CN107617106A - 一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，该制剂以ACE类药物为有效组分，制剂形式为粉剂或溶液剂(混悬液)。可以在无菌状态下，由激光辅助或采用瘢痕内注射的方式导入瘢痕内，起到抑制皮肤瘢痕形成的作用。本发明制剂可为单一ACE类药物成分，也可为多种ACE类药物成分的组合。本发明适合瘢痕组织内导入，增加有效成分在瘢痕组织中的浓度，并可导入不稳定的肽类，避开了消化系统的首过效应，直接作用于瘢痕，效果非常确切，有望提高疗效、减少副反应。不同组分及浓度的药物溶液适用于不同类型或不同患者的瘢痕，通过对溶液组分的配比的研究和筛选可实现个体化治疗的目标。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，具体涉及以ACE(Angiotensin Converting Enzyme，血管紧张素转换酶)类药物(ACE相关活性肽及其对应抑制剂/拮抗剂)为有效成分的抗瘢痕制剂，该制剂为溶液(混悬液)或粉剂，可以在无菌状态下，由激光辅助或采用瘢痕内注射的方式导入瘢痕内，起到抑制皮肤瘢痕形成的作用。
背景技术
瘢痕(疤痕，scar，cicatrix)是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学的改变的统称。它是人体创伤后，在伤口或创面自然愈合过程中的一种正常的、必然的生理反应，也是创伤愈合过程的必然结果。瘢痕的本质是一种不具备正常皮肤组织结构及生理功能的、失去正常组织活力的、异常的、不健全的组织。
瘢痕组织过度增生则可能形成肥厚性瘢痕，影响患者的外观，导致感觉异常，影响局部皮肤的功能。皮肤在受到损伤后的伤口愈合经历几个阶段：炎症期、增生期和重塑期。在增生期，机体通过细胞再生、分化和ECM(细胞外基质)形成来补充或修复由于皮肤损伤而导致缺失或受损的组织。对成纤维细胞再生、分化的调控或许可以提供一种抑制瘢痕形成的有效途径。在增生期通过以上几种途径修复组织的细胞称为修复细胞，成纤维细胞是修复细胞的一种，并且在纤维组织形成和伤口收缩等环节起到重要作用；当组织修复完成后，成纤维细胞主要通过细胞凋亡的形式消失。当成纤维细胞因某些特定原因再生增加、凋亡减少时，纤维组织形成增多，胶原沉积增加，肉芽组织收缩增强，病理性瘢痕由此产生。
病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩(keloid)和增生性瘢痕(hypertrophic scar)。一般把仅仅高出皮面但局限在受伤部位范围的，常可自然消退的瘢痕称为增生性瘢痕；而把病变组织不但高出皮面，而且高出皮面部分向周围增生扩展超出其基底持续生长，很少自然消退的瘢痕称为瘢痕疙瘩。皮肤瘢痕增生而出现的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕能引起刺痛、烧灼感和瘙痒，并可引起功能障碍。好发于上半身的前上胸部、肩背部、上肢三角肌、耳垂、颏部，多见于有色人种。
成纤维细胞的增殖与分化主要受到细胞因子、机械应力和细胞外基质微环境的影响。其中TGF-β1通过TGF-β信号通路刺激成纤维细胞增生及向伤口迁移；同时它能诱导成纤维细胞合成富含胶原蛋白的胞浆，从而诱发了成纤维细胞分化成肌成纤维细胞。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)在TGF-β信号通路中扮演着重要角色。
近年RAS的研究发现：局部RAS可通过促进细胞增殖和细胞外基质的合成参与多种组织器官纤维化的形成。来源于肝脏的血管紧张素原，在肾素的作用下转化为血管紧张素I(angiotensin I，Ang I)，Ang I在ACE的作用下转化为血管紧张素II(angiotensin II，AngII)，Ang II通过血液循环分泌到靶组织，与I型受体结合，引起醛固酮释放和血管收缩等生理效应，调节机体的血压及血流变化，维持机体血容量和水电解质平衡。国内外不断有学者在心脏、血管壁、肾脏、脂肪以及脑部等局部组织发现有RAS的表达；局部RAS是独立作用，但又与循环RAS相互影响，共同参与多种病理生理过程。
皮肤组织也存在完整的RAS(McGinn R,Meade RD,Kenny GP.Angiotensin II inhuman skin:an age-dependent role for core temperature regulation？Am J PhysiolHeart Circ Physiol.2015,308(10):H1192-3)。当正常皮肤受损后，RAS被激活，参与组织损伤修复及后期组织重建过程。在增生性瘢痕形成过程中，ACE和Ang II的表达增加，且ACE活性显著高于正常和创伤皮肤。Ang II通过其I型受体介导的TGF-β信号通路诱导人成纤维细胞的增殖，而这种增殖能被该受体(而非II型受体)的拮抗剂所抑制。
作为RAS系统枢纽的ACE，是多种生物活性肽的剪切酶(图1)。其底物除了上述AngI，还包括P物质(Substance P，SP)、N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline，AcSDKP)、血管紧张素-(1-7)(血管紧张素1-7，Ang1-7)、缓激肽(Bradykinin)、脑啡肽(Enkephalin)、神经降压肽(Neurotensin)、趋化肽(N-甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸，N-formyl-Met-Leu-Phe，fMLF)、胰岛素B链(Insulin b chain)和淀粉样蛋白(Amyloid peptides)Ab1-40和Ab1-42等(Bernstein KE,Ong FS,Blackwell WL,Shah KH,Giani JF,Gonzalez-Villalobos RA,Shen XZ,Fuchs S,Touyz RM.A modern understanding of the traditional and nontraditionalbiological functions of Angiotensin-converting enzyme.Pharmacol Rev.2012,65(1):1-46.)。
外源性SP可有效促进成纤维细胞增殖，从而促进瘢痕形成。相反，另一种被ACE降解的底物AcSDKP则能缓解纤维化。另外，虽然ACE和其它酶共同参与Ang 1-7的形成，却也是降解它的主要肽酶。Ang 1-7具有抗组织纤维化的作用，其机制与抑制TGF-β通路有关。缓激肽的B2受体拮抗剂能减弱肾小球硬化和心肌纤维化，而其B1受体基因敲除能减轻肾脏纤维化、B1受体拮抗剂能改善肾小球肾炎，但是缓激肽主要和血管收缩相关。
