处理模式中操作，其中待处理的生物流体被所述轴向入口(29)连续导入，与此同时，已处理的组分经由所述侧向出口(40)连续去除。所述连续处理流动可以由外部蠕动泵(59)和/或由活塞(18)在所述室(10)中的轴向位移驱动。

Description

用于将生物流体连续处理并分离成组分的装置、系统和方法
技术领域
本发明涉及用于将生物流体处理并分离成组分的装置、系统和方法。
背景技术
本发明特别是涉及由EP-B-0 912 250和EP-B-1144026已知类型的用于将生物流体处理并分离成组分的装置、系统和方法。这些已知的装置包括能够围绕旋转轴线旋转的中空的离心处理室。处理室通常具有圆柱形内壁和倾斜的上壁，所述圆柱形内壁包围用于接收待处理的生物流体的空间，所述倾斜的上壁通向颈部，该颈部具有用于待处理的生物流体和用于已处理的流体组分的入口/出口。中空处理室中用于接收生物流体的空间在圆柱形内壁的彼此相面对的部分之间并沿着圆柱形壁的长度占据了中空处理室的整个容积，所述空间具有由中空的圆柱形室的底部限定的给定容积，或由在圆柱形壁内能够轴向运动的构件的位置限定的可变容积。所述装置还包括安装在处理室的颈部上的动态/静态入口/出口头部或“旋转密封件”。该入口/出口头部具有能够与处理室一起旋转的第一部分和保持固定不动的第二部分。所述入口/出口头部的第一和第二部分具有允许第一部分相对于第二部分旋转的密封装置。所述入口/出口头部具有中心贯穿通道，用于流入待处理的生物流体和流出已处理/分离的流体组分。
典型的是，离心处理室在其圆柱形壁内容纳有能够轴向运动的构件，例如活塞，其限定出具有可变容积的分离空间，其中接收待处理和分离的生物流体。通过轴向运动该构件，可以导入或输出生物流体。
这种已知的装置构成系统的一部分，其中所述处理室是一次性套件的一部分，该一次性套件包括用于一方面接收待处理和分离的生物流体以及另一方面接收已分离的组分的多个容器，并且所述一次性套件可选地包括用于添加剂溶液的一个或多个附加的容器。
已知的装置和系统适用于处理和分离多种类型的生物流体，包括全血、单采血、骨髓血和扩张的细胞或干细胞。然而，一次可以处理/分离的生物流体量受限于处理室的分离空间的最大体积。因此，为了利用这种已知的装置和系统处理大体积的生物流体，需要借助于在单个设备中依次使用多个一次性套件，或者在多处理设备中并行运行多个一次性套件。
已知其它用于处理和分离生物流体的装置，但其结构与EP-B-1 144 026的装置结构不兼容，而且无法实现与EP-B-1 144 026相同的优点。例如WO 2012/137086描述了一种血液离心装置，其具有能够旋转的内碗，该内碗设置在能够旋转的壳体内，并在其之间限定出狭窄间隙用于接收正在处理的血液。固定不动的结构设置在沿着装置的中心轴线的中心凹部中，用于将血液从位于顶部处的入口输送到底部，血液在该处进入狭窄间隙的底端。在间隙的顶部，分离器分离血液组分。
发明内容
本发明的目的是通过提出以下所述的与一次性离心处理室相结合运转的改进的便携式装置来克服由EP-B-1 144 026已知的装置/系统的上述局限性，其通过将连续处理流动机构有利地与通过移动能够轴向运动的元件(例如活塞)而使得尺寸能够变化的处理室相结合，能够从大体积量的生物流体(包括全血、单采血、骨髓血和通过培养技术的干细胞或扩张的细胞)将生物流体组分沉淀并分离成为非常小的体积。
根据本发明的一方面，提供上述类型的装置，所述装置还包括插入处理室中并能够与处理室一起旋转的导流件，该导流件相邻于处理室的倾斜的上壁并与该上壁稍微间隔、且与所述上壁为形状匹配的关系，以便与所述处理室的倾斜的上壁限定出倾斜的、优选环形的流动通道，所述导流件设置在所述空间上方，用于借助其通向处理室圆柱形内壁顶部部分的倾斜的流体通道接收待处理的生物流体。
在这种改进的装置中，入口/出口头部包括第一入口/出口和第二入口/出口，该第一入口/出口和第二入口/出口设置在所述入口/出口头部的固定不动的第二部分上，位于其顶端和/或侧部，以及包括入口/出口头部的中心贯穿通道中的轴向分离器，该轴向分离器在入口/出口头部中限定分开的第一和第二轴向指向的通道。
第一和第二轴向指向的通道中的一者的上部部分与第一入口/出口和第二入口/出口中的一者连通，并且第一和第二轴向指向的通道中的另一者的上部部分与第一入口/出口和第二入口/出口中的另一者连通。而且，第一和第二轴向指向的通道中的一者的下部部分与处理室中用于接收待处理的生物流体的所述空间连通，并且第一和第二轴向指向的通道中的另一者的下部部分与导流件和处理室的倾斜的上壁之间的倾斜的流动通道连通。
本发明的装置布置成使得其能够在连续流动模式中操作，在该模式中，待处理的生物流体可以经由第一入口/出口和第二入口/出口中的一者流入，与此同时，已处理的生物流体经由第一入口/出口和第二入口/出口中的另一者流出。
在一个实施方式中，轴向分离器是延伸通过入口/出口头部的中心贯穿通道的中心管，连接该中心管，以便(i)将进入的生物流体通过中心管的内部并通过导流件和处理室的所述倾斜的上壁之间的空间输送到处理室的圆柱形内壁，以及(ii)提取已处理的流体组分，这些组分在处理室的所述倾斜的壁处分离并穿过在导流件和处理室的所述倾斜的上壁之间的空间。
在这种改进的装置中，位于导流件之外(即下方)的处理室的内部部分可以例如经由导流件中的孔眼与在入口/出口头部的所述中心管外部的入口/出口头部的中心贯穿通道流体连通；并且入口/出口头部的固定不动的第二部分具有用于从处理室的内部提取已处理的生物流体组分的出口，所述出口与在所述中心管外部的入口/出口头部的所述中心通孔流体连通。
在一个实施方式中，入口/出口头部的固定不动的第二部分包括外部的大致圆柱形的主体，并且所述出口是位于上述大致圆柱形的主体的侧部中的横向出口。在这种实施方式中，处理室可以具有向上突出的细长的中心颈部，其延伸到所述入口/出口头部的能够旋转的第一部分内部，直到接近侧向出口的高度。同样，在这种情况下，入口/出口头部的密封装置可以包括沿轴向设置在侧向出口一侧上的第一密封件和沿轴向设置在侧向出口另一侧上的第二密封件。
