CN107628998A - 一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法 - Google Patents

一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类具有通式（I）的顺式十氢喹啉化合物的高效制备方法。由易得的化合物A开始，通过Diels‑Alder反应和催化氢化等关键步骤几步即可方便地获得通式（I）化合物。采用此方法制备通式（I）化合物，并以其为关键中间体来合成(–)‑lepadins A‑C及其衍生物，可使整个合成产率理想、步骤简洁。与以前报道的(–)‑lepadins A‑C合成相比，明显缩短了步骤和提高了产率，成本降低，具有很好的应用前景。

Description

一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一类合成(–)-lepadin A-C的高级中间体的制备方法。
背景技术
Lepadin 类天然产物属于十氢喹啉家族生物碱，迄今为止，先后从海鞘等多种海洋生物中共分离得到了8种此类生物碱，即 lepadins A-H。其结构特征都具有含五个手性中心的顺式十氢喹啉环母核，且在C5位连有八个碳的侧链。在结构上，lepadins A、B和C与其它五个成员的一个重要差别在于C5位侧链与相邻的C4a哌啶环为反式构型，而非顺式。天然的(–)-lepadin A和 B 对于多种人体癌细胞都表现出明显的细胞毒性，EC50达到ug/mL级别[Tetrahedron Lett.1995, 36, 6189]。此外，(–)-lepadin B 对神经元α4β2型和α7型烟碱乙酰胆碱受体（ nAChRs ）具有显著抑制作用（uM级）[Biol. Pharm. Bull.2005, 28,611]，而这类受体与癫痫、帕金森氏病、老年痴呆、尼古丁成瘾等多种神经性疾病的形成有密切关联。因此，(–)-lepadins A、B、C及其类似物有可能成为治疗以上相关疾病的新药先导化合物。但由于(–)-lepadins A-C在自然界含量很低，很难满足构效关系和活性药理研究等需要，发展经济实用的不对称合成方法对于其的发展十分重要。
1999年，Toyooka小组首次发展了一条(–)-lepadin B的不对称合成路线[J. Org. Chem. 1999,64,2182]。利用酵母菌动态动力学拆分还原消旋的取代哌啶酮原料，从而得到光活性的哌啶醇1。经过多步转化后获得关环前体，进行分子内aldol缩合关上六元碳环，再通过引入侧链等多步修饰就得到(–)-lepadin B（反应式一）。整个合成共29步，总收率为0.82%。
一年后，Kibayashi等从手性原料S-苹果酸出发，多步制备出二烯羟肟酸关环前体，用PrNIO4氧化的活性中间体发生分子内立体选择性杂Diels-Alder反应。其中主要环加成异构体3经过切断氮氧建、分子内aldol缩合等一系列转化得到烯基碘中间体4，再经过3至5步就可完成(–)-lepadins B、A和C的合成(反应式二)[Org.Lett.2000,2,2955；J.Org.Chem. 2001,66,3338]。从苹果酸合成出(–)-lepadin B共39步，总收率为0.81％。
随后，Ma小组以氨基保护的L-丙氨酸为手性原料，制备出环状烯胺前体，通过分子内 亲和取代和立体选择性高压加氢构建出顺式十氢喹啉核心。又经多步修饰得到共同中间体5 后，6至7步转化即可分别获得(–)-lepadins B、A和C(反应式三)[Angew.Chem.Int.Ed.2004, 43,4222；J.Org.Chem.2006,71,6562]。整个合成以(–)-lepadin B为例，共21步，总收率达 到4.2％。
Amat小组近年来由2,6-二氧代环己基丙酸甲酯制备出环酮酯原料，与D-苯甘氨醇缩合后氧化铂催化加氢，虽然产生了多个三环立体异构体，但其中主要异构体6具有正确的构型。 6通过十来步转化成高级中间体7，再经3至4步就可分别拿到(–)-lepadins B、A和C(反应式四)[Chem.Commun.2013,49,11032；Chem.Eur.J.2015,21,12804]。以此路线合成 (–)-lepadin B共19步，总收率可达8.0％。
以上这些不对称合成路线取得了较好的结果，但仍有一些地方存在不足。例如有的合成 路线长；有些步骤产率不够理想；有些涉及一些较贵的试剂和原料；一些反应条件要求苛刻 不易操作等。这些会导致合成成本上升，不易进行较大规模制备。发展更简洁廉价的方法来 不对称合成(–)-lepadins A-C及衍生物，对其在新药研发上的前景至关重要。
发明目的
本发明是提供一类具有通式（I）的顺式十氢喹啉化合物的制备方法。以这类化合物作为高级中间体来不对称合成(–)-lepadins A-C类生物碱，在产率、成本等方面较以往合成路线有明显提高。
发明内容
本发明由易得的化合物A与已知的化合物B间的Diels-Alder反应开始，经化合物C、 D、E、F，获得了一类具有通式(I)的顺式十氢喹啉化合物的合成方法，结构式及合成路线如下：
上面路线每个结构式中R1、R2、R3、P、R、R’的定义均相同。
R1与R2可以各自独立地代表以下基团：C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20硅烷基；也可以合并共同代表一个亚烷基-CXX’-，亚烷基中的X与X’ 可以各自代表：氢原子，C1-C16饱和烷基，C6-C16芳基。
R3可以代表以下基团：C1-C16直链或支链饱和烷基，C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基。
P可以代表以下基团：C1-C16直链或支链烷氧羰基，C6-C16芳烃氧羰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子。