虽然在增生性瘢痕中检测到脑啡肽增高，但其作用主要与瘢痕组织的瘙痒、疼痛等感觉异常相关。神经降压肽主要分布在脑和胃肠道，主要与血压调节、应激、疼痛等相关；该肽及其激动剂可能作为潜在的安定药、镇痛药和降压药。其他3种活性肽也暂未见文献报道与瘢痕形成相关，其中趋化肽fMLF主要有平滑肌收缩的作用，胰岛素B链主要与糖尿病相关，Ab1-40和Ab1-42主要与阿尔兹海默病的发病机制相关。
综上，AngⅡ、SP、AcSDKP、Ang 1-7和缓激肽这5个ACE相关活性肽及其对应抑制剂(包括Ang II，SP和缓激肽的拮抗剂，以及AcSDKP、Ang 1-7和ACE的抑制剂)与纤维化和瘢痕形成相关。根据文献查询和我们的研究，起到促进作用的是：Ang II、SP、AcSDKP的抑制剂(我们所用的是AcSDKP的脯氨酰寡肽酶抑制剂S-17092)、Ang 1-7的抑制剂(我们所用的是Ang 1-7的MAS受体抑制剂A779)和缓激肽；而起到抑制作用的是ACEI(ACE Inhibitors，血管紧张素转化酶抑制剂)、ARB(Angiotensin Receptor Blocker，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)、SP的拮抗剂(我们所用的是SP的NK1受体拮抗剂L-733060)，AcSDKP，Ang 1-7，缓激肽的拮抗剂(我们所用的是缓激肽的B1受体拮抗剂DALBK和B2受体拮抗剂HOE-140)。
其中，ACEI和ARB已经在临床上广泛应用于高血压的治疗。此外，ACEI也应用于治疗充血性心衰、心梗、糖尿病肾病和糖尿病伴高血压、高危型心血管疾病等，ARB也可用于改善心衰、心梗后治疗、糖尿病肾病、左心室肥厚、房颤、代谢综合征及ACEI所致咳嗽等临床问题。实验研究证实，ACEI和ARB在心室重塑、肾小球纤维化、肺纤维化等病理过程中均能起到改善的作用。
理论上，仅采用ACEI或ARB不是最佳方案。ARB只能抑制AngⅡ一个瘢痕增生因素，ACEI也不能抑制其下游所有的增生因素。ACEI使AngⅡ减少，AcSDKP和Ang 1-7增多，以上3者有利于抑制瘢痕；但SP和缓激肽由于缺乏ACE的降解而增多，理论上可引起瘢痕增生。本发明的目的是提供适合CO2(二氧化碳)点阵激光介导下透皮导入的ACE类药物及其组合，起到抑制瘢痕形成的作用。
因皮肤的屏障作用和瘢痕组织致密的结构特点，造成药物不易渗透进入瘢痕组织，无法在局部形成有效的药物浓度。透皮给药技术是一类通过物理或化学方法来提高药物渗透的技术，能有效提高药物局部作用的深度，避开消化系统对药物的首过效应，减少药物使用量和降低药物的不良反应。激光具备高度精准性和可控性，激光辅助透皮给药技术主要通过破坏皮肤角质层来提高渗透率，不同大小、不同稳定性的药物均能高效导入，是透皮给药的首选方法之一。以色列飞顿激光公司开发的Impact透皮给药技术，通过CO2点阵激光使皮肤角质层形成许多微通道，而特殊设计的混频超声波能量在微剥脱通道内对药物具有“推拉”效应，快速推动药物沿微通道向下渗透。
局部注射疗法治疗病理性瘢痕是一种简便易行、对全身影响小的方法，一直以来被广泛地应用与研究，且治疗效果确切。
发明内容
本发明的目的是提供一种血管紧张素转换酶(ACE)类抗瘢痕制剂，该制剂以ACE类药物(ACE相关活性肽及其对应抑制剂/拮抗剂)为有效组分，制剂形式为粉剂或溶液剂(混悬液)。可以在无菌状态下，由激光辅助或采用瘢痕内注射的方式导入瘢痕内，起到抑制皮肤瘢痕形成的作用。
所述ACE类药物(ACE相关活性肽及其对应抑制剂/拮抗剂)，具体指的是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)、血管紧张素1-7(Ang 1-7)、P物质(SP)的拮抗剂L-733060、缓激肽的拮抗剂DALBK和HOE-140以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。其中，ARB主要选自氯沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(伊贝沙坦，Irbesartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)等；ACEI主要选自赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、卡托普利(Captopril)、西拉普利(Cilazapril)、依那普利(Enalapril)、贝那普利(Benazepril)等。
所述的ACE类药物由一种药物或多种药物的有效成分组合，总的质量浓度为0.1-25％。单一药物有效成分可为ACE类药物中的任一种。常用的组合方式为：ARB与ACEI组合(质量配比为0.33-3:0.33-3；组合理由：ARB可抑制AngⅡ这个很强的瘢痕增生因素，但不能对其他活性肽产生作用；加入ACEI后进一步抑制AngⅡ，同时AcSDKP和Ang 1-7增多，以上3者更有利于抑制瘢痕；但加入ACEI后，SP和缓激肽由于缺乏ACE的降解而增多，理论上有引起瘢痕增生的趋势)；ARB与SP的拮抗剂组合(质量配比为0.33-3:0.33-3；组合理由：该组合抑制了AngⅡ和SP这两个很强的瘢痕增生因素，但对其他活性肽不起作用)；ACEI与SP的拮抗剂、缓激肽的拮抗剂组合(质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3；组合理由：ACEI使AngⅡ减少，AcSDKP和Ang 1-7增多，以上3者有利于抑制瘢痕；但SP和缓激肽由于缺乏ACE的降解而增多，理论上可引起瘢痕增生，故加入其拮抗剂加以抑制；如此则ACE相关的所有瘢痕增生因素都得到抑制)；ARB与SP的拮抗剂、缓激肽的拮抗剂组合(质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3；组合理由：该组合抑制了AngⅡ、SP这两个很强的瘢痕增生因素，也抑制了缓激肽这个较强的瘢痕增生因素，但对其他活性肽不起作用)；ARB与SP的拮抗剂、缓激肽的拮抗剂，以及AcSDKP、Ang 1-7组合(质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3；组合理由：该组合抑制了AngⅡ、SP这两个很强的瘢痕增生因素，也抑制了缓激肽这个较强的瘢痕增生因素，同时AcSDKP和Ang 1-7的增多也有利于抑制瘢痕，如此则ACE相关的所有瘢痕增生因素都得到抑制)；其他组合方式可根据ACE抑制纤维化和瘢痕的原理(图1)来进行推导和药物的选择。几种药物组合时，通常为等质量混合，必要时任一组分的质量可上调到等质量时的最高3倍或下调至等质量时的最低1/3倍。