所述轴向分离器(例如中心管)可以包括固定不动的轴向外部部分和能够旋转的轴向内部部分，所述轴向外部部分在入口/出口头部的固定不动的第二部分中延伸，所述轴向内部部分连接到导流件的中心部分以便与导流件一起旋转。在这种实施方式中，中心管的内部部分与在导流件和处理室的倾斜的上壁之间的空间连通。
典型的是，所述入口/出口的能够旋转的第一部分位于入口/出口头部的固定不动的第二部分内。典型的是，第一入口/出口是入口/出口头部上的轴向入口/出口，并且第二入口/出口在入口/出口头部的侧部上。
在该装置的一种特定的实施形式中：(i)所述处理室的倾斜的上壁如同导流件或分流器/换流器的上表面那样是截头圆锥形的；(ii)所述导流件具有中心套筒，该中心套筒装配在处理室的颈部中，在相面对的截头圆锥形表面之间留有几毫米的空间；(iii)形成轴向分离器的中心管的下端装配在导流件的中心套筒中，并与相面对的截头圆锥形表面之间的所述空间连通；并且(iv)导流件中的所述孔眼形式为在其中心套筒中的至少一个贯穿通道，优选为三个均匀分布的贯穿通道，其将所述处理室的内部与在其中心管外部的入口/出口头部的中心通道连通。
典型的是，所述导流件或“分流器/换流器”包括外部圆柱形的外周边缘，该外周边缘从导流件的截头圆锥形的上表面的外周延伸。所述圆柱形外周边缘装配在处理室的圆柱形内壁中，位于处理室的圆柱形内壁与处理室的倾斜的上壁的接合部下方，留出小空间。
如在已知的装置中那样，处理室通常在其圆柱形壁内容纳有能够轴向运动的构件，例如活塞，其限定出具有可变容积的分离空间，该分离空间中接收待处理和分离的生物流体。同样如已知的装置那样，根据本发明的装置的处理室是一次性套件的一部分，该套件包括用于接收待处理和分离的生物流体以及已分离的组分的一套容器，并可选地包括一个或多个用于添加剂溶液的附加的容器。同样优选的是，根据本发明的装置还包括用于接收所述处理室的机柜，该机柜具有用于驱动离心处理室的驱动器件，并且优选也具有用于控制能够轴向运动的构件(例如活塞)在处理室中的轴向位置的装置。
同样优选的是，根据本发明的装置设有用于通向处理室的入口/出口的封闭构件，所述封闭构件为作用在一次性套件的管件上的夹子或夹管阀，和/或包含在一次性套件中和/或装配在用于接收处理室的机柜上的旋塞。
本发明的另一方面是一种用于将生物流体处理并分离成组分的系统，包括前文所讨论的装置，并且还包括至少一个蠕动泵，用于泵送进入的生物流体通过中心管的内部；和/或用于经由中心管泵送提取出的已处理的生物流体组分；和/或用于经由入口/出口头部的第二部分上的所述出口泵送提取出的已处理的生物流体组分。
该系统可选地包括：第一蠕动泵，其能够操作以将进入的生物流体通过中心管的内部泵入处理室；以及第二主蠕动泵，其能够操作以经由适配器头部的第二部分上的所述出口泵送提取出的已处理的生物流体组分，第一蠕动泵和可选的第二蠕动泵能够可选地同时操作以提供连续流动处理。然而，也可以并且优选用单个的蠕动泵来实现连续流动。
本发明的另一方面是一种使用上文讨论的装置或系统将生物流体处理并分离成组分的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用生物流体经由入口/出口头部中的第一入口/出口(例如轴向入口经由中心管)填充处理室，而入口/出口头部的第二入口/出口是关闭的，例如适配器头部的第二部分上的侧向出口是关闭的；
(b)旋转处理室以使该室中的生物流体离心，以便将生物流体的不同组分分离到处理室的圆柱形内壁上或将较轻或无用的组分分离到处理室的内部中；
(c)以连续处理模式进行操作，其中，用生物流体经由第一入口/出口(例如经由中心管)填充处理室，与此同时，经由第二入口/出口(例如入口/出口头部的第二部分上的侧向出口)提取已分离到处理室内部中的无用或较轻的组分；
(d)关闭所述第一入口/出口，从而处理室不再用生物流体填充，并且继续提取组分，例如经由侧向出口提取；以及
(e)关闭所述第二入口/出口，例如侧向出口，从而不再经由该出口提取已分离到处理室内部中的已处理的组分，并且通过第一入口/出口(例如经由所述中心管)提取已分离到处理室的圆柱形内壁上的组分。
在这种方法中优选的是，通过泵送、优选由外部蠕动泵的泵送，和/或通过在处理室中移动能够轴向运动的构件(例如活塞)改变分离空间的容积来产生或辅助用生物流体对处理室的填充和/或组分的提取，所述分离空间具有由能够轴向运动的构件限定的可变容积。
优选经由所述第二出口通过泵送(优选用蠕动泵泵送)来提取组分。在一个优选的实施例中，在步骤(c)的连续处理期间，通过用蠕动泵泵送而将生物流体连续地供应给处理室，并且通过用蠕动泵泵送而连续地提取已分离的组分。
所述方法的优点是，可以继续进行步骤(c)中的连续处理以处理/分离体积超过处理室的最大分离体积的生物流体。
在步骤(e)之前和/或期间，离心处理室可以沿相反方向加速/减速和/或旋转以松动和/或混合粘附在处理室的圆柱形内壁上的已分离的组分。
典型的是，在步骤(c)和(d)期间连续地或不连续地继续步骤(b)期间的离心。
附图说明
现在将通过实施例参照附图描述本发明，其中：
-图1A是根据现有技术的带有其入口/出口头部的处理室的上部部分的剖视图；
-图1B是根据本发明的带有其入口/出口头部的处理室的上部部分的剖视图；
-图1C是如图1B所示的本发明的处理室的视图，示意性地示出了进入的生物流体和输出的已处理的组分的流动；
-图1D是如图1B所示的本发明的处理室的入口/出口头部的视图，示意性地示出了固定不动的和旋转的部件；
-图2以平面图、侧视图和透视图示出了导流件或分流器/换流器的三个视图；
-图3a、图3b和图3c示出了连续流动处理室的变型；
-图4A和图4B示出了包括本发明的处理室的一次性套件的两个实施例；
-图5是用于接收本发明的处理室的机柜的透视图；
-图6是用于接收本发明的处理室的另一个机柜的透视图；
-图7A和图7B以两部分示出主要处理顺序的流程图；
-图8A、图8B、图8C、图8D和图8E示意性地示出了在操作的不同阶段期间的根据本发明的处理室；以及
