CN107625734A - 一种无水吞服掩味制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于口服固体制剂领域，具体公开了一种适合吞咽困难的患者尤其是儿童的无需饮水即可直接吞服、无药物不良味道的无水吞服掩味颗粒及其制备方法。本发明的产品包含含药颗粒和矫味顺滑颗粒两部分，其中所述含药颗粒与矫味顺滑颗粒的用量比为：1:1～3，优选为1:2。两部分颗粒按比例混合即可得到无需喝水可直接吞食服用的具有良好口感和香味的颗粒剂，改善了服药口感、提高患者依从性的同时解决了患者用药的方便性问题。

Description

一种无水吞服掩味制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于口服固体制剂领域，具体涉及一种适合吞咽困难的患者尤其是儿童的无需饮水即可直接吞服、无药物不良味道的无水吞服掩味颗粒及其制备方法。

背景技术

口服固体制剂是目前最常用的制剂形式，其优点在于用药方便，易储存、易携带。其具体剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等，绝大部分固体制剂都需要用水送服。

考虑到提高儿童老人用药的顺应性和服用特点，很多药物开发成为适合儿童老人服用的剂型，如颗粒剂、分散片、散剂、口腔崩解片和咀嚼片等。然而，大部分的药物存在着不良的气味和味觉，带来对于给药人群特别是儿童和老年人巨大的不良影响，并且由于这些剂型的服用方式，为改善药物不良口感的工作造成了更大的挑战。

相较于口服液等液体剂型，颗粒剂(包括细粒剂)、干混悬剂等作为非含水固体制剂，具有其独特优势，例如制备成本低廉、易于储存携带等。目前，对于吞咽困难的患者来说，服用此类口服固体制剂无外乎2种，即将其溶于分散/溶解后服用，或直接吞服，然而，无论采取何种方式，由于该类制剂比表面积(相对于片剂等固体制剂)的增加，容易暴露药物的不良气味，给服用带来不便。另外，调查显示，相对于前一种服用方式，很多患者更愿意直接吞服该类制剂，而不是加入水分散/溶解后服用，这可能是直接服用更为方便，且制剂的不良气味更小。并且，对于无意识危象患者尤为合适。

然而，采用现有技术制备的非含水固体制剂，直接吞服存在的最大问题在于，颗粒或微粒在口中会产生一定的涩感，造成制剂停留在口中的时间增长而非迅速进入食道。遗憾的是，这一缺点，对于吞咽困难患者，进一步放大。

另外，由于大多数药物具有苦味、刺激性等不良气味，直接吞服时带给患者的不舒服感觉会让其对服用产生心理障碍，大大限制该类制剂的应用，因此，掩味亦是直接吞服制剂必须解决的难题之一。

在制剂工业上用于矫味的方法有包衣、添加矫味剂、环糊精包合、基质材料和药物喷雾干燥制粒等。其中，添加矫味剂是改善药物不良口感的最常见的方法。

CN104224733A公布了一种氯雷他定颗粒剂及其制备方法，所述氯雷他定颗粒剂由氯雷他定，磷酸氢钙，魔芋精粉和椰子香精等主要原料制备而成。制得的氯雷他定颗粒剂安全有效、溶出度高、服用依从性好。但为了满足糖尿病人的服药需求，使用的矫味剂效果不佳，无法满足颗粒剂掩味的效果，对于大部分用药人群的服药顺应性差。

因此，对于苦涩味比较严重的药物，如何在提供优良的掩味效果的同时，又可以大幅提高用药的便利性，满足不同人群的不同需求，成为现有技术中一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种可以无水吞服的掩味制剂及其制备方法。首先，通过使用矫味剂与药物活性成分粉碎，混合、过筛得到药物混合物，将药物混合物制粒而达到初步掩盖药物不良口感的效果；其次，通过将使用诸多矫味物料制备的矫味顺滑颗粒与制备的药物颗粒混合进一步增强掩味效果、达到药物无水吞咽的功能。本发明制备工艺简单，无需复杂设备，原料简单易得，两部分颗粒按比例混合即可得到无需喝水可直接吞食服用的具有良好口感和香味的颗粒剂，改善了服药口感、提高患者依从性的同时解决了患者用药的方便性问题。

本发明所述的无水吞服掩味颗粒，其特征在于包含含药颗粒和矫味顺滑颗粒，其中所述含药颗粒与矫味顺滑颗粒的用量比为：1:1～3，优选为1:2。

所述含药颗粒主要由药物活性成分和矫味剂组成，药物活性成分和矫味剂的用量比为1:20～70。药物活性成分和矫味剂的用量比优选为1:30～65，更优选为1：45～60。