将一种或几种ACE类药物的活性成分组合溶于生理盐水中配成无菌溶液或混悬液，药物总的质量浓度为0.1％-25％；也可以无菌粉剂的形式提供，使用前用无菌生理盐水溶解。ACE类药物(包括单一成分和多种药物的组合)的溶液(混悬液)和粉剂都需要无菌处理，首选无菌的原料药，并在配制过程中保持无菌；如果原料药非无菌，则在配制前采用钴60照射等先消毒原料药，或在溶液(混悬液)配制后过滤除菌(以最大程度保证药物的稳定性)。该ACE类无菌溶液可再混入溶液体积20％-100％的2％利多卡因，以减轻激光辅助下透皮给药或注射时的疼痛感，提高舒适度。
本发明适合瘢痕组织内导入(主要指激光辅助的透皮给药和采用注射器瘢痕内注射的方法)。
使用激光辅助的透皮导入技术时，瘢痕表面常规消毒后，先用CO2点阵激光(也可以是离子束等)在皮肤瘢痕表面建立微孔，然后将本发明制剂溶液涂抹在CO2点阵激光打孔后的瘢痕组织表面，使用飞顿激光公司的Impact透皮给药手具，利用超声的推拉作用，促使药物溶液进入瘢痕组织内部。所述的CO2点阵激光指的是飞顿激光公司(Alma Lasers)的尖峰二氧化碳(Pixel CO2)超脉冲激光；所述的超声指的是该公司开发的Impact透皮给药技术，在CO2点阵激光预处理后，Impact手具的混频超声波能量在微剥脱通道内对药物产生“推拉”效应，快速推动药物沿微通道向下渗透，使药物(包括稳定性差的肽类)能高效、靶向导入。激光和超声也可分别替换为同样性能的产品，比如激光可替换为飞顿激光公司的闪耀离子束瘢痕治疗仪或其他公司的CO2点阵激光(如科医人、科英、奇致等国外和国内公司)。
采用瘢痕内注射技术时，瘢痕表面常规消毒，用注射器直接将本发明制剂溶液注射到瘢痕组织内部。
本发明避开了消化系统的首过效应，直接作用于瘢痕，有望提高疗效、减少副反应。本发明还具有以下优点：1)ACE类药物在临床上已经有一定应用，尤其是ACEI和ARB的应用非常广泛，其安全性不言而喻，其药理学、药代学、毒理研究已经比较完善。2)虽然降低局部TGF-β的表达能改善瘢痕形成已有共识，但目前临床上应用的改善瘢痕药物以抑制炎症(激素类，商品名为“醋酸曲安奈德尿素乳膏”等)、抗炎和软化瘢痕(商品名为“康瑞保”等)、促进创面愈合(商品名为“积雪甙霜”等)、硅胶片(商品名为“美皮护”、“仙卡”等)和压力疗法(硅凝胶贴膜，商品名为“舒痕”、“倍舒痕”、“施可复”等)为主；实验室研究有采用基因转染、抗体等降低TGF-β，但暂时未见成熟产品；前期研究证实ACE相关活性肽/抑制剂可在体外影响TGF-β的表达，部分有很好的降低TGF-β的作用，本发明有望填补该市场空白。3)以CO2点阵激光介导ACE类药物透皮导入技术可大大增加有效成分在瘢痕组织中的浓度，并可导入不稳定的肽类。4)瘢痕内注射ACE类药物的技术使用的设备仅仅为注射器，设备简单，容易获得，价格低廉，而注射后在局部瘢痕组织中的浓度很高，效果非常确切。5)不同组分及浓度的药物溶液可能适用于不同类型或不同患者的瘢痕，通过对溶液组分的配比的研究和筛选可实现个体化治疗的目标。
附图说明
图1为血管紧张素转换酶(ACE)调控的纤维化相关活性肽的代谢。
图2为使用上述CO2点阵激光及Impact透皮给药系统作用于小鼠皮肤进行透皮给药的大体观(剖面，A)和HE染色(20×，B)，大体和切片均可见亚甲蓝深入皮下。
图3为小鼠背部切口瘢痕模型的制作。
图4为术后27天小鼠背部瘢痕形成情况，从左到右分别为雷米普利组0.1％、雷米普利组0.2％(A)、氯沙坦钾组0.1％、氯沙坦钾组0.2％(B)、阳性对照组及阴性对照组(C)。
图5为Ang II免疫组化实验结果，K为ACE基因敲除组，R为雷米普利组，H为肼苯哒嗪低血压对照组，B为空白对照组。
图6为SP免疫组化实验结果，K为ACE基因敲除组，R为雷米普利组，H为肼苯哒嗪低血压对照组，B为空白对照组。
图7为Ang 1-7免疫组化实验结果，K为ACE基因敲除组，R为雷米普利组，H为肼苯哒嗪低血压对照组，B为空白对照组。
图8为各组在ImageJ软件下测得的血管紧张素II、P物质、血管紧张素1-7的平均灰度(光密度)值。
图9为AcSDKP在瘢痕组织中的浓度，从左到右为ACE基因敲除组，雷米普利组，肼苯哒嗪低血压对照组和空白对照组。
图10为NIH3T3细胞在ACE相关活性肽或抑制剂作用下细胞增殖情况。
图11为NIH3T3细胞在ACE相关活性肽或抑制剂作用下胶原生成情况。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的描述。
实施例1 0.1％ACEI溶液(混悬液)和粉剂的配制
以雷米普利为例，将0.01g雷米普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到0.1％雷米普利的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供0.01g雷米普利的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
ACE类药物(包括单一成分和多种药物的组合)溶液(混悬液)和粉剂都需要无菌处理，首选无菌的原料药，并在配制过程中保持无菌；如果原料药非无菌，则在配制前采用钴60照射等先消毒原料药，或在溶液配制后过滤除菌(以最大程度保证药物的稳定性)。下同。
实施例2 0.1％ARB溶液(混悬液)和粉剂的配制
以氯沙坦钾为例，将0.01g氯沙坦钾逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到0.1％氯沙坦钾的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供0.01g氯沙坦钾的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例3 1％ACEI溶液(混悬液)和粉剂的配制
以卡托普利为例，将0.1g卡托普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到1％卡托普利的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供0.1g卡托普利的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例4 1％ARB溶液(混悬液)和粉剂的配制
以厄贝沙坦为例，将0.1g厄贝沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到1％厄贝沙坦的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供0.1g厄贝沙坦的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例5 10％ACEI溶液(混悬液)和粉剂的配制
以依那普利为例，将1g依那普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到10％依那普利的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供1g依那普利的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例6 10％ARB溶液(混悬液)和粉剂的配制