-图9示出了处理室不带有活塞的变型。
具体实施方式
图1A示出了由EP-B-0 912 250已知类型的现有技术装置的顶部。这种已知的装置包括能够围绕旋转轴线旋转的中空的离心处理室10。处理室10具有圆柱形内壁16和倾斜的上壁12，所述圆柱形内壁包围用于接收待处理的生物流体的空间19，所述倾斜的上壁通向颈部14，该颈部具有用于待处理的生物流体和用于已处理的流体组分的入口/出口29。中空处理室10中用于接收生物流体的空间19在圆柱形内壁16的相面对的部分之间并沿着圆柱形壁的长度占据了中空处理室10整个不中断的容积。所述空间具有由中空的圆柱形室10的底部(10B，见图9)限定的给定容积，或由在圆柱形壁内能够轴向运动的构件(例如活塞18)的位置限定的可变容积。动态/静态入口/出口头部20或“旋转密封件”安装在颈部14上。入口/出口头部20具有能够与处理室的颈部14一起旋转的内部第一部分22和保持固定不动的外部/上部第二部分24。入口/出口头部20的第一和第二部分22、24具有允许第一部分22与颈部14相对于固定不动的第二部分24旋转的两个双重密封件26。入口/出口头部具有终止于入口/出口29的中心贯穿通道，用于流入待处理的生物流体和流出已处理/分离的流体组分。中心固定管28由部件24保持。
离心处理室10在其圆柱形内壁16内容纳有能够轴向运动的构件，即活塞18，其限定出具有可变容积的分离空间19，在分离空间中接收待处理和分离的生物流体。通过轴向运动该构件/活塞18，可以将生物流体经由中心贯穿通道29导入分离空间19中或输出。
可以看出，使用已知装置，待处理的生物流体经由中心贯穿通道(轴向入口/出口29)导入，并且经处理的组分也经由中心贯穿通道(同一轴向出口/入口29)提取。如前文所述，一次可以处理/分离的生物流体量受限于已知装置的处理室10的分离空间19的最大体积。因此，现有技术的给定的处理室不能用于处理大体积的生物液体。
本发明克服了这种局限性。图1B示出了本发明的处理室，使用与图1A中相同的附图标记来指代同样的部件。
如图1B的实施例所示，根据本发明的装置还包括插入处理室10中并能够与处理室一起旋转的导流件(“分流器/换流器”)30。该分流器/换流器30相邻于处理室10的倾斜的上壁12定位并与该倾斜的上壁稍微间隔，且与倾斜的上壁12为形状匹配的关系，留出几毫米的倾斜的截头圆锥形的环形空间32。中心管以两部分(即内部部分28a和外部部分28b)延伸通过入口/出口头部20的中心贯穿通道。连接所述中心管28a、28b，一方面用于将进入的生物流体通过中心管28a、28b的内部并通过分流器/换流器30和所述倾斜的壁12之间的空间32输送到处理室10的圆柱形内壁16，另一方面用于提取已处理的流体组分，这些组分在处理室10的倾斜的壁16处分离并穿过在分流器/换流器30和所述倾斜的上壁12之间的空间32。
在这种改进的装置中，位于分流器/换流器30之外(即下方)的处理室的内部19经由分流器/换流器30的中心部分中的孔眼34与所述中心管28a外部的入口/出口头部20的中心贯穿通道流体连通。
同样，入口/出口头部20的外部的固定不动的第二部分24具有用于从处理室10的内部19提取已处理的生物流体组分的侧向出口40，该侧向出口40与所述中心管28a外部的入口/出口头部20的所述中心通孔29流体连通。
在这种实施方式中，处理室的向上突出的细长的中心颈部14延伸到入口/出口头部20的能够旋转的第一部分22内部，直到接近侧向出口40的高度。同样，在这种情况下，入口/出口头部20的密封装置包括沿轴向设置在侧向出口40一侧上的两个第一密封件26和沿轴向设置在侧向出口40另一侧上的两个第二密封件26。
中心管28a、28b包括固定不动的轴向外部部分28b和能够旋转的轴向内部部分28a，所述轴向外部部分在入口/出口头部20的固定不动的第二部分24中延伸，所述轴向内部部分连接到分流器/换流器30的中心部分。中心管28a的内部部分与分流器/换流器30和倾斜的上壁12之间的空间32经由开口39连通。
入口/出口头部20的能够旋转的第一部分22沿侧向设置在入口/出口头部的固定不动的第二部分24内和固定不动的外端内。
通常，处理室10的倾斜的上壁12如分流器/换流器30的上表面那样是截头圆锥形的。如图所示，分流器/换流器30具有向上突出的中心套筒36，该中心套筒装配在处理室10的颈部14中，在相面对的截头圆锥形表面之间留有几毫米的空间32。中心管28a的下端装配在这个中心套筒36中，并经由套筒36中的开口39与所述空间32连通。在这个实施例中，分流器/换流器30具有在其中心套筒36中的孔眼，该孔眼的形式为至少一个轴向指向的贯穿通道34，优选为三个均匀分布的轴向贯穿通道34(见图2)，其将处理室10的内部19与在其中心管28a外部的入口/出口头部20的中心通道连通。
典型的是，分流器/换流器30包括外部圆柱形的外周边缘38，该外周边缘从分流器/换流器30的截头圆锥形的上表面的外周延伸。圆柱形外周边缘38装配在处理室10的圆柱形内壁16中，位于圆柱形内壁16与倾斜的上壁12的接合部下方，留出空间。
图1C示出了进出处理室10的生物流体的流动。首先，生物流体通过位于中间顶部的入口端口29进入所述室。流体通过以下方式下落：首先穿过入口/出口头部20的静止部分24，然后继续穿过有可能发生旋转的动态部分22，然后到达分流器/换流器30。分流器/换流器30迫使流体继续其从中心轴线到旋转中的锥形室10外侧的路线，全部如粗线“进(IN)”所示。这确保了从静态模式切换到自旋模式并可能受到较大离心力的细胞平滑过渡。
然后将处理室10内的生物流体离心，并且在生物细胞暴露于水平沉淀力后，通过密度物理原理，将其与上清液或其它介质分离。细胞在圆柱形内壁16处在腔10的外侧保持压实，而上清液或介质可以经由中心轴线去除。然后，如灰色箭头“出(OUT)”所示，待废弃的流体从所述室的底部中心轴线(空间19的中心)泵送，穿过分流器/换流器30的中心中的孔眼34，并在旋转中的管28a的外部上升。然后，在被向上吸到侧向出口40的高度后，待废弃的已分离的生物流体通过入口/出口头部的静态部分24中的侧向出口40提取。因此，废弃的生物流体从高速自旋模式切换到静态模式。这种机械机构的运转会对细胞有潜在的损伤。损伤指的是由自旋的机械部件产生压力、摩擦力、剪切力、或者甚至切割细胞，这可能会分化干细胞，使其丧失其全能性质，或者甚至通过细胞凋亡、坏死或其他破坏性机制杀死它们。因此，确保只有不具有细胞或仅具有低细胞浓度的废弃产品才能通过所述路径。