R可以代表以下基团：C2-C16含芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20硅烷基。
R’ 可以代表以下基团：C1-C16 酰基。
化合物C的制备：
化合物C是在无或有催化剂（质子酸、路易斯酸）的情况下，由化合物A与二烯化合物B发生Diels-Alder反应得到的。化合物A中R1和R2保护基组合优选异亚丙基-C(CH3)2-，R3保护基优选乙基，P保护基优选Cbz。环化条件优选甲苯为溶剂，反应温度为-20～120℃，反应时间为2～24h。
化合物A是由商品化的5-脱氧-D-核糖经Wittig烯化反应、DDQ氧化烯丙位羟基、保护剩余二羟基官能团等三步常规转化高产率地获得。
化合物D的制备：
化合物D是通过将化合物C中的酮和酯基进行还原，再对伯醇进行保护得到的。化合物C中R1和R2保护基组合优选异亚丙基-C(CH3)2-，R3保护基优选乙基，P保护基优选Cbz。还原条件优选THF为溶剂，LiBH4为还原剂，反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～8h。羟基保护条件优选乙醚为溶剂，苄溴为保护试剂，反应温度为-20～80℃，反应时间为1～19h。
化合物E的制备：
化合物E是通过对化合物D进行R1和R2保护基脱除，再氧化最外侧仲醇得到的。化合物D中R1和R2保护基组合优选异亚丙基-C(CH3)2-，R保护基优选苄基，P保护基优选Cbz。脱保护条件优选乙酸和水为混合溶剂，反应温度为0～140℃，反应时间为0.5～12h。氧化条件优选二氯甲烷为溶剂，TEMPO为氧化试剂，反应温度为-10～60℃，反应时间为0.5～12h。
化合物F的制备：
化合物F是通过对化合物E进行一锅法的二羟基乙酰化和E2消除得到的。化合物E中R保护基优选苄基，P保护基优选Cbz。反应条件优选吡啶为溶剂，乙酸酐为酰化试剂，反应温度为20～160℃，反应时间为2～20h。
通式（I）化合物的制备：
通式（I）化合物是通过对化合物F进行催化氢化得到的。化合物F中R保护基优选苄基，R’保护基优选乙酰基，P保护基优选Cbz。加氢条件优选甲醇为溶剂，氢氧化钯为催化剂，反应温度为0～100℃，反应时间为2～24h。
发明效果
本发明提供了一类具有通式（I）的顺式十氢喹啉化合物的高效制备方法。由易得的化合物A开始，通过Diels-Alder反应和催化氢化等数步反应即可方便地转化为通式（I）化合物。通式（I）化合物是一类合成(–)-lepadins A-C的有用中间体，以通式（I）中代表性的化合物G为例，对其进行常规的Boc保护氨基和脱苄基保护就转化成已知的高级中间体7（发明背景，反应式四），再按文献步骤3至4步就可分别得到(–)-lepadins B、A和C [Chem. Commun. 2013, 49, 11032; Chem. Eur. J. 2015, 21, 12804]。采用此方法制备通式（I）化合物，并以其为关键中间体来合成(–)-lepadins A-C及其衍生物，可使整个合成产率理想、步骤简洁。例如以通式（I）中代表性的化合物G为中间体，从5-脱氧-D-核糖合成(–)-lepadin B仅需13步，收率可达到13.8%。与以前报道的(–)-lepadins A-C合成相比，明显缩短了步骤和提高了产率，成本降低，具有很好的应用前景。
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
通式（I）代表化合物G的合成及其到已知高级中间体7的转化：
实施例1：化合物C1的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入4.4 mmol的化合物A1（化合物A1是由5-脱氧-D-核糖经Wittig烯化反应、一锅内DDQ氧化烯丙位羟基和丙缩酮保护羟基高产率地获得），12 mL甲苯和5.7mmol 已知化合物B1。加热至80℃，反应12 h后，浓缩后经色谱柱分离得化合物C1，产率为76%；[a]23.5 D = –90.5 (c 0.48 in CHCl3); IR (neat) v3353, 2984, 1715, 1520,1378 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 5 H), 5.87 – 5.82 (m, 1 H), 5.82– 5.76 (m, 1 H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 12.0Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.45 (dq, J =6.4, 6.4 Hz, 1 H), 4.16 (dq, J = 10.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.04 (dq, J = 10.8, 7.1Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.78 (td, J = 12.0, 5.6 Hz, 1 H),2.46 (dt, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 18.0, 12.0, 1.8 Hz, 1 H),1.60 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz,3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.1, 174.7, 155.3, 136.2, 128.5, 128.1,128.1, 128.0, 126.1, 109.2, 82.5, 74.6, 66.9, 60.8, 50.1, 45.4, 36.2, 28.8,27.7, 25.3, 16.3, 14.2; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 446.2.