以缬沙坦为例，将1g缬沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到10％缬沙坦的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供1g缬沙坦的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例7 20％ACEI溶液(混悬液)和粉剂的配制
以赖诺普利为例，将2g赖诺普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到20％赖诺普利的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供2g赖诺普利的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存
实施例8 20％ARB溶液(混悬液)和粉剂的配制
以替米沙坦为例，将2g替米沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到20％替米沙坦的生理盐水溶液(混悬液)。也可以提供2g替米沙坦的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存
实施例9 含0.1％SP拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
SP的拮抗剂以L-733060为例。将0.01g L-733060逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含0.1％SP拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.01g L-733060的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例10 含10％AcSDKP的溶液(混悬液)和粉剂的配制
将1g AcSDKP逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含10％AcSDKP拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1gAcSDKP的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例11 含20％Ang 1-7的溶液(混悬液)和粉剂的配制
将2g Ang 1-7逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含20％Ang 1-7拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供2g Ang 1-7的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例12 含0.5％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
缓激肽的拮抗剂以DALBK为例。将0.05g DALBK逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含0.5％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.05g DALBK的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例13 含15％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
缓激肽的拮抗剂以HOE-140为例。将1.5g HOE-140逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含15％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1.5g HOE-140的粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例14 含0.1％ACEI及0.1％ARB的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以雷米普利为例，ARB以氯沙坦钾为例，将0.01g雷米普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入0.01g氯沙坦钾，搅拌至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到含0.1％ACEI和0.1％ARB的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.01g雷米普利和0.01g氯沙坦钾的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例15 含1％ACEI及3％ARB的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以依那普利为例，ARB以缬沙坦为例，将0.1g依那普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入0.3g缬沙坦，搅拌至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到含1％ACEI和3％ARB的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.1g依那普利和0.3g缬沙坦的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例16 含5％ACEI和10％ARB的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以卡托普利为例，ARB以厄贝沙坦为例，将0.5g卡托普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入1g厄贝沙坦，搅拌至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到含5％ACEI和10％ARB的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.5g卡托普利和1g厄贝沙坦的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例17 含15％ACEI及7.5％ARB的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以赖诺普利为例，ARB以替米沙坦为例，将1.5g赖诺普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入0.75g替米沙坦，搅拌至完全溶解。