图1D示出了具有经由密封件26提供的气密性或水密性的处理室的入口/出口头部20的静态和动态部件。中心浅色部分22表示在正常程序中将自旋的动态机械部件。外部深色部分24表示在程序中不会自旋的静态机械部件。通过用黑色表示的四个密封件26来确保密封性。
图2示出了分流器/换流器30的设计。上部锥形表面具有与处理室的倾斜的上壁12的内表面相同的形状和尺寸。在组装后留有几毫米的小通路或空间32，以允许流体穿过。在中心处，中心套筒36中的中心孔眼35通过横向取向且通向截头圆锥形表面之间的空间32的孔眼39连接。其使流体转向并迫使生物流体向下流动到锥形的上部部分上。互为120度且相距几毫米的三个孔眼39确保所述室中的中心流体被向上泵送通过动态部件22的外侧，从而到达侧向出口端口40。
图3示出了连续流动处理室的设计变型。
图3a是可以在不需要逆转流动的情况下使用的分流器/换流器30的变型。在这种设计中，入口端口29将向下输送经由离心室的中央进入的生物流体，而出口端口40与位于内部室的侧部中的路径连接，即经由倾斜的环形空间32连接。该图去除了逆流路径。入口端口29与腔室的中心轴线连接，出口端口40与所述室的侧通道或空间32连接。连续流动处理是相同的，只是入口/出口端口连接被颠倒了。
图3b通过仅使用两个用于确保密封性的密封件26代替四个密封件而简化了设计。每个密封件26具有两个径向指向的唇部，当借由蠕动泵或活塞的上下运动而产生压力或真空时，所述唇部将确保密封性。
图3c是两个密封件26的设计变型，每个密封件具有两个按图示方式对准的轴向指向的唇部，以确保如参照图3b所描述的密封性。
一次性套件
图4A示出了将与本发明的处理室10/20/40一起使用的典型的一次性套件。在左上方，待处理的容纳一体积的袋子50连接到一次性套件。在左下方，收集袋52附接到用于收集浓缩细胞溶液的套件。在右上侧，袋子54可选地连接到一次性套件，并且可以容纳用于在程序结束时冲洗所述室的洗涤溶液，或者最终用于在营养液中悬浮浓缩的细胞溶液。在右下方，废料袋56用于废弃须从细胞中消除的溶液。
容纳过滤器的缓冲器51插入输入管线中，其目的是从待处理的体积中过滤聚集体或其它不需要的材料，并且还防止可能在处理室内流动的气泡。此外，旋塞斜坡58用于在多个袋子之间切换，或者最终用于在必要的情况下通过确保无菌性的空气过滤器注入空气。一次性套件还可以包括位于管件上的夹管阀，用于控制管的打开/关闭。
在废料管线上，用于连接到压力传感器的空气过滤器55用于不断地监测在一次性套件内施加的最大压力或真空。蠕动泵59也连接在废料管线上，并以如下方式产生流动：将对不会通过泵机构循环的细胞的潜在损伤降到最低限度。
空气缓冲器57优选连接在处理室的侧向出口40和蠕动泵59之间。当蠕动泵59运行时，该空气缓冲器57具有限制压力急动的作用。空气缓冲器可以为滴注室。
如图所示，通向废料袋56的废料管线连接到处理室的入口/出口头部20的侧向出口40。
图4B示出了类似的一次性套件，其具有多个输入输出并且能够在更多生物溶液之间处理和切换。通过确保多达八个输入或输出袋子的八个旋塞58实现袋子的选择。
图5示出了集成了蠕动泵的已知系统的机柜的改良型式。如图所示，该系统包括机柜60，该机柜60包括异形的(profiled)前部62，用于经由摆动开口板64接收离心处理室。机柜顶部还包括光谱测量传感器66，其包括以超声技术运转的气泡检测，用于测量流到处理室的生物元素和气泡。用于蠕动泵的控制器67位于机柜的侧面，并且旋塞马达控制器68位于机柜的顶部。机柜在其侧面上还具有钩69，用于附接已安装的一次性套件的管件。
该系统按照图4A所示的一次性套件来运转。此外，为了正确计算进入处理室的气泡，结合的光学线路传感器可以集成附加的超声波发射器和能够计算穿过管的空气的实时体积的接受器。
图6示出了同一系统的改良型式，其将蠕动泵和四个旋塞马达与独立的控制器68集成。该系统按照图4B所示的一次性套件来运转。
主要经由一个或多个产生流动的外部蠕动泵来确保根据本发明的设备能够实现的连续处理流动功能，一方面，通过入口端口29将生物流体泵送到处理室的外部旋转侧16，其中沉积G力最大，另一方面，通过位于处理室的入口/出口头部20中心的侧向出口端口40去除等离子体、上清液或其它不需要的较低密度的生物流体，其中不施加沉淀力或施加很小的沉淀力。通过将该功能与例如EP-B-0 912 250中记载的可变处理体积相结合，本发明解决了从大体积生物流体开始进行小体积浓缩细胞收集的现有局限性。
主要处理顺序
本发明的主要应用涉及将大量生物流体的体积快速减小到浓缩细胞的少量集合，如图8A至8E所示。图7A和图7B的流程图展示了对应于图8A至图8E的每幅图的处理步骤。
第一步包括将离心处理室10插入设备内，其中入口端口29和出口端口40是关闭的，如图8A所示。然后，可以通过将待处理的体积泵送到离心室10中而开始离心室10的填充，见图8B。在将入口端口29与待处理的生物流体连接之后，如EP-B-0 912 250中所记载地完成借由产生真空的气动系统向下抽吸活塞18的机制。在填充期间，可能需要去除有可能滞留在处理室10中的剩余空气。为了执行该动作，通过在能够移动的活塞下方产生压缩的空气压力可以稍微向上推动活塞18。剩余的空气和填充的体积中的一小部分将被重新提取到待处理的体积中。然后，可以再次开始填充，直到活塞18到达处理室10的底侧。
如图8B所示，在填充期间，轴向入口29是打开的，而侧向出口40是关闭的。
此时，处理室10的分离空间充满生物溶液，可以开始沉淀。如例如EP-B-1 144 026所记载，通过一次性套件的离心来完成沉淀过程。
