CN107616969A - 迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物。具体地说，本发明涉及一种呈片剂形式的药物组合物，其是能够在口腔中崩解的，该片剂通过压片工艺压制而成；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分吡仑帕奈的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。所述包衣为一层薄膜衣层、胃溶衣层、肠溶衣层或缓释衣层或者所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。还涉及所述药物组合物的制备方法以及其用途。本发明药物组合物呈现如本发明所述优异技术效果。

Description

迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的药剂制备方法，特别是涉及一种制备治疗癫痫病的包含吡仑帕奈的片剂的方法，更特别的是涉及一种制备具有优异药剂学效果特别是具有优异崩解性能的吡仑帕奈片剂药物组合物的方法。吡仑帕奈已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作，此外，吡仑帕奈已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。

背景技术

为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药界开发了一类只需放在舌面上就可以崩解成细小颗粒并伴随唾液到达肠胃的片剂，这类片剂通常称为口腔崩解片或者口崩片。该类口腔崩解片无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。这种给药方式对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者(如精神失常患者)带来益处。

目前已经上市的口崩片产品制备技术主要有冻干法以及压制法。冻干法制备的产品崩解速度快，但是片剂几乎没有硬度，且吸湿性极强，不利于产品的生产、运输以及患者服用；同时冻干法需要特殊设备，增加生产成本，不利于该技术的广泛推广。压制法制备工艺与普通片相似，无需特殊设备，同时产品有一定的硬度，但是产品往往伴随着硬度的增加崩解时间延长，为了得到较短的崩解时间，目前上市压制法生产的口腔崩解片均为低硬度片(硬度一般在1-2kg左右)，由于片剂硬度低，易造成产品破损或断裂，同样不利于产品的生产、运输以及患者服用。另外，压制法制得的片剂暴露在空气中时吸湿性强，这会对生产、包装、贮藏、运输、使用等带来一系列问题。

口腔崩解片的硬度(脆碎度在某种情况下亦可反映片剂的硬度性能)和崩解时间显然是片剂工业中的一对矛盾体。为了维持制备、包装、贮藏、运输、使用等一系列过程中片剂的完整性，具有较高的硬度(例如硬度≥3kg，甚至≥4kg，甚至≥5kg)是口腔崩解片剂所必须的。具有足够快的崩解时间(例如崩解时间小于2min，例如小于1min，例如小于45秒，例如小于30秒)亦是口腔崩解片剂所必须的。然而随着片剂的硬度提高，其崩解时间会明显的延长。

另外，由于口崩片在口腔内崩解，这有可能会由于药物的不良味道而引发服药不适的问题。这种口崩片中存在的味道不适问题有时可通过将药物包衣以实现掩味目的。

再者，在某些情况下，药物的定位释放或者控制释放也是有需要的，例如某些酸不稳定药物可以通过包肠溶衣从而实现肠内定位释放；某些需要控制释放曲线的药物通过包缓释衣从而实现药物的控制释放。在这些定位释放或者控制释放的要求下，制备口腔崩解制剂时会面临巨大的挑战。

因此，当前有许多尝试将药物制成微丸(以期实现活性药物的掩味和/或定位释放和/或控制释放等目的)，然后将该微丸混合到其它辅料特别是具有优良溶解性的辅料中再一起压制成达到口腔崩解片性能的片剂。

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫这种常见的精神疾病，可发生于各个年龄段。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，涉及一系列过度兴奋的神经系统疾病。谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)，它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。

吡仑帕奈(Perampanel)是一种非竞争性的α-氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸型谷氨酸(AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物，已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作，此外，吡仑帕奈还在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。由日本卫材(Eisai)研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Fycompa。该批准令主要基于3项关键的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的3期临床试验数据，共纳入1480例部分发作患者。这些伴有或无继发性全身发作的部分发作患者的发作频率显著减少。

吡仑帕奈是一种广受欢迎的抗癫痫药物，因为通过其他治疗方法，有很多的部分性发作患者不能得到有效控制。目前的一线抗癫痫药物通过抑制突触后谷氨酸AMPA受体发挥作用，而目前认为突触后谷氨酸AMPA受体参与了癫痫发作。吡仑帕奈是高度选择性和非竞争性的AMPA型谷氨酸盐受体拮抗剂。3项临床试验结果显示，与服用安慰剂的患者相比，服用吡仑帕奈的患者可更好地控制癫痫发作。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物。