封装后常温或冷藏(4℃)保存。以上方法得到含15％ACEI和7.5％ARB的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1.5g赖诺普利和0.75g替米沙坦的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例18 含1％ARB和1％SP拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以氯沙坦钾为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，将0.1g氯沙坦钾逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入0.1g L-733060，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含1％ARB和1％SP拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.1g氯沙坦钾和0.1g L-733060的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例19 含10％ARB和3.3％SP拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以厄贝沙坦为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，将1g厄贝沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解，然后加入0.33g L-733060，搅拌至完全溶解。封装后常温或常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含10％ARB和3.3％SP拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1g厄贝沙坦和0.33g L-733060的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例20 含0.1％ACEI、0.3％SP拮抗剂和0.1％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以贝那普利为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以DALBK为例；将0.01g贝那普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；然后加入0.03g L-733060，搅拌至完全溶解；最后加入0.01g DALBK，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含0.1％ACEI、0.3％SP拮抗剂和0.1％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.01g贝那普利、0.03g L-733060和0.01g DALBK的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例21 含10％ACEI、5％SP拮抗剂和3.3％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以雷米普利为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以DALBK为例；将1g雷米普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；然后加入0.5gL-733060，搅拌至完全溶解；最后加入0.33g DALBK，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含10％ACEI、5％SP拮抗剂和3.3％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1g雷米普利、0.5g L-733060和0.33g DALBK的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例22 含6.7％ACEI、6.7％SP拮抗剂和6.7％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ACEI以赖诺普利为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以HOE-140为例；将0.67g赖诺普利逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；然后加入0.67g L-733060，搅拌至完全溶解；最后加入0.67g HOE-140，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含6.7％ACEI、6.7％SP拮抗剂和6.7％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.67g赖诺普利、0.67g L-733060和0.67g HOE-140的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例23 含1％ARB、1％SP拮抗剂和1％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以氯沙坦钾为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以DALBK为例；将0.1g氯沙坦钾逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；然后加入0.1gL-733060，搅拌至完全溶解；最后加入0.1g DALBK，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含1％ACEI、1％SP拮抗剂和1％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.1g氯沙坦钾、0.1g