在某一旋转速度下进行一段时间的离心后，血液或生物细胞与上清液或介质溶液分离，可以开始用于大体积分离的连续流动，如图8C所示。在这种状态下，侧向出口端口40与废料袋连接，并且连接在废料管线上的外部蠕动泵被启动。可能的是，被捕获的空气仍然保留在出口端口40的通道中，但是只要蠕动泵被启动，这些空气就被排入废料袋中。现在，通过在旋转中的分离室中被离心，生物流体被连续泵送并且从与所述室的入口端部29连接的初始体积分离，最后，上清液从处理室的中心轴线去除并且通过出口端口重新导向到废料袋。在整个分离过程中，生物细胞将保留在处理室10中，并且计算速度流，以确保有足够的时间使细胞暴露于会保证良好分离的分离力中。
如图8C所示，在连续加工期间，轴向入口29是打开的，用于连续导入生物流体，并且侧向出口端口40是打开的，用于连续去除已分离的废料。
一旦完全处理了所需的体积，则停止蠕动泵。在程序开始时，用户已经在系统的软件用户界面中设置了所需的最终体积，因此在该阶段，入口端口29是关闭的，并且通过施加与前文所述相同的空气压力机构，使活塞18开始向上移动，如图8D所示(轴向入口29是关闭的；侧向出口端口40是打开的)。在该阶段期间保持旋转速度以确保适当的细胞分离，并且活塞18以确认的旋转速度向上运动并将剩余的体积丢弃到废料袋中，直到所期望的最终体积对应于处理室10中的剩余体积。
最后一个阶段是浓缩细胞的回收程序，如图8E所示。首先通过两个方向上的几次马达加速/减速混合一次性室10中剩余的细胞溶液，以便分离/混合可能粘附在一次性室10的内部塑料壁16上的细胞。然后，打开入口端口29，同时出口端口40是关闭的，并且活塞18开始经由轴向入口/出口端口29提取浓缩细胞。通过这种做法，细胞不会穿过可能在生物细胞或干细胞上导致一些机械应力的蠕动泵机构。此外，为了确保适当地从处理室提取出细胞，还可以通过将少量洗涤溶液或悬浮缓冲液泵送到离心室10中、再次混合溶液、然后在最终期望的溶液中提取溶液的方式来进行稀释阶段。通过这种做法将细胞损耗最小化。
处理室不带有活塞的变型
图9示出了处理室10的变型，其圆柱形壁延伸到底壁10B，提供了固定容积的内部空间，用于接收待处理的生物流体。上部部分(入口/出口头部20)具有与之前10相同的设计，但是处理室10不包含用于提供可变容积的能够活动的活塞。
给定容积的所述室10能够通过连续流动来处理大量体积，其中待收集的最终体积等于处理室容积。所述室10可以与前文所述相同的机柜和一次性套件一起使用。本发明的这种变型大大简化了技术，因为不再需要气动系统来上下移动活塞，并且不需要红外检测系统来检测处理室中剩余的实时体积。对于这种变型，蠕动泵用于导入生物流体和输出已分离的组分。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于将生物流体处理并分离成组分的装置，包括：
-能够围绕旋转轴线旋转的中空的离心处理室(10)，所述处理室具有圆柱形内壁(16)和倾斜的上壁(12)，所述圆柱形内壁包围用于接收待处理的生物流体的空间(19)，所述倾斜的上壁通向较窄的颈部(14)，该颈部从所述圆柱形内壁(16)和其倾斜的上壁(12)沿轴向延伸并具有用于待处理的生物流体和用于已处理的流体组分的入口/出口(29)，所述圆柱形内壁(16)、其倾斜的上壁(12)以及所述较窄的颈部(14)为一体的，其中，所述中空的离心处理室中用于接收生物流体的空间(19)占据了在所述圆柱形内壁(16)的彼此相面对的部分之间并沿着圆柱形内壁的长度的所述中空的离心处理室(10)的整个容积，所述空间(19)具有由圆柱形的所述处理室的底部(10B)限定的给定容积，或由在圆柱形内壁(16)内能够轴向运动的构件(18)的位置限定的可变容积；和
-安装在所述处理室(10)的颈部(14)上并围绕该颈部的动态/静态的入口/出口头部(20)，该入口/出口头部具有能够与所述处理室一起旋转的第一部分(22)和保持固定不动的第二部分(24)，所述入口/出口头部的第一部分和第二部分通过允许第一部分相对于第二部分旋转的密封装置(26)连接，所述入口/出口头部具有中心贯穿通道，用于流入待处理的生物流体和流出已处理/分离的流体组分；
其特征在于，所述装置还包括插入所述处理室(10)中并能够与所述处理室一起旋转的导流件(30)，该导流件定位成相邻于所述处理室的倾斜的上壁(12)、与所述倾斜的上壁稍微间隔开、并且与所述倾斜的上壁为形状匹配的关系，以便与所述处理室的倾斜的上壁限定出倾斜的流动通道(32)，所述导流件(30)设置在所述空间(19)上方，用于借助其通向所述处理室的圆柱形内壁(12)的顶部部分的倾斜的流体通道(32)接收待处理的生物流体；并且其中所述入口/出口头部(20)包括：
-第一入口/出口(29)和第二入口/出口(40)，该第一入口/出口和第二入口/出口设置在所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)上、位于其顶端和/或侧部，和
-所述入口/出口头部(20)的中心贯穿通道中的轴向分离器(28a、28b)，该轴向分离器在入口/出口头部中限定出独立的第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道，
-所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的一者的上部部分与所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的一者连通，并且所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的另一者的上部部分与所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的另一者连通，