其中所述药物活性成分没有特别的限制，是指具有药理活性、具有不良气味的选自以下的单一化合物或两种及其以上化合物的组合，包括合成的化学医药、生物药物、从植物中提取的活性有效物、有效活性单一成分等，例如可以是：抗高血压药、抗焦虑药、抗血栓药、抗惊厥药、降血糖药、解充血药、抗阻胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知功能促进剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、抗肥胖药、自身免疫疾病药、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药等。本发明的一个实施例中活性成分为氯雷他定、另外一个实施例中活性成分为地氯雷他定，其它实施例中活性成分包括头孢克肟、头孢泊肟酯、泼尼松、克拉霉素等具有不良气味、苦涩感强烈的药物成分。

所述矫味剂包含选自以下物质中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、木糖、低聚木糖、低聚果糖、山梨糖醇(山梨醇)、木糖醇、赤癣糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、糖精、甜蜜素、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甘草素、罗汉果素、阿斯巴甜、纽甜等。所述矫味剂还可以选择包含酸味剂，添加酸味剂可以给掩味颗粒带来酸甜口感，更加适合患者尤其是儿童患者服用，所述酸味剂可以选自以下物质中的一种或多种：柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、富马酸、磷酸、偏酒石酸、葡萄糖酸、乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、延胡索酸等。所述矫味剂还可以选择包含芳香剂，芳香剂的添加可以给掩味颗粒带来附加的芳香气味及味道，从而增强服药人群的顺应性，所述芳香剂可以选自人造香精或天然香精中的一种或多种，天然香精包括柠檬油、茴香油、薄荷油等，人造香精包括甜橙香精、草莓香精、香草香精、薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精等。

所述含药颗粒中还可以包含选自以下一种或多种的成分：粘合剂、增塑剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂。粘合剂可以选自：糖粉、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶浆、糊精等中的一种或多种；所述增塑剂可以选自：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等中的一种或多种；所述表面活性剂可选自：吐温系列、司盘系列、卵磷脂、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种；所述稀释剂可以选自：淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂可以选自：淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或多种；所述崩解剂可以选自：淀粉、低取代羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种。

本发明的无水吞服掩味颗粒还包含矫味顺滑颗粒，所述矫味顺滑颗粒主要由矫味颗粒和顺滑材料组成，所述顺滑材料和矫味颗粒的用量比为1:20～50，优选为1:25～45，更优选为1：30～40。

所述矫味颗粒用料选自以下物质中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、木糖、低聚木糖、低聚果糖、山梨糖醇(山梨醇)、糖精、甜蜜素、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甘草素、罗汉果素、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤癣糖醇、阿斯巴甜等。所述矫味颗粒中还可以选择添加酸味剂，所述酸味剂可以选自以下物质中的一种或多种：柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、富马酸、磷酸、偏酒石酸、葡萄糖酸、乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、延胡索酸等。所述矫味顺滑颗粒还可以选择包含芳香剂，芳香剂的添加可以给掩味颗粒带来附加的芳香气味及水果味道，从而增强服药人群的顺应性，所述芳香剂可以选自人造香精或天然香精中的一种或多种，天然香精包括柠檬油、茴香油、薄荷油等，人造香精包括甜橙香精、草莓香精、香草香精、薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精等。

所述顺滑材料选自以下物质中的一种或多种：羧甲基纤维素钠、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、角豆胶、魔芋胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素钙、明胶、瓜耳胶、泊洛沙姆、西黄耆胶、琼脂等。

所述矫味顺滑颗粒中还可以包含选自以下一种或多种的成分：粘合剂、增塑剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂。粘合剂可以选自：糖粉、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶浆、糊精等中的一种或多种；所述增塑剂可以选自：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等中的一种或多种；所述表面活性剂可选自：吐温系列、司盘系列、卵磷脂、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种；所述稀释剂可以选自：淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂可以选自：淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或多种；所述崩解剂可以选自：淀粉、低取代羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种。

本发明还提供无水吞服掩味颗粒的制备方法，即分别制备含药颗粒和矫味顺滑颗粒，再将含药颗粒和矫味顺滑颗粒按比例混合均匀得到本发明的无水吞服掩味颗粒。

所述含药颗粒和矫味顺滑颗粒可通过本领域常规制粒方法，如湿法制粒、干法制粒、流化床制粒技术来制备。优选湿法制粒工艺，制备工艺流程如下：

1.含药颗粒的制备：药物和辅料混合，置湿法制粒机中制软材；将软材转移至整粒机中湿整粒；干燥及干整粒后，筛分颗粒，即得含药颗粒。

2.矫味顺滑颗粒的制备：将处方量的矫味辅料、酸味剂等投入湿法制粒机中，搅拌均匀后制粒，湿整粒；颗粒干燥后干整粒。将顺滑材料等物料与制得的颗粒混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