吡仑帕奈，Perampanel，化学名：3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，英文化学名：2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzonitrile，其CAS号：380917-97-5，分子式：C23H15N3O，分子量：349.4，其化学结构式为：

目前临床有使用吡仑帕奈的3/4水合物，即C23H15N3O·3/4H2O。

吡仑帕奈是白色至灰白色粉末，易溶于N-甲基吡咯烷酮，溶于乙腈和丙酮，略溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，极微溶于辛醇和乙醚，不溶于庚烷和水。

吡仑帕奈由日本卫才公司开发，用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作；以及用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。吡仑帕奈已于2012年在美国上市，商品名为FYCOMPA。

通常，吡仑帕奈的推荐剂量为每天一次2mg，于睡前服用。可以以间隔一周的时间增加剂量，增加量为每天2mg。在未使用酶诱导的AEDs的情况下，推荐维持剂量为每天8mg至12mg。

目前临床上可用的剂型为FYCOMPA片剂，这是一种薄膜包衣片，需要借助水来服用。鉴于本品主要用于癫痫病患者，现有的片剂在吞咽方面对于这类人群是不方便的。为此，将其改制成可以不借助水而在口中直接崩解并随唾液吞咽的吡仑帕奈口腔崩解片，是极具临床意义的。

CN104706604A(中国专利申请号：201310692519.6)公开了一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法，该吡仑帕奈冻干口崩片包括：骨架支撑剂1～20重量份，粘合剂1～50重量份，冻干保护剂0.1～8重量份，吡仑帕奈2～12重量份。据信该发明的吡仑帕奈冻干口崩片便于患者服用，提高了癫痫病人服药的顺应性，且其制备方法简单，用时短。然而，众所周知的，这种以冻干工艺制备的口腔崩解片要维持片剂形状是极其困难的，无法进行片剂硬度、脆碎度检查，在贮藏和运输过程中容易碎片，并且片剂非常容易吸湿。

因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法来制备吡仑帕奈片剂特别是具有迅速崩解性能的片剂例如口腔崩解片。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的方法以制备具有优异药学性能的口腔崩解片剂。期待这种方法能够呈现一种或多种有益效果，例如所得口崩片解能够实现活性药物的掩味和/或定位释放和/或控制释放等目的、片剂硬度和崩解性能好、生产效率高、工艺可操作性强等一个或多个方面的有益效果。

为此，本发明第一方面提供了一种片剂药物组合物，其是能够在口腔中崩解的，该片剂通过压片工艺压制而成；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分吡仑帕奈的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。

在本发明中，术语“微丸”亦可称为微粒。

本发明的片剂亦可称为口腔崩解片。众所周知的，口腔崩解片或称为口崩片，其外观本身为普通片剂形式。本发明的片剂，其内分散、镶嵌有诸多微丸，因此可以理解，本发明术语“片剂基体”是指片剂中除了微丸以外的部分。形成该“片剂基体”部分的物料，是指除所述微丸之外的所有物料，其赋予全部物料形成片剂形式且不会在制片工艺过程中破坏微丸结构。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣为一层薄膜衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层胃溶衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。本发明对现有技术的突出贡献在于发现向镶嵌微丸的口腔崩解片中添加适量枸橼酸钠能够显著地改善片剂的物理强度和崩解性能。本发明下文一些实施例证实了其中包括缓释衣层和肠溶衣层两层衣层的微丸所得口腔崩解片所呈现的上述技术效果。本发明人在补充的试验中，还发现参照这些实施例制备口崩片时所用的微丸仅有一层衣层(即参见这些实施例但是当这些实施例涉及两层或多层包衣时省却其中的一层或多层包衣而仅包一层包衣)时所获得的口崩片，亦能呈现上述有益的技术效果。