-所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的一者的下部部分与所述处理室中用于接收待处理的生物流体的所述空间(19)连通，并且所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的另一者的下部部分与所述导流件(30)和所述处理室的倾斜的上壁(12)之间的倾斜的流动通道(32)连通，
布置成使得所述装置能够在连续流动模式中操作，在该模式中，待处理的生物流体能经由所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的一者流入，与此同时，已处理的生物流体经由所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的另一者流出。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)包括外部的大致圆柱形的主体，所述第一入口/出口是所述入口/出口头部(20)中的轴向入口/出口(29)，并且所述第二入口/出口是位于所述大致圆柱形的主体的侧部中的侧向入口/出口(40)。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述处理室的向上突出的细长的中心颈部(14)延伸到所述入口/出口头部(20)的能够旋转的第一部分(22)内部，直到接近所述侧向入口/出口(40)的高度。
4.根据权利要求2或3所述的装置，其中所述入口/出口头部的所述密封装置(26)包括沿轴向设置在所述侧向入口/出口(40)一侧上的第一密封件和沿轴向设置在所述侧向入口/出口(40)另一侧上的第二密封件。
5.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述轴向分离器是中心管(28a、28b)，该中心管包括在所述入口/出口头部的固定不动的第二部分(24)中延伸的固定不动的轴向外部部分(28b)和连接到导流件(30)的中心部分的能够旋转的轴向内部部分(28a)，所述中心管的所述能够旋转的轴向内部部分与所述导流件(30)和所述处理室的所述倾斜的上壁(12)之间的空间(32)连通。
6.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述入口/出口头部(20)的能够旋转的第一部分(22)位于所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)内。
7.根据权利要求5所述的装置，其中：
(i)所述处理室(10)的倾斜的上壁(12)与所述导流件(30)的上表面均是截头圆锥形的；
(ii)所述导流件(30)具有装配在处理室的颈部(14)中的中心套筒(36)，在彼此相面对的截头圆锥形表面之间留有几毫米的空间；
(iii)所述中心管(28a)的下端装配在所述导流件(30)的中心套筒(36)中，并与相面对的截头圆锥形表面之间的所述空间(32)连通；和
(iv)所述导流件(30)包括孔眼，该孔眼呈在其中心套筒(36)中的至少一个贯穿通道(34)、优选为三个均匀分布的贯穿通道的形式，所述孔眼将所述处理室(10)的内部与在其中心管(28a、28b)外部的所述入口/出口头部的中心通道连通。
8.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述导流件(30)包括外部圆柱形的外周边缘(38)，该外周边缘从所述导流件(30)的截头圆锥形的上表面的外周延伸，圆柱形的所述外周边缘(38)装配在所述处理室的圆柱形内壁(16)中、位于处理室的圆柱形内壁与倾斜的上壁(12)的接合部下方。
9.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述处理室(10)在其圆柱形内壁(16)内容纳有例如为活塞的能够轴向运动的构件(18)，所述能够轴向运动的构件限定出具有可变容积的分离空间(19)，在所述分离空间中接收待处理和分离的生物流体。
10.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述处理室(10)是一次性套件的一部分，该一次性套件包括用于接收待处理和分离的生物流体以及已分离的组分的一套容器(52、54、56)，并可选地包括用于添加剂溶液的一个或多个附加的容器。
11.根据前述任一项权利要求所述的装置，还包括用于接收所述处理室的机柜(60)，该机柜具有用于驱动所述离心处理室的驱动器件，并且优选还具有用于控制例如活塞的能够轴向运动的构件在处理室中的轴向位置的器件。
12.根据权利要求11所述的装置，还包括用于通向所述处理室的入口/出口的封闭构件，所述封闭构件为作用在所述一次性套件的管件上的夹子或夹管阀，和/或所述封闭构件为包含在所述一次性套件中和/或装配在用于接收处理室的机柜上的旋塞(58)。
13.一种用于将生物流体处理并分离成组分的系统，包括根据权利要求1至12中任一项所述的装置，并且还包括至少一个蠕动泵(59)，用于通过所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的一者泵送进入的生物流体；和/或用于通过所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的另一者泵送提取出的已处理的生物流体组分。
14.一种使用根据权利要求1至12的装置或权利要求13所述的系统将生物流体处理并分离成组分的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用生物流体经由所述入口/出口(29、40)之一填充所述处理室(10)，而所述第二入口/出口(29、40)是关闭的；
(b)旋转所述处理室(10)以使该处理室中的生物流体离心，以便将所述生物流体的不同组分分离到所述处理室的圆柱形内壁(16)上或分离到所述处理室的内部(19)中；
(c)以连续处理模式进行操作，其中，用生物流体填充处理室(10)，与此同时，经由第二入口/出口提取已分离到处理室内部中的组分；