L-733060和0.1g DALBK的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例24 含10％ARB、3.3％SP拮抗剂和5％缓激肽拮抗剂的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以坎地沙坦为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以HOE-140为例；将1g坎地沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；然后加入0.33gL-733060，搅拌至完全溶解；最后加入0.5g HOE-140，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含10％ACEI、3.3％SP拮抗剂和5％缓激肽拮抗剂的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供1g坎地沙坦、0.33g L-733060和0.5g HOE-140的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例25 含1％ARB、1％SP拮抗剂、1％缓激肽拮抗剂、1％AcSDKP和1％Ang 1-7的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以氯沙坦钾为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以DALBK为例；将0.1g氯沙坦钾逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；加入0.1g L-733060，搅拌至完全溶解；加入0.1g DALBK，搅拌至完全溶解；加入0.1g AcSDKP，搅拌至完全溶解；最后加入0.1g Ang 1-7，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含1％ARB、1％SP拮抗剂、1％缓激肽拮抗剂、1％AcSDKP和1％Ang 1-7的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.1g氯沙坦钾、0.1g L-733060、0.1g DALBK、0.1g AcSDKP和0.1g Ang 1-7的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例26 含5％ARB、3.3％SP拮抗剂、5％缓激肽拮抗剂、5％AcSDKP和3.3％Ang1-7的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以奥美沙坦为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以DALBK为例；将0.5g奥美沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；加入0.33g L-733060，搅拌至完全溶解；加入0.5g DALBK，搅拌至完全溶解；加入0.5g AcSDKP，搅拌至完全溶解；最后加入0.33g Ang 1-7，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含5％ARB、3.3％SP拮抗剂、5％缓激肽拮抗剂、5％AcSDKP和3.3％Ang 1-7的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.5g奥美沙坦、0.33g L-733060、0.5g DALBK、0.5g AcSDKP和0.33g Ang 1-7的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例27 含5％ARB、2.5％SP拮抗剂、5％缓激肽拮抗剂、2.5％AcSDKP和5％Ang1-7的溶液(混悬液)和粉剂的配制
ARB以缬沙坦为例，SP的拮抗剂以L-733060为例，缓激肽的拮抗剂以HOE-140为例；将0.5g缬沙坦逐渐加至10ml生理盐水中，边加入边搅拌，直至完全溶解；加入0.25g L-733060，搅拌至完全溶解；加入0.5g HOE-140，搅拌至完全溶解；加入0.25g AcSDKP，搅拌至完全溶解；最后加入0.5g Ang 1-7，搅拌至完全溶解。封装后常温(短时间内使用)、冷藏(4℃，短期内使用)或冷冻(-20℃，较长时间后使用；使用前需要解冻)保存。以上方法得到含5％ARB、2.5％SP拮抗剂、5％缓激肽拮抗剂、2.5％AcSDKP和5％Ang 1-7的生理盐水混合溶液(混悬液)。也可以提供0.5g缬沙坦、0.25g L-733060、0.5g HOE-140、0.25g AcSDKP和0.5g Ang 1-7的混合粉剂，封装后常温或冷藏(4℃)保存。
实施例28 CO2点阵激光介导下Impact透皮给药系统
发明人使用以色列飞顿激光公司的CO2点阵激光及其选配的Impact透皮给药系统，测试的透皮效果见图2。激光和超声也可分别替换为同样性能的产品，比如激光可替换为飞顿激光公司的闪耀离子束瘢痕治疗仪或其他公司的CO2点阵激光(如科医人、科英、奇致等国外和国内公司)。
实施例29 CO2点阵激光介导ACE类药物靶向抑制皮肤瘢痕形成的实验研究
1.实验方法：
1)实验动物与分组：
清洁级C57BL/6小鼠30只(浙江大学医学院附属第一医院动物实验中心提供)，体重20～30g，雄性，随机分为6组，每组5只。A组为雷米普利组0.1％组，用0.1％雷米普利溶液处理切口；B组为雷米普利组0.2％组，用0.2％雷米普利溶液处理切口；C组为氯沙坦钾0.1％组，用0.1％氯沙坦钾处理手术切口；D组为氯沙坦钾0.2％组，用0.2％氯沙坦钾处理手术切口；E组为阳性对照组，用临床上常用的醋酸曲安奈德尿注射液处理伤口；F组为阴性对照组，手术完成后不作任何处理。
2)动物创伤模型的建立：
小鼠常规饲养3d后，于腹腔内注射4％水合氯醛生理盐水溶液0.1ml/10g，麻醉成功后用剪刀剪去背部区域的毛，脱毛膏进一步除去小鼠背部的毛。以小鼠脊柱为中线，旁开4mm用外科方法左右各剪去1块2mm×15mm的纵行矩形切口，建模后小鼠背部瘢痕见图3。切口建立后将小鼠分笼喂养，待术后14天所有小鼠背部手术切口表面血痂脱落后给药。
3)给药方法：
手术后14天小鼠背部手术切口血痂脱落，露出血痂下的瘢痕组织。第14、17、20和23天用药，具体方式如下：将腹腔麻醉的小鼠放置在操作台上，背部瘢痕及周围皮肤常规消毒；利用飞顿激光公司的CO2点阵激光，使用Lite Scan手具，能量密度20-25mj/pixel，脉宽0.8，光斑直径1档，覆盖率5档，在瘢痕表面扫描数个不重复的矩形区域并完全覆盖覆盖瘢痕；随后用1ml注射器定量抽取相应的药物溶液，分别覆盖在左右两侧瘢痕表面，每侧0.2ml；用飞顿激光公司的Impact透皮给药手具(频率30-50赫兹，占空比50％)紧贴瘢痕组织表面滑动，将溶液推入瘢痕内。A、B、C、D、E、F组按以上方法分别透皮导入各自药物溶液，每只小鼠左右两侧瘢痕导入相同溶液，术后27天处死小鼠。