另外，在需要的情况下，为了获得期望释放曲线的缓释效果，例如获得在2小时、4小时或者8小时内基本上呈一级缓释或者零级控释的释放效果，可以通过调整包衣微丸的缓释衣层的厚度等措施来实现，这在药剂领域是容易实现的。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。在本发明下文实施例1-6中，适当改变包衣微丸与糖/糖醇的比例，使包衣微丸量占口腔崩解片总重量的5～25％范围内例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。在本发明下文实施例1-6中，适当改变活性成分与微晶纤维素(或蔗糖等)比例来制备不同含量的丸芯并使活性成分的重量占后面得到的包衣微丸总重量的2～30％例如3～25％范围内例如约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。在本发明下文实施例1-6中，适当改变丸芯大小以获得包衣微丸的平均粒径为50～300μm范围例如平均粒径约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面，或者所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。已经发现，丸芯材料的选择并不影响本发明的实施，例如在本发明下文实施例1-6中，当在最初步骤中将作为丸芯的微晶纤维素改为蔗糖球或蔗糖时，所得口腔崩解片的各项理化性能与实施例1-6片剂并无差异。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。众所周知的，此类粘合剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～10％，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～7.5％，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～5％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

本发明在对包衣微丸表面进行包衣时，包衣液中的溶剂可以是有机溶或者水或者是其混合液。在一个实施方案中，包衣液中的溶剂为水。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。众所周知，片剂过小会增加制片困难；但是因唾液量少，在片剂过大时会影响崩解效果以及口感。通常而言，对于每片活性成分在150mg以下的片剂，将口腔崩解片的片重控制在60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg是比较优选的。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明口腔崩解片的片重是60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg。由于口腔崩解片中的主要物料是赋形剂，因此赋形剂在口腔崩解片中的用量可以作为平衡片重的量添加，例如以类似于“加至片剂重量的量”、“适量，加至片剂全重量”、“适量，使片重达…mg”等或者其它类似的表述方式，其含义均等同于上述“作为平衡片重(达…mg)的量添加”。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的粘合剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～15％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的3～12％。在本发明下文实施例1-6中，形成所述片剂基体的粘合剂改为使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、山梨醇、或木糖醇等时，且该粘合剂添加量是口崩片重量的3～12％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的崩解剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％。在本发明下文实施例1-6中，适当加入口腔崩解片重量的2～10％的上述崩解剂玉米淀粉、羧甲纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、或羟基乙酸淀粉钠时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的粘合剂是选自下列的一种或多种：麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇。已经发现，不论使用上述哪种粘合剂，使用本发明方法向口崩片的基体中添加适量枸橼酸钠，可以直接压制成期望硬度的片剂并且具有优异的崩解性能。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的甜味剂、着色剂等添加剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.1～5％，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.2～2.5％，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.5～2％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料还包括枸橼酸钠。本发明人已经出人意料地发现，当向片剂基体中添加适宜量的上述枸橼酸钠时，不但可以通过湿法制粒压片法直接获得具有优异硬度和脆碎度指标的片剂，而且这种硬度和脆碎度指标具有优异的稳定性，更为可贵的是，在具有优异硬度和脆碎度指标的前提下，本发明片剂具有优异的崩解性能。本发明确定了在形成所述片剂基体的制备过程中添加的枸橼酸钠的用量，特别是，该枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％，例如该枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的2.5～7.5％。在本发明下文实施例1-6中，添加上述枸橼酸钠且重量调整为在口腔崩解片重量的2.5～7.5％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。在发现上述枸橼酸钠在本发明片剂中的效果时，本发明人尝试改用其它物料替代枸橼酸钠(例如有机物例如枸橼酸)时发现它们不能获得如本发明上文提及的枸橼酸钠改善片剂强度且不影响崩解的效果。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的润滑剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～10％，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～5％，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～2％。在本发明下文实施例1-6中，添加上述各润滑剂且重量是口腔崩解片重量的0.5～2％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、枸橼酸钠、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥(药剂制造领域技术人员公知的，通常而言，干燥使得物料中的水分含量小于5％，特别是小于4％，特别是小于3％)，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥(药剂制造领域技术人员公知的，通常而言，干燥使得物料中的水分含量小于5％，特别是小于4％，特别是小于3％)，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。上述“减失重量”通常亦可称为“磨损度”。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