实施例2：化合物D1的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入7.6 mmol LiBH4, 12 mL THF, 在0℃下加入2.4 mmol化合物C1和8 mL THF的混合液。升至室温反应4 h后，加入甲醇淬灭反应，将溶剂减压蒸出，加入水，乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，经色谱柱分离得还原产物，产率为89%。往 100mL圆底烧瓶中加入2.1 mmol所得还原产物，20 mL乙醚，4.0 mmol苄溴，2.8mmol氧化银，0.4 mmol四丁基碘化铵。室温反应3 h后，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液浓缩后，经色谱柱分离得化合物D1，产率为98%；[a]26.2 D= –151.3 (c 0.46 in CHCl3); IR(neat) v3367, 1718, 1502, 1375, 1240, 1083 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 – 7.27 (m, 10 H), 6.31 (br d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.11 (br d, J = 0.8 Hz,1 H), 5.73 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 12.4 Hz, 1 H),4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 11.2Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.34(dq, J = 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.96 (ddd, J =10.0, 4.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.53 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.12 (td, J = 5.2, 1.2 Hz,1 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz,3 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.2, 136.8, 128.7, 128.4, 128.3, 128.3,128.2, 128.0, 127.9, 126.9, 107.8, 77.3, 76.0, 74.4, 74.00, 73.95, 68.8,66.4, 47.0, 42.9, 31.5, 29.9, 28.4, 25.6, 15.6; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 496.3.
实施例3：化合物E1的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入2.4 mmol化合物D1，20 mL乙酸和4 mL水，升温至70℃，反应4h后，浓缩后经色谱柱分离得缩酮水解产物，产率为99%。往 100mL圆底烧瓶中加入2.4 mmol所得缩酮水解产物，25 mL二氯甲烷，0℃下3.5 mmolTEMPO和3.5 mmol对甲苯磺酸。升至室温，反应1 h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液后水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经色谱柱分离得化合物E1，产率为94%；[a]26.2D= –115.3 (c 1.58 in CHCl3); IR (neat) v3385, 3031, 1708, 1508, 1241, 1057 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 8 H), 7.25 – 7.21 (m, 2 H), 6.10 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1 H),5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz,1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.02 (br d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.67 (m, 1H), 3.54 – 3.49 (m, 2 H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 –2.08 (m, 2 H), 1.99 – 1.91 (m, 1 H), 1.82 – 1.71 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 211.4, 156.1, 136.97, 136.74, 128.7, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0,127.9, 127.3, 75.4, 73.9, 73.9, 73.0, 66.5, 46.6, 42.7, 31.5, 29.8, 28.7; MS(ESI+): m/z [M+H]+ 454.2.