(d)关闭所述第一入口/出口(29、40)，从而处理室不再用生物流体填充，并且继续经由所述第二入口/出口(29、40)提取已分离到处理室内部中的组分；以及
(e)关闭所述第二入口/出口(29、40)，从而不再经由所述第二入口/出口(29、40)提取已分离到处理室内部中的已处理的组分，并且经由所述第一入口/出口(29、40)提取已分离到处理室的圆柱形内壁上的组分。
15.根据权利要求14所述的方法，其中通过泵送、优选由外部蠕动泵(59)的泵送和/或通过在处理室中移动例如活塞(18)的能够轴向运动的构件以改变分离空间的容积，来产生或辅助用生物流体对所述处理室的填充，所述分离空间具有由所述能够轴向运动的构件限定的可变容积。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中通过泵送、优选用蠕动泵(59)泵送，从处理室中提取组分。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中继续步骤(c)中的连续处理，以处理/分离体积超过所述处理室(10)的最大分离体积的生物流体。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中在步骤(e)之前的即刻和/或期间，离心处理室(10)沿相反方向加速/减速和/或旋转以松动和/或混合粘附在处理室的圆柱形内壁上的已分离的组分。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中在步骤(c)和(d)期间连续地或不连续地继续步骤(b)期间的离心。

Claims (19)

1.一种用于将生物流体处理并分离成组分的装置，包括：
-能够围绕旋转轴线旋转的中空的离心处理室(10)，所述处理室具有圆柱形内壁(16)和倾斜的上壁(12)，所述圆柱形内壁包围用于接收待处理的生物流体的空间(19)，所述倾斜的上壁通向颈部(14)，该颈部具有用于待处理的生物流体和用于已处理的流体组分的入口/出口(29)，其中，所述中空的离心处理室中用于接收生物流体的空间(19)占据了在所述圆柱形内壁(16)的彼此相面对的部分之间并沿着圆柱形内壁的长度的所述中空的离心处理室(10)的整个容积，所述空间(19)具有由圆柱形的所述处理室的底部(10B)限定的给定容积，或由在圆柱形内壁(16)内能够轴向运动的构件(18)的位置限定的可变容积；和
-安装在所述处理室(10)的颈部(14)上的动态/静态的入口/出口头部(20)，该入口/出口头部具有能够与所述处理室一起旋转的第一部分(22)和保持固定不动的第二部分(24)，所述入口/出口头部的第一部分和第二部分通过允许第一部分相对于第二部分旋转的密封装置(26)连接，所述入口/出口头部具有中心贯穿通道，用于流入待处理的生物流体和流出已处理/分离的流体组分；
其特征在于，所述装置还包括插入所述处理室(10)中并能够与所述处理室一起旋转的导流件(30)，该导流件定位成相邻于所述处理室的倾斜的上壁(12)、与所述倾斜的上壁稍微间隔开、并且与所述倾斜的上壁为形状匹配的关系，以便与所述处理室的倾斜的上壁限定出倾斜的流动通道(32)，所述导流件(30)设置在所述空间(19)上方，用于借助其通向所述处理室的圆柱形内壁(12)的顶部部分的倾斜的流体通道(32)接收待处理的生物流体；并且其中所述入口/出口头部(20)包括：
-第一入口/出口(29)和第二入口/出口(40)，该第一入口/出口和第二入口/出口设置在所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)上、位于其顶端和/或侧部，和
-所述入口/出口头部(20)的中心贯穿通道中的轴向分离器(28a、28b)，该轴向分离器在入口/出口头部中限定出独立的第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道，
-所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的一者的上部部分与所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的一者连通，并且所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的另一者的上部部分与所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的另一者连通，
-所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的一者的下部部分与所述处理室中用于接收待处理的生物流体的所述空间(19)连通，并且所述第一轴向指向的通道和第二轴向指向的通道中的另一者的下部部分与所述导流件(30)和所述处理室的倾斜的上壁(12)之间的倾斜的流动通道(32)连通，
布置成使得所述装置能够在连续流动模式中操作，在该模式中，待处理的生物流体能经由所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的一者流入，与此同时，已处理的生物流体经由所述第一入口/出口和第二入口/出口(29、40)中的另一者流出。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)包括外部的大致圆柱形的主体，所述第一入口/出口是所述入口/出口头部(20)中的轴向入口/出口(29)，并且所述第二入口/出口是位于所述大致圆柱形的主体的侧部中的侧向入口/出口(40)。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述处理室具有向上突出的细长的中心颈部(14)，所述颈部延伸到所述入口/出口头部(20)的能够旋转的第一部分(22)内部，直到接近所述侧向入口/出口(40)的高度。
4.根据权利要求2或3所述的装置，其中所述入口/出口头部的所述密封装置(26)包括沿轴向设置在所述侧向入口/出口(40)一侧上的第一密封件和沿轴向设置在所述侧向入口/出口(40)另一侧上的第二密封件。