由于本发明活性药物吡仑帕奈的味道非常苦，因此在制备口服制剂时通常需要设法掩盖不良苦味。本发明口腔崩解片可以通过微丸表面包衣(衣膜种类通常不受限制，HPMC基的、聚乙二醇基的、Eudragit基的、乙基纤维素基的等)容易地实现掩味目的。欲实现这种掩味，通常只要求药剂口腔中停留在口腔中10分钟内药物溶出率低于20％即可认为是满意的。因此，不论是否要求缓释或延释，吡仑帕奈药剂在水中10分钟内溶出度低于20％是符合药剂设计要求的。另外，如果需要赋予吡仑帕奈具有缓释性能的释放特征，只要包衣微丸包裹缓释衣层即可实现，而这种缓释衣层同样具有掩盖苦味的功能。因此，对于本发明包含包衣微丸的吡仑帕奈口腔崩解片而言，任何类型的衣层均可实现掩味目的，而缓释目的只是其一种在需要时的选项。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，(当其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，(当其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，(当其包衣微丸所包的衣层为胃溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，(当其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，(当其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在此条件下测定制剂中活性成分溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点，分别出现在溶出试验开始后的1～6小时期间(特别是1～4小时期间)、2～10小时期间(特别是3～8小时期间)、4～15小时期间(特别是5～12小时期间)。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为50％的时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是0-10％范围内。该药物溶出度是如下方法测定：照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。上述时间点包衣微丸与口腔崩解片之间的溶出度差异，在本发明中可分别称之为50％溶出差。该溶出差异可以用于反映包衣微丸与其最终的片剂之间的溶出度行为差异，反映包衣微丸后续工艺处理过程中对微丸溶出行为的影响。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。[在一个实例中，所述形成所述片剂基体的辅料包括赋形剂、枸橼酸钠、粘合剂、润滑剂等]

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

上述iia)和iib)两种包衣微丸与赋形剂混合的方式，本发明人已经分别进行了验证，发现这两种混合方式所制得的口腔崩解片各项性能并无差别，特别是在赋予片剂优异的物理强度以及快速的崩解效果等性能方面并无差别。另外，本发明已经验证了通过制粒工艺将枸橼酸钠掺入到包含赋形剂的颗粒物中所得片剂的性能；进一步的，本发明人还在补充的试验中验证了将枸橼酸钠在压片前的最后阶段加入，即在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加，已经发现，这种添加方式与上述将枸橼酸钠添加到颗粒内的方式所得片剂各项性能并无差别。

进一步的，本发明第二方面提供了一种制备本发明第一方面任一实施方案所述片剂的方法，其包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

或者，本发明第二方面提供了一种制备片剂药物组合物的方法，该方法通过压片工艺压制口腔崩解片；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分吡仑帕奈的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；或者

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。

根据本发明第一方面任一实施方案的片剂，其中所述包衣为一层薄膜衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层胃溶衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的粘合剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～15％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的3～12％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的崩解剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还包括枸橼酸钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、枸橼酸钠、润滑剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片(当其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片(当其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣或肠溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片(当其包衣微丸所包的衣层为胃溶衣时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片(当其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片(当其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在此条件下测定制剂中活性成分溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点，分别出现在溶出试验开始后的1～6小时期间(特别是1～4小时期间)、2～10小时期间(特别是3～8小时期间)、4～15小时期间(特别是5～12小时期间)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为50％的时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是0-10％范围内。该药物溶出度是如下方法测定：照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。

进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物在制备用于癫痫患者部分性发作的辅助治疗且无论患者是否有继发性全身性癫痫发作的药物中的用途。

或者，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物在制备用于癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作的药物中的用途。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

需要说明的是，本发明提及的“一层缓释衣层”或者“一层肠溶衣层”，是指仅仅一种衣层，例如仅仅是缓释衣层或者仅仅是肠溶衣层。众所周知的，在药剂包衣工艺中，包裹一种衣层通常是需要对物料进行连续或间歇地进行包衣，特别是在间歇式包衣的情况下，这样的一种衣层会由多层构成，即在喷洒一层包衣液并即刻进行干燥，接着继续喷洒一层包衣液并即刻进行干燥，反复这样包衣直到这样一种衣层达到期望的效果。

在本发明中，通过向微丸外面的片剂基体中添加枸橼酸钠来制备口腔崩解片，片剂可以直接压制成需要的硬度，制得的片剂具有优异的强度和崩解性能，并且具有优异的稳定性。

吡仑帕奈的药动学参数在健康志愿者与癫痫部分发作患者相似，半衰期约105h，达稳态需2～3周，单剂量给予0.2～12mg和多次给药1～12mg后，剂量与AUC呈线性关系。