3.含药颗粒与矫味顺滑颗粒按特定比例混合均匀后，得到本发明的无水吞服掩味颗粒。

本发明首先通过将药物混合物与特定比例的矫味剂混合制得含药颗粒，达到第一步掩味作用，可控制含药颗粒粒径于20～50目，保证服药口感。粒径大于20目，存在砂砾感，粒径小于50目，感觉发面，口感较差。然后将含药颗粒与矫味顺滑颗粒以特定比例混合均匀后，制备得到本发明的无水吞服掩味颗粒剂，可达到二次掩味的作用，服用后可快速在味蕾上形成一层顺滑层，起到遮蔽味蕾作用，减少吞咽颗粒的阻力，使患者感觉不到药物的不良味道与口感。使用的矫味剂等辅料简单易得，配方精简，保证了药物制剂的均匀性和溶出速率。口感香甜更符合儿童的喜好，提高了患者对药物的接受程度，用药依从性提高。本发明的药物制剂既可以直接吞咽，适合吞咽困难的老人与小孩及特殊环境下使用的人群，又可以用水冲服成酸甜口感水果香味的混悬液后服用，满足不同人的不同需求。

具体实施方式

通过以下实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

实施例1.头孢克肟无水吞服掩味颗粒

头孢克肟为大环内酯类抗生素，具轻微的特异性臭味，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及其原料比例如下：

制备方法为：

1、含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配制成5.0％的乙醇溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的头孢克肟、甘露醇、果糖、苹果酸、阿斯巴甜置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

3)湿整粒：将软材转移至摇摆整粒机中，过18目筛网湿整粒。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥后颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目，得含药颗粒。

2、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的木糖醇、草莓香精、苹果酸、阿斯巴甜投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量纯化水，继续搅拌至制粒终点，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与矫味颗粒混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

3、含药颗粒与矫味顺滑颗粒按比例进行混合，得到无水吞服头孢克肟掩味颗粒。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备头孢克肟掩味颗粒剂分予20位志愿者进行无水吞服尝试，分别从服用口感、吞咽服用的难易程度两方面进行评价：

①95％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余5％志愿者认为药物存在轻微苦味口感，但在可接受范围内；

②100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有90％志愿者认为无水吞服药物难度不大，有5％志愿者认为成功服药有点难度，其余5％志愿者认为无水吞服本药物较难。

综上所述，头孢克肟无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，头孢克肟无水吞服掩味颗粒剂在体外介质中的释放较快，30min可达到87.3％。由此分析，头孢克肟无水吞服掩味颗粒剂可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

实施例2.克拉霉素无水吞服掩味颗粒

克拉霉素是14元大环内酯类抗生素，原料药物具有较重的苦涩味，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及原料比例如下：

制备方法为：

1、含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的HPMC E5配制成3.0％的乙醇溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的克拉霉素、果糖、柠檬酸、三氯蔗糖置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入HPMC E5溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

3)湿整粒：将软材转移至摇摆整粒机中，过18目筛网湿整粒。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目颗粒进行下一步工序。

2、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的甘露醇、草莓香精、柠檬酸、阿斯巴甜投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量纯化水，继续搅拌制粒至终点，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠与矫味颗粒、硬脂酸混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

3、含药颗粒与矫味顺滑颗粒的混合，得无水吞服克拉霉素掩味颗粒。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备克拉霉素掩味颗粒剂分予20位志愿者无水吞服尝试，从服用口感、吞咽服用的难易程度方面评价：

1)95％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余5％志愿者认为药物存在轻微苦味口感，但在可接受范围内；

2)100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有95％志愿者认为无水吞服药物难度不大，有5％志愿者认为成功服药有一定难度。

综上所述，克拉霉素无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，克拉霉素无水吞服掩味颗粒剂在体外酸性介质中的释放较快，45min可达到82.7％。由此分析，克拉霉素无水吞服掩味颗粒剂在胃中也可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

实施例3.泼尼松无水吞服掩味颗粒

泼尼松是一种糖皮质激素类药物，具有苦味，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及与原料比例如下：

制备方法为：

1、含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的羧甲基纤维素钠配制成3.0％的水溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的泼尼松、甘露醇、酒石酸、三氯蔗糖置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入CMC-Na溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

3)湿整粒：将软材转移至摇摆整粒机中，过18目筛网湿整粒。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目颗粒进行下一步工序。