2.实验结果：
手术10分钟后因渗出物干结，皮肤切口与肌肉筋膜粘连无法推动。术后1天，小鼠手术切缘皮肤稍红肿，创面处肌肉筋膜清晰可辨，较周围皮肤凹陷，切缘皮肤与肌肉筋膜粘连，因小鼠活动后手术切缘受张力牵拉多呈梭形，切口宽度达到最大，且左右两侧多不对称。术后2-3天，切缘皮肤红肿消退，创面由暗红色肉芽组织覆盖，创面凹陷变浅。术后4-6天，创面肉芽进一步增生，创面凹陷消失，宽度缩窄。术后7-10天，创面血痂形成，高于周围皮肤，血痂宽度基本稳定。术后11-14天，血痂逐渐干涸并相继脱落，露出血痂下方瘢痕组织。
术后27天小鼠背部瘢痕形成情况见图4。雷米普利组、氯沙坦组和阳性对照组的瘢痕宽度明显小于阴性对照组(以上五组无明显差异)，且在SPSS软件下用LSD法单因素方差分析显示这种差异存在统计学意义。
3.实验结论：
CO2点阵激光介导雷米普利和氯沙坦钾超声透皮导入瘢痕组织可明显抑制瘢痕组织的形成。
实施例30 瘢痕内注射ACE类药物的方法
1)麻醉：小鼠、大鼠、兔子可选择全麻方式；人体注射可不麻醉，也可选择表面麻醉方式(外涂“复方利多卡因乳膏”1小时后开始注射)。2)开始瘢痕内注射时，将一手手指置于瘢痕周围使局部皮肤绷紧；另一手持注射器(1-5ml，25-30G针头)，确保针尖斜面朝上；针刺人瘢痕内时可能需要稍用力；入针至瘢痕内浅层，退针同时注射药物；当瘢痕肿胀变大，且呈现出白色或黄白色时可结束注射；拔针时由于针尖斜面朝上，在针头退出瘢痕表面时药物可能会四散喷溅，此时注意保护(可使用防护眼镜)。3)必要时反复多次、多点注射瘢痕疙瘩直至其色泽变白。4)通常3次为一个疗程，每次间隔2周-2月，具体视疗效而定；一个疗程结束后可视瘢痕情况停止注射或继续注射。
实施例31 小鼠瘢痕中各ACE相关活性肽的检测
1.实验方法：
(1)实验对象：选择C57BL/6小鼠，分成4组，分别为K组为ACE基因敲除组、R组为雷米普利组、H组为肼苯哒嗪组、B组为空白对照组。其中K组使用ACE基因敲除小鼠，其余各组均为与ACE基因敲除小鼠同胞出生的野生型。
(2)处理因素：
小鼠常规饲养3d后，于腹腔内注射4％水合氯醛生理盐水溶液0.1ml/10g，麻醉成功后用剪刀剪去背部区域的毛，脱毛膏进一步除去小鼠背部的毛。以小鼠脊柱为中线，旁开4mm用外科方法左右各剪去1块2mm×15mm的纵行矩形切口(图3)。切口建立后将小鼠分笼喂养，在小鼠饮用水中分别添加不同的药物，其中B组喂普通饮用水；R组喂含有雷米普利(10mg/kg/天)的饮用水；H组喂含有肼苯哒嗪(40mg/kg/天)的饮用水；K组喂普通饮用水。待术后14天所有小鼠背部手术切口表面血痂脱落后处死小鼠。切取瘢痕组织，石蜡包埋，行免疫组化检测组织中的Ang II、SP和Ang 1-7表达量；取部分瘢痕组织用ELISA法检测AcSDKP表达量。
2.实验结果：
(1)Ang II免疫组化结果
各组免疫组化结果见图5，由图可见，ACE基因敲除组和雷米普利组的Ang II表达量明显低于肼苯哒嗪组和空白对照组(p<0.05)；但ACE基因敲除组和雷米普利组差异无统计学意义(p>0.05)，肼苯哒嗪组和空白对照组差异无统计学意义(p>0.05)。
(2)SP免疫组化结果
各组免疫组化结果见图6，由图可见，ACE基因敲除组和雷米普利组的SP表达量明显高于肼苯哒嗪组和空白对照组(p<0.05)；但ACE基因敲除组和雷米普利组差异无统计学意义(p>0.05)，肼苯哒嗪组和空白对照组差异无统计学意义(p>0.05)。
(3)Ang 1-7免疫组化结果
各组免疫组化结果见图7，由图可见，ACE基因敲除组和雷米普利组的Ang 1-7表达量明显高于肼苯哒嗪组和空白对照组(p<0.05)；但ACE基因敲除组和雷米普利组差异无统计学意义(p>0.05)，肼苯哒嗪组和空白对照组差异无统计学意义(p>0.05)。
(4)免疫组化结果
利用ImageJ软件定量分析Ang II、SP和Ang 1-7的平均灰度(平均光密度)结果见图8。ACE基因敲除组、雷米普利组瘢痕组织中的Ang II表达量明显低于空白对照组和肼苯哒嗪组(p<0.05)，而SP和Ang 1-7的表达量明显高于空白对照组和肼苯哒嗪组(p<0.05)。
(4)AcSDKP的ELISA实验结果
各组ELISA实验结果见图9。ACE基因敲除组和雷米普利组的AcSDKP表达量明显高于肼苯哒嗪组和空白对照组(p<0.05)；但ACE基因敲除组和雷米普利组差异无统计学意义(p>0.05)，肼苯哒嗪组和空白对照组差异无统计学意义(p>0.05)。
3.实验结论：
(1)通过药物或基因敲除的方式阻断ACE可以减少瘢痕组织Ang II的表达。
(2)通过药物或基因敲除的方式阻断ACE可以增加瘢痕组织SP、Ang 1-7及AcSDKP的表达。
实施例32 ACE相关活性肽/抑制剂(ACE类药)体外刺激的最佳浓度
1.实验方法：
采用含有10％FBS的DMEM细胞培养液培养NIH 3T3小鼠成纤维细胞(成纤维细胞是瘢痕形成的终极效应细胞，其它细胞和因素最终都是通过对成纤维细胞的作用而影响伤口愈合)，但是在检测前24小时将FBS的降低到1％以尽可能减少血清中各种蛋白的影响。将NIH3T3成纤维细胞(含有1％FBS的DMEM)转移到96孔板，加入1ng/ml TGF-β1刺激(TGF-β1是强烈的促纤维化因子，加入外源的重组TGF-β1刺激细胞可模拟创伤刺激)以模拟创伤刺激；同时分别加入至少3个不同浓度(10倍递增)的Ang II，SP、AcSDKP、Ang 1-7和缓激肽，以及各自的抑制剂(或拮抗剂)和ACE的抑制剂。48小时，采用CCK-8法(Cell Counting Kit-8,Dojindo,Japan)检测细胞增殖情况。
根据每个药物的作用原理，若所选药物在NIH3T3细胞增殖中起促进作用，则在多个浓度中选择无细胞毒性、促进细胞增殖效果最佳的最低浓度作为最佳浓度；若所选药物在NIH3T3细胞增殖中起抑制作用，则在多个浓度中选择无细胞毒性、抑制细胞增殖效果最佳的最低浓度作为最佳浓度。
2.实验结果
实验结果见表1。
表1 ACE相关活性肽和抑制剂体外刺激的最佳浓度
| 生物活性肽 | 最佳浓度 | 抑制剂 | 最佳浓度 |
| AngII | 10nM | Losartan | 100μM |
| SP | 100nM | L-733060 | 1μM |
| Ang1-7 | 10nM | A779 | 10μM |
| AcSDKP | 1×10-4 | S-17092 | 1×10-2mg/ml |
| Bradykinin | 1nM | DALBK | 10nM |