吡仑帕奈口服吸收快速而完全，几乎没有首关效应。空腹服用Tmax＝0.5～2.5h，食物不影响吸收程度，但减慢吸收速度。进食后服用Cmax可降低28％～40％，Tmax延迟2～3h。体外实验表明20～200ng.ml范围内，蛋白结合率95％～96％，主要与白蛋白及α1酸性糖蛋白结合。

本品主要通过氧化及葡萄糖酸化进行代谢，氧化代谢主要由CYP3A4和/或CYP3A5介导。给予放射性标记的吡仑帕奈，循环中原型约75％～80％，仅有痕量的代谢产物。从尿中回收占放射性产物22％，粪便中48％。尿和粪便中主要为氧化产物和共扼代谢产物的混合物。清除率约为12ml/min。

轻度肝损害者暴露量约增加50％，中度肝损害者暴露量增加2.55倍，t1/2延长至约300h。轻度肾损害者较健康志愿者清除率低27％，AUC升高37％，但无需调节剂量。目前尚无重度肾功能损害者研究报道。男性(0.730L/h)清除率大于女性(0.605L/h)，无需根据性别调整剂量。

吡仑帕奈的临床试验方面。多中心、双盲、安慰剂对照试验中，388名患者(年龄大于12岁，使用1～3种抗癫痈药，仍存在发作)随机以(1∶1∶1)的比例接受安慰剂或吡仑帕奈8mg，12mg。6周的洗脱期后，患者开始为期13周的双盲试验，随后进人滴定期。经过治疗，三组平均癫痫发作频率分别下降21.0％、26.3％(p<0.05)和34.5％(p<0.05)。到支持期，50％响应率分别为26.4％、37.6％和36.1％。与治疗相关的不良反应常见头晕、激惹、嗜睡、头痛、跌到、共济失调。试验认为与其他抗癫痫药合用可增加部分发作的控制率，不良反应患者可以耐受。

一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验研究顽固性部分发作癫痫的有效性及安全性。纳人患者为使用两种以上抗癫痫药仍然发作的12岁以上癫痫患者，以1：1：1的比例随机接受吡仑帕奈8mg，12mg或安慰剂，qd。患者首先接受19周的双盲治疗，然后6周的滴定期，每周增加剂量2mg，最后为期13周的支持期。首要终点是反应率和治疗每28d时发作频率较基线降低的百分比。

386例患者中321例完成试验，安慰剂、吡仑帕奈8mg组、12mg组50％响应率分别为14.7％、33.3％和33.9％(p均小于0.001)。对于复杂性部分发作合并部分性发作，降低发作率分别为32.7％(8mg，p<0.001)、21.9％(12mg，p<0.01)和8.1％(安慰剂)。不良反应为头晕、疲乏及头痛，除头痛外，其他不良反应呈剂量依赖性。

在吡仑帕奈与其他抗癫痈药合用的安全性和有效性的试验中，纳人病例为部分发作正在使用1～3种其他抗癫病药仍发作者癫痈患者。706例患者经6周的洗脱期后，随机接受2，4，8mg/d吡仑帕奈和安慰剂，期间继续服用原来所用抗癫痫药。每周以2mg/d滴定吡仑帕奈的剂量，到维持剂量后，继续治疗13周。首要终点是发作频率降低百分率及50％反应率。623例完成试验，发作频率分别降低10.7％(安慰剂)、13.6％(2mg)、23.3％(4mg，p<0.01)、30.8％(8mg，p<0.0001)，50％响应率为17.9％、20.6％、28.5％和34.9％。试验显示吡仑帕奈与其他抗癫痫药合用可有效降低发作频率。不良反应主要为头晕。

长期开放性II期临床试验患者138例，经过4年治疗，未发现新的不良反应。

本发明通过向口腔崩解片中添加少量的枸橼酸钠，可以通过湿法制粒压片法直接获得具有优异硬度和脆碎度指标的口腔崩解的片剂，而且这种硬度和脆碎度指标具有优异的稳定性，更为可贵的是，在具有优异硬度和脆碎度指标的前提下，本发明片剂具有优异的崩解性能。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