2、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的甘露醇、草莓香精、酒石酸、三氯蔗糖投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量纯化水，继续搅拌制粒，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠与矫味颗粒、硬脂酸镁混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

3、含药颗粒与矫味顺滑颗粒的混合，得无水吞服泼尼松掩味颗粒。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备泼尼松掩味颗粒剂分予20位志愿者无水吞服尝试，从服用口感、吞咽服用的难易程度方面评价：

1)90％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余10％志愿者认为药物存在轻微苦涩口感，但在可接受范围内；

2)100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有95％志愿者认为无水吞服药物难度不大，有5％志愿者认为成功服药有一定难度。

综上所述，泼尼松无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，泼尼松无水吞服掩味颗粒剂在体外介质中的释放较快，30min可达到89.5％。由此分析，泼尼松无水吞服掩味颗粒剂可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

实施例4.头孢泊肟酯无水吞服掩味颗粒

头孢克肟为广谱第三代头孢菌素，无臭或稍有异气味，味苦，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及比例如下：

制备方法为：

1、含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配制成5.0％的乙醇溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的头孢泊肟酯、木糖醇、果糖、苹果酸、阿斯巴甜置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

3)湿整粒：将软材转移至摇摆整粒机中，过18目筛网湿整粒。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目颗粒进行下一步工序。

2、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的木糖醇、草莓香精、苹果酸、阿斯巴甜投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量纯化水，继续搅拌制粒，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠与矫味颗粒、硬脂酸镁混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

3、含药颗粒与矫味顺滑颗粒的混合，得无水吞服头孢泊肟酯掩味颗粒。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备头孢泊肟酯掩味颗粒剂分予20位志愿者无水吞服尝试，分别从服用口感、吞咽服用的难易程度方面评价：

1)95％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余5％志愿者认为药物存在轻微苦味口感，但在可接受范围内；

2)100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有100％志愿者认为无水吞服药物难度不大。

综上所述，头孢泊肟酯无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，头孢泊肟酯无水吞服掩味颗粒剂在体外酸性介质中的释放较快，30min可达到87.4％。由此分析，头孢泊肟酯无水吞服掩味颗粒剂在胃中也可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

实施例5.氯雷他定无水吞服掩味颗粒

氯雷他定为长效三环类抗组胺药，无臭无味，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及比例如下：

制备方法为：

1.含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的HPMC-E5配制成5.0％的水溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的氯雷他定、甘露醇、果糖、柠檬酸、三氯蔗糖置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入HPMC E5溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目颗粒进行下一步工序。

3、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的山梨醇、香精、柠檬酸、阿斯巴甜投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量润湿剂纯化水，继续搅拌制粒，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠与矫味颗粒、硬脂酸镁混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

4、含药颗粒与矫味顺滑颗粒的混合：

取含药颗粒与矫味顺滑颗粒混合均匀，得氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备氯雷他定掩味颗粒剂分予20位志愿者无水吞服尝试，分别从服用口感、吞咽服用的难易程度方面评价：

1)95％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余5％志愿者认为药物存在轻微发涩口感，但在可接受范围内；

2)100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有100％志愿者认为无水吞服药物难度不大。

综上所述，氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂在体外酸性介质中的释放较快，10min即可达到89.9％，表明氯雷他定掩味颗粒剂在胃中也可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

实施例6.地氯雷他定无水吞服掩味颗粒

地氯雷他定为第三代抗组胺药，无臭味苦，通过本发明的掩味技术制备为无水吞服的掩味颗粒，组分及比例如下：

制备方法为：

1.含药颗粒的制备

1)配制粘合剂：将处方量的HPMC-E5配制成5.0％的水溶液(w/w)。

2)软材的制备：称取处方量的地氯雷他定、山梨醇、乳糖、柠檬酸置湿法制粒机中。开启低桨与侧桨，搅拌均匀后，以雾化方式加入HPMC E5溶液，继续搅拌至制粒终点，得软材。