实施例4：化合物F1的制备：
往 50mL圆底烧瓶中加入2.0 mmol化合物E1，13 mL吡啶和6.0 mmol乙酸酐。升温至120℃反应12 h，减压浓缩后，经色谱柱分离得化合物F1，产率为96%；[a]26.2 D= –194.1 (c0.34 in CHCl3); IR (neat) v3332, 1762, 1691, 1509, 1214, 1056 cm-1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.27 (m, 10 H), 6.33 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.87(m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.6Hz, 1 H), 4.31 ( m, 1 H), 3.39 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz , 1 H), 3.33 (dd, J =8.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.34 – 2.22 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12(s, 3 H), 2.04 – 1.92 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.3, 168.8,155.7, 146.9, 138.3, 136.4, 131.4, 129.6, 128.6, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6,126.1, 73.1, 72.5, 66.9, 47.8, 38.4, 34.4, 27.4, 25.2, 20.3; MS (ESI+): m/z[M+Na]+ 500.2.
实施例5：通式（I）代表化合物G的制备：
往50mL圆底烧瓶中加入0.88 mmol化合物F1，16 mL甲醇和0.21 g Pd(OH)2/C。在氢气氛围下室温反应6 h，过滤，用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩后，经色谱柱分离得化合物G，产率为68%；[a]27 D = –3.8 (c 0.40 in CHCl3); IR (neat) v2928, 1731, 1600, 1244 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 5 H), 4.74 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.46(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz,1 H), 3.28 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.95 – 2.89 (m, 2 H), 2.26 (dt, J =15.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 1.73 (m, 1H), 1.60 – 1.40 (m, 7 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 170.6, 138.9, 128.3, 127.5, 127.3, 73.2, 73.1, 72.8, 56.6, 55.3, 38.6,34.4, 32.7, 32.1, 30.6, 21.3, 20.8, 19.0; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 332.2.。

Claims (1)

1.一种通式（I）化合物的制备方法：
通式（I）化合物中，R可以代表以下基团：C2-C16 含芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20 硅烷基；
R’ 可以代表以下基团：C1-C16 酰基；
其制备方法的特征在于包括以下步骤：
（a）在无或有催化剂的情况下，化合物A与化合物B发生Diels-Alder反应，所述的催化剂包括质子酸、路易斯酸，反应温度为-20～120℃，反应时间为2～24h，得到化合物C；
化合物A通式中，R1与R2 可以各自独立地代表以下基团：C2-C16 含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20 硅烷基；也可以合并共同代表一个亚烷基-CXX’-，亚烷基中的X与X’ 可以各自代表：氢原子，C1-C16饱和烷基，C6-C16芳基；
R3可以代表以下基团：C1-C16 直链或支链饱和烷基，C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基；
化合物B通式中，P可以代表以下基团：C1-C16 直链或支链烷氧羰基，C6-C16 芳烃氧羰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子；
化合物C通式中，R1、R2和R3的定义与化合物A相同；P的定义与化合物B相同；
（b）将化合物C中的酯基和酮羰基用还原剂还原成羟基，采用的还原试剂为硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝，反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～8h，再对所得还原产物的伯羟基进行保护，羟基保护试剂为氯硅烷、烷基氯、烷基溴、烷基碘，反应温度为-20～80℃，反应时间为1～19h，得到化合物D；
化合物D通式中，R1和R2的定义与化合物A相同；P的定义与化合物B相同；R的定义与通式（I）化合物相同；
（c）将化合物D中的R1与R2保护基团在相应的常规脱保护条件下进行脱除，再将脱保护产物中侧链末端的仲醇氧化成酮，氧化试剂为TEMPO、次氯酸钠，反应温度为-10～60℃，反应时间为0.5～12h，得到化合物E；
化合物E通式中P的定义与化合物B相同；R的定义与通式（I）化合物相同；
（d）将化合物E进行连续的二羟基乙酰化和E2消除成不饱和酮，酰化试剂为羧酸酐、酰氯，反应温度为20～160℃，反应时间为2～20h，得到化合物F；
化合物F通式中P的定义与化合物B相同；R和R’的定义与通式（I）化合物相同；
（e）将化合物F中的P保护基团在相应的常规脱保护条件下进行脱除，再发生催化氢化反应，催化剂为钯、氢氧化钯，反应温度为0～100℃，反应时间为2～24h，得到通式（I）化合物。
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