以下各种试验中，使用的吡仑帕奈为其3/4水合物。另外，本发明人在补充试验中，使用无水物吡仑帕奈、或者CN 101914057 B权利要求1结晶、或者CN 104649962 A实施例1所载吡仑帕奈倍半水合物时，参照以下实施例1-8制备片剂，所得片剂均与它们相应的片剂性质相似，表明本发明制备片剂方法适用于吡仑帕奈的各种形式。

口腔崩解片的评价方法：

活性成分的含量测定：采用HPLC法测定各种物料中活性成分吡仑帕奈的含量，参照刘晶晶等的文献中的HPLC方法进行(刘晶晶，等，吡仑帕奈原料药有关物质研究，中国药物化学杂志，2016年04期)，该HPLC法可以用于测定各种物料中的活性成分含量，还可用于测定杂质含量。

稳定性处置：将口腔崩解片在模拟上市的密封包装条件下，置40℃温度下放置5个月(此过程在本发明中可称为稳定性处置)，测定在0月时的相关参数(该0月值通常等于片剂制成后测定的值)以及在5月时的相关参数，对相关参数0月和5月值进行比较，以评价口腔崩解片的稳定性。

含量均匀性：这是判断小剂量固体药物制剂在不同药剂单元中的含量差异的常规方法，可以用变异系数CV％表征不同药片中活性成分的均匀性。该CV％是测定10个或者20个药片中每粒活性成分的含量，然而计算它们之间的变异系数，即得CV％值。通常来讲CV％越小越好且小于3％是令人满意的，而CV％大于3％时认为不能接受。

脆碎度：照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法(100转)测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量(通常亦可称为“磨损度”)小于规定值例如小于1％时，通常认为合格。通常来说，口腔崩解片在经稳定性处置后减失重量会增加(如果出现相反的情形，则通常呈现片剂硬度显著增加且崩解时间会大大延长)；以5月减失重量与0月减失重量的差值除以0月减失重量，作为减失重量增加百分数，该百分数越接近于0越好。这个减失重量增加百分数亦可以以量化的方式反映片剂在稳定性处置之后硬度的变化情况。

硬度：照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，以测定6片所得的均值表示，通常认为具有优异硬度值的片剂其硬度在4～6kg范围内。

吸湿率：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。口腔崩解片由于其所用辅料特性使得其吸湿率通常都会非常高，能达到小于20％特别是小于15％的程度，是非常优异的，目前在售的口腔崩解片通过上述方法测定的吸湿度通常都会达到20％以上甚至30％以上。

崩解时间：照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时间，计算其平均值作为该批片剂的崩解时间，在6片全部崩解并通过筛网的前提下，崩解时间才是有意义的。

溶出度：测定片剂及其中间物料的溶出性能。当口腔崩解片的包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣时，片剂照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。令人满意的结果是，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

当口腔崩解片的包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣时，片剂照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。令人满意的结果是，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％。

当口腔崩解片的包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时，片剂照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。令人满意的结果是，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

当口腔崩解片的包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时，片剂照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在此条件下测定制剂中活性成分溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点。令人满意的结果是，这三个时间点分别出现在溶出试验开始后的1～6小时期间(特别是1～4小时期间)、2～10小时期间(特别是3～8小时期间)、4～15小时期间(特别是5～12小时期间)。

在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度(测定方法：照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟)显示为50％的时间点，测定并计算包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值(其可简称为50％溶出度差)。令人满意的结果是，该绝对值在0-15％范围内，特别是0-10％范围内。

本发明人在补充试验中发现，参照CN 104706604A之实施例一制备口腔崩解片，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于68％。

实施例1：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将吡仑帕奈1000g(过200目筛)、羟丙基甲基纤维素200g溶解/混悬在4000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为120μm、95％以上的粒径在50-150μm范围)3000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到吡仑帕奈粒子。

以上及本发明上下文的流化床造粒机，为重庆英格造粒包衣技术有限公司出品的WBF-60型流化床造粒机。使用此流化床造粒机进行造粒和/或包衣时，根据不同物料，喷雾速度通常可控制在10～100g/min范围，喷雾空气压通常可控制在1～5kg/cm2范围内，制品温度通常可控制在30～50℃范围内，吸气温度通常可控制在40～80℃范围内且通常比制品温度高10～25℃；针对不同物料/设备等要素，这些参数是本领域技术人员常用的，也是可以通过本领域技术人员根据经验调整的。在本申请上下文中，在进行造粒和/或包衣时，如未另外说明，均使用此设备且使用此范围的参数进行处理。