3)湿整粒：将软材转移至摇摆整粒机中，过18目筛网湿整粒。

4)干燥：采用沸腾床进行干燥工序，设置物料温度为40℃，干燥至颗粒含水量小于3.0％。

5)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过20目筛干整粒。

6)筛分：使用标准筛筛分颗粒，取20～50目颗粒进行下一步工序。

3、矫味顺滑颗粒的制备：

1)湿法制粒：将处方量的山梨醇、草莓香精、柠檬酸、阿斯巴甜投入湿法制粒机中，搅拌均匀后，以雾化的方式喷入适量润湿剂纯化水，继续搅拌制粒，过20目筛湿整粒。

2)干燥：使用流化床干燥矫味颗粒，设置物料温度为40℃，干燥至含水量小于3.0％。

3)干整粒：使用摇摆整粒机对干燥颗粒过30目筛干整粒。

4)外混顺滑材料：按比例将羧甲基纤维素钠与矫味颗粒、硬脂酸混合均匀即得矫味顺滑颗粒。

4、含药颗粒与矫味顺滑颗粒的混合：

取含药颗粒与矫味顺滑颗粒混合均匀，得地氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂。

评价指标：

1.服用口感与掩味效果的评价：

将所制备地氯雷他定掩味颗粒剂分予20位志愿者无水吞服尝试，分别从服用口感、吞咽服用的难易程度方面评价：

1)95％志愿者未感觉到任何苦味及不良口感，其余5％志愿者认为药物存在轻微苦涩口感，但在可接受范围内；

2)100％的志愿者完成了无水吞服药物的尝试，其中有95％志愿者认为无水吞服药物难度不大，有5％志愿者认为成功服药有点难度。

综上所述，地氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂在掩盖药物苦味与无水吞服效果方面是满足大部分人的要求的。

2.溶出度检测结果如下：

由上表可见，地氯雷他定无水吞服掩味颗粒剂在体外酸性介质中的释放较快，30min可达到90.1％，地氯雷他定掩味颗粒剂在胃中也可以达到快速释药的效果，实现了快速起效。

Claims (11)

1.一种无水吞服掩味制剂，其特征在于，包含含药颗粒和矫味顺滑颗粒，其中所述含药颗粒与矫味顺滑颗粒的用量比为：1:1～3，优选为1:2。

2.如权利要求1所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述含药颗粒主要由药物活性成分和矫味剂组成，药物活性成分和矫味剂的用量比为1:20～70，优选为1:30～65，更优选为1：45～60。

3.如权利要求1～2任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述含药颗粒中的矫味剂包含选自以下物质中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、木糖、低聚木糖、低聚果糖、山梨糖醇(山梨醇)、糖精、甜蜜素、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甘草素、罗汉果素、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤癣糖醇、阿斯巴甜、纽甜。

4.如权利要求1～3任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述含药颗粒中的矫味剂还包含选自以下酸味剂中的一种或多种：柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、富马酸、磷酸、偏酒石酸、葡萄糖酸、乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、延胡索酸。

5.如权利要求1～4任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述矫味顺滑颗粒主要由矫味颗粒和顺滑材料组成，所述顺滑材料和矫味颗粒的用量比为1:20～50，优选为1:25～45，更优选为1:30～40。

6.如权利要求1～5任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述矫味顺滑颗粒中的矫味剂选自以下物质中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、木糖、低聚木糖、低聚果糖、山梨糖醇(山梨醇)、糖精、甜蜜素、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甘草素、罗汉果素、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤癣糖醇、阿斯巴甜、纽甜。

7.如权利要求1～6任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述顺滑材料选自以下物质中的一种或多种：羧甲基纤维素钠、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、角豆胶、魔芋胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素钙、明胶、瓜耳胶、泊洛沙姆、西黄耆胶、琼脂。

8.如权利要求1～7任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述矫味顺滑颗粒中的矫味颗粒还包含选自以下酸味剂中的一种或多种：柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、富马酸、磷酸、偏酒石酸、葡萄糖酸、乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、延胡索酸。

9.如权利要求1～8任一项所述的无水吞服掩味制剂，其特征在于，所述含药颗粒和矫味顺滑颗粒还包含选自以下一种或多种的成分：粘合剂、增塑剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂。

10.一种制备权利要求1～9任一项所述的无水吞服掩味制剂的方法，其特征在于，所述含药颗粒和矫味顺滑颗粒可通过湿法制粒工艺分别进行制备后完成，混合均匀及可得到所述无水吞服掩味制剂。

11.如权利要求1～10任一项所述的无水吞服掩味制剂的制备方法，其特征在于，制备工艺如下：

(1).含药颗粒的制备：药物活性成分和辅料混合，置湿法制粒机中制软材；将软材转移至整粒机中湿整粒；干燥及干整粒后，筛分颗粒，即得含药颗粒；

(2).矫味顺滑颗粒的制备：将处方量的矫味剂、酸味剂等物料投入湿法制粒机中，搅拌均匀后制粒，湿整粒；流化床干燥后干整粒；将顺滑材料、润滑剂等与制得的矫味颗粒混合均匀即得矫味顺滑颗粒；

(3).含药颗粒与矫味顺滑颗粒按比例混合均匀后制备得到无水吞服掩味颗粒。