5.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述轴向分离器是中心管(28a、28b)，该中心管包括在所述入口/出口头部的固定不动的第二部分(24)中延伸的固定不动的轴向外部部分(28b)和连接到导流件(30)的中心部分的能够旋转的轴向内部部分(28a)，所述中心管的所述能够旋转的轴向内部部分与所述导流件(30)和所述处理室的所述倾斜的上壁(12)之间的空间(32)连通。
6.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述入口/出口头部(20)的能够旋转的第一部分(22)位于所述入口/出口头部(20)的固定不动的第二部分(24)内。
7.根据权利要求5所述的装置，其中：
(i)所述处理室(10)的倾斜的上壁(12)与所述导流件(30)的上表面均是截头圆锥形的；
(ii)所述导流件(30)具有装配在处理室的颈部(14)中的中心套筒(36)，在彼此相面对的截头圆锥形表面之间留有几毫米的空间；
(iii)所述中心管(28a)的下端装配在所述导流件(30)的中心套筒(36)中，并与相面对的截头圆锥形表面之间的所述空间(32)连通；和
(iv)所述导流件(30)包括孔眼，该孔眼呈在其中心套筒(36)中的至少一个贯穿通道(34)、优选为三个均匀分布的贯穿通道的形式，所述孔眼将所述处理室(10)的内部与在其中心管(28a、28b)外部的所述入口/出口头部的中心通道连通。
8.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述导流件(30)包括外部圆柱形的外周边缘(38)，该外周边缘从所述导流件(30)的截头圆锥形的上表面的外周延伸，圆柱形的所述外周边缘(38)装配在所述处理室的圆柱形内壁(16)中、位于处理室的圆柱形内壁与倾斜的上壁(12)的接合部下方。
9.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述处理室(10)在其圆柱形内壁(16)内容纳有例如为活塞的能够轴向运动的构件(18)，所述能够轴向运动的构件限定出具有可变容积的分离空间(19)，在所述分离空间中接收待处理和分离的生物流体。
10.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述处理室(10)是一次性套件的一部分，该一次性套件包括用于接收待处理和分离的生物流体以及已分离的组分的一套容器(52、54、56)，并可选地包括用于添加剂溶液的一个或多个附加的容器。
11.根据前述任一项权利要求所述的装置，还包括用于接收所述处理室的机柜(60)，该机柜具有用于驱动所述离心处理室的驱动器件，并且优选还具有用于控制例如活塞的能够轴向运动的构件在处理室中的轴向位置的器件。
12.根据权利要求11或当其从属于权利要求11时的权利要求12所述的装置，还包括用于通向所述处理室的入口/出口的封闭构件，所述封闭构件为作用在所述一次性套件的管件上的夹子或夹管阀，和/或所述封闭构件为包含在所述一次性套件中和/或装配在用于接收处理室的机柜上的旋塞(58)。
13.一种用于将生物流体处理并分离成组分的系统，包括根据权利要求1至12中任一项所述的装置，并且还包括至少一个蠕动泵(59)，用于通过所述第一入口/出口中的一者泵送进入的生物流体；和/或用于通过所述入口/出口中的另一者泵送提取出的已处理的生物流体组分。
14.一种使用根据权利要求1至12的装置或权利要求13所述的系统将生物流体处理并分离成组分的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用生物流体经由所述入口/出口(29、40)之一填充所述处理室(10)，而所述第二入口/出口(29、40)是关闭的；
(b)旋转所述处理室(10)以使该处理室中的生物流体离心，以便将所述生物流体的不同组分分离到所述处理室的圆柱形内壁(16)上或分离到所述处理室的内部(19)中；
(c)以连续处理模式进行操作，其中，用生物流体填充处理室(10)，与此同时，经由第二入口/出口提取已分离到处理室内部中的组分；
(d)关闭所述第一入口/出口(29、40)，从而处理室不再用生物流体填充，并且继续经由所述第二入口/出口(29、40)提取已分离到处理室内部中的组分；以及
(e)关闭所述第二入口/出口(29、40)，从而不再经由所述第二入口/出口(29、40)提取已分离到处理室内部中的已处理的组分，并且经由所述第一入口/出口(29、40)提取已分离到处理室的圆柱形内壁上的组分。
15.根据权利要求14所述的方法，其中通过泵送、优选由外部蠕动泵(59)的泵送和/或通过在处理室中移动例如活塞(18)的能够轴向运动的构件以改变分离空间的容积，来产生或辅助用生物流体对所述处理室的填充，所述分离空间具有由所述能够轴向运动的构件限定的可变容积。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中通过泵送、优选用蠕动泵(59)泵送，从处理室中提取组分。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中继续步骤(c)中的连续处理，以处理/分离体积超过所述处理室(10)的最大分离体积的生物流体。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中在步骤(e)之前的即刻和/或期间，离心处理室(10)沿相反方向加速/减速和/或旋转以松动和/或混合粘附在处理室的圆柱形内壁上的已分离的组分。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中在步骤(c)和(d)期间连续地或不连续地继续步骤(b)期间的离心。
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