(2)再将该吡仑帕奈粒子粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用Eudragit L30D55(商品名、Rohm公司制)2000g、Eudragit NE30D(商品名、Rohm公司制)1000g、纯化水5000g的混合液进行包衣，得到肠溶微丸。

(3)将该肠溶性缓释微丸400g、甘露糖醇1500g、乳糖300g、枸橼酸钠200g在流化床造粒机中，用含有200g的麦芽糖的30％w/w水溶液进行造粒和干燥(在流化床造粒机中连续喷雾干燥处理)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤所得颗粒物与硬脂酸镁25g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈2mg、4mg、8mg、或12mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下(8mg片，其它规格片的结果与其基本相同)：

肠溶微丸平均粒径约165μm、95％以上粒子的粒径在120-200μm范围；

硬度：5.2kg；含量均匀性：CV％＝0.97％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.44％；

吸湿率：9.1％；崩解时间：25秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于10％，中性介质中60分钟内溶出度大于90％，包衣微丸与口腔崩解片之间的50％溶出度差小于5％。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为19.4％。

另外，参照以上实施例1，但是在步骤(2)中改用E型Eudragit包衣(购自卡乐康)使丸芯增重20％，得到胃溶微丸。由此所得片剂的各项性能与实施例1片剂基本相同。在溶出度试验中：中性介质中10分钟内溶出度小于3％，盐酸介质中60分钟内溶出度大于90％。

比较例1：

参照本发明实施例1的配料和制法，不同的是在第一步制备含药丸芯(例如实施例1步骤(1)所得吡仑帕奈粒子)时，其中配制药物粘合剂溶液的溶剂改为40％乙醇、50％乙醇或60％乙醇，接着依法制备口崩片。结果显示，所得口腔崩解片的各项性能与实施例1片剂无明显差异。

比较例2：

参照本发明实施例1～8的配料和制法，不同的是在将包衣微丸与糖和/或糖醇混合制粒或者将包衣微丸与经制粒的糖和/或糖醇颗粒混合时，不添加枸橼酸钠，并且压片时如这些实施例那样，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成口腔崩解片。

结果：

片剂硬度均在4.6～5.9kg；

含量均匀性CV％均在0.7～1.8％范围内；

脆碎度：有断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量在2.2～3.6％范围内；

吸湿率均在24.3～36.2％范围内；

崩解时间均小于45秒；

溶出度及溶出度稳定性与其参照的实施例1～8所得口崩片无明显差异；经稳定性处置后减失重量增加百分数达180～240％。这些结果表明当不添加枸橼酸钠的话，所得片剂的强度非常差，虽然片剂压制后立即时具有期待的硬度，但是其脆碎度以及强度稳定性显示非常差，并且吸湿率不能令人满意，整体而言完全无法令人接受。

实施例2：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将吡仑帕奈250g(过200目筛)、羟丙基甲基纤维素100g溶解/混悬在2000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为150μm、95％以上的粒径在100-220μm范围)4000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到吡仑帕奈粒子。

(2)再将该吡仑帕奈粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用羟丙基甲基纤维素基薄膜包衣液(购自卡乐康公司)进行包衣，得到包裹薄膜衣的微丸，包衣增重8％。

(3)将该包衣微丸350g、甘露糖醇2400g、乳糖650g、枸橼酸钠200g在流化床造粒机中，用含有300g的聚乙烯吡咯烷酮的30％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸钙25g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈2mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下：

微丸平均粒径约220μm、95％以上粒子的粒径在150-320μm范围；

硬度：5.4kg；含量均匀性：CV％＝1.2％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.38％；

吸湿率：8.4％；崩解时间：25秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于10％，中性介质中60分钟内溶出度大于90％，包衣微丸与口腔崩解片之间的50％溶出度差小于5％。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为23.7％。