| HOE-140 | 100nM | ||
| Lisinopril | 10μM |
实施例33 ACE类药物影响NIH 3T3细胞增殖和胶原的实验研究
瘢痕形成的最终结果在体内表现在组织增生和胶原沉积，在体外则最终表现在细胞增殖和胶原产生情况。
1.实验方法：
采用含有10％FBS的DMEM细胞培养液培养NIH 3T3小鼠成纤维细胞，但是在检测前24小时将FBS的降低到1％已尽可能减少血清中各种蛋白的影响。加入1ng/ml TGF-β1模拟创伤刺激；同时分别加入Ang II，SP、AcSDKP、Ang 1-7和缓激肽，以及各自的抑制剂(或拮抗剂)和ACE的抑制剂，各个活性肽和抑制剂(或拮抗剂)的浓度都是上述实施例中的最佳浓度；培养48小时后，采用CCK-8法(Cell Counting Kit-8,Dojindo,Japan)检测细胞增殖情况，用Sirius Red Collagen Detection Kit(Chondres Inc.USA)检测培养液中的胶原蛋白浓度。上述每种ACE类药物均做6个重复，获得的数据采用IBM公司的SPSS19.0进行单因素方差分析，两两比较采用LSD法，p<0.05认为有统计学意义。
2.实验结果：
细胞增殖情况见图10。因为细胞增殖情况多次检测，条件略有差别，但是每次检测均含有空白对照组(含有1ng/ml TGF-β1)，故用该组来进行标准化处理，即将空白对照组的吸光度平均值都标准化为1。Ang II、SP、A799、S-17902和缓激肽有促进细胞增殖的作用；其中，Ang II促进NIH3T3增殖的效果最佳(p<0.05)，SP、A799、S-17902和缓激肽两两比较无统计学意义(p>0.05)。Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2种缓激肽拮抗剂(DALBK和HOE-140)和Lisinopril能抑制细胞增殖，其中Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果较Ang 1-7、AcSDKP和2种缓激肽拮抗剂更佳(p<0.01)，但是前三者之间和后四者之间的差异均无统计学意义(p>0.05)。
胶原生成情况见图11。Ang II、SP、A799、S-17902和缓激肽都能促进胶原生成；其中，Ang II促进NIH3T3胶原生成的效果最佳(p<0.05)，SP、A799、S-17902和缓激肽两两比较无统计学意义(p>0.05)。Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2种缓激肽拮抗剂和Lisinopril能抑制胶原生成，其中Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果较Ang 1-7、AcSDKP和2种缓激肽拮抗剂更佳(p<0.01)，但是前三者之间和后四者之间的差异均无统计学意义(p>0.05)。
3.实验结论：
本实验研究了ACE类药物在体外对瘢痕形成的促进或抑制作用。其中，Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2种缓激肽拮抗剂(DALBK和HOE-140)和Lisinopril能抑制成纤维细胞活性，Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果较Ang 1-7、AcSDKP和2种缓激肽拮抗剂更佳。
Claims (7)
1.一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，该制剂以血管紧张素转换酶类药物为有效组分，剂型为粉剂或溶液剂。
2.根据权利要求1所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，所述的血管紧张素转换酶类药物，是指血管紧张素受体阻滞剂、N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸、血管紧张素1-7、P物质拮抗剂、缓激肽拮抗剂以及血管紧张素转换酶抑制剂；其中，血管紧张素受体阻滞剂选自氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦；P物质拮抗剂选自L-733060；缓激肽拮抗剂选自DALBK和HOE-140；血管紧张素转换酶抑制剂选自赖诺普利、雷米普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、贝那普利。
3.根据权利要求1所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，所述制剂中药物总的质量浓度可为0.1％-25％，所述血管紧张素转换酶类药物由一种药物有效成分或多种药物有效成分组合当由几种药物组分组合时，各组分为等质量混合，或任一组分的质量上调到等质量时的最高3倍或下调至等质量时的最低1/3倍。
4.根据权利要求3所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，多种药物有效成分组合方式为：血管紧张素受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂组合，质量配比为0.33-3:0.33-3；血管紧张素受体阻滞剂与SP的拮抗剂组合，质量配比为0.33-3:0.33-3；血管紧张素转换酶抑制剂与P物质拮抗剂、缓激肽拮抗剂组合，质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3；血管紧张素受体阻滞剂与P物质拮抗剂、缓激肽拮抗剂组合，质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3；血管紧张素受体阻滞剂与P物质拮抗剂、缓激肽拮抗剂组合，以及N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸、血管紧张素1-7的组合,质量配比为0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3。
5.根据权利要求1所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，所述溶液剂为混悬液。
6.根据权利要求1所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，所述制剂中再加入溶液体积20％-100％的2％利多卡因。
7.根据权利要求1所述的一种血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂，其特征在于，所述制剂需要无菌处理。
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