实施例3：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将吡仑帕奈750g(过200目筛)、聚乙烯吡咯烷酮100g溶解/混悬在2000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为100μm、95％以上的粒径在70-180μm范围)4000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到吡仑帕奈粒子。

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)600g和羟丙基甲基纤维素200g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将吡仑帕奈粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)将该缓释微丸300g、甘露糖醇2000g、枸橼酸钠200g在流化床造粒机中，用含有200g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸30g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈6mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下：

微丸平均粒径约145μm、95％以上粒子的粒径在110-210μm范围；

硬度：5.9kg；含量均匀性：CV％＝1.3％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.42％；

吸湿率：8.6％；崩解时间：30秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于7％，中性介质中溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点分别出现在溶出试验开始后的1～4小时期间、3～8小时期间、5～12小时期间，包衣微丸与口腔崩解片的50％溶出差小于5％；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为17.4％。

实施例4：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素100g溶解在2000g纯化水中。将吡仑帕奈2500g、蔗糖1000g和微晶纤维素2000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为170μm、95％以上的粒径在120-240μm范围)，水分含量小于3％；

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)600g和羟丙基甲基纤维素120g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将吡仑帕奈粒子5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)再将该缓释微丸5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用EudragitL30D55(商品名、Rohm公司制)2000g、纯化水10000g的混合液进行包衣，得到肠溶缓释微丸。

(4)将该肠溶性缓释微丸800g、甘露糖醇2600g、枸橼酸钠200g在流化床造粒机中，用含有200g的麦芽糖的20％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(5)将以上步骤(4)所得颗粒物与硬脂酸镁30g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈15mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下：

肠溶缓释微丸平均粒径约190μm、95％以上粒子的粒径在130-330μm范围；

硬度：5.4kg；含量均匀性：CV％＝0.8％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.32％；

吸湿率：11.2％；崩解时间：28秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于5％，中性介质中溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点分别出现在溶出试验开始后的1～4小时期间、3～8小时期间、5～12小时期间，包衣微丸与口腔崩解片的50％溶出差小于5％；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为22.7％。

实施例5：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素100g溶解在2000g纯化水中。将吡仑帕奈2000g和蔗糖3000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为210μm、95％以上的粒径在150-300μm范围)，水分含量小于3％；

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)750g和滑石粉100g加至水20000g中，强力使其混悬，得到缓释包衣混悬液。将吡仑帕奈粒子5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)将该缓释微丸500g、甘露糖醇2000g、乳糖1500g、枸橼酸钠250g在流化床造粒机中，用含有250g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(5)将以上步骤(4)所得颗粒物与25g的PEG6000混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈15mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下：

微丸平均粒径约255μm、95％以上粒子的粒径在210-350μm范围；

硬度：5.5kg；含量均匀性：CV％＝0.9％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.44％；

吸湿率：10.1％；崩解时间：20秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于3％，中性介质中溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点分别出现在溶出试验开始后的1～4小时期间、3～8小时期间、5～12小时期间，包衣微丸与口腔崩解片的50％溶出差小于5％；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为24.4％。

实施例6：制备吡仑帕奈口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素200g溶解在2000g纯化水中。将吡仑帕奈1500g和微晶纤维素3000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为210μm、95％以上的粒径在160-290μm范围)，水分含量小于3％；

(2)再将该颗粒物5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用用含有500g的羟丙基甲基纤维素的20％w/w水溶液进行包衣，得到包衣微丸。

(3)将该包衣微丸250g、甘露糖醇2500g、乳糖1500g、枸橼酸钠200g在流化床造粒机中，用含有250g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸镁25g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含吡仑帕奈6mg的片剂，即得吡仑帕奈口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得吡仑帕奈口腔崩解片的理化性质，结果如下：

微丸平均粒径约240μm、95％以上粒子的粒径在220-350μm范围；

硬度：5.2kg；含量均匀性：CV％＝1.4％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.56％；

吸湿率：9.4％；崩解时间：35秒；

溶出度：中性介质中10分钟内溶出度小于7％，中性介质中60分钟内溶出度大于90％，包衣微丸与口腔崩解片之间的50％溶出度差小于3％。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为21.2％。

在补充的试验中，对于以上实施例1-6进行改变，不进行制微丸过程，而是将各制微丸工艺改为将各种固体物料均以可过120目的粉末直接在后续步骤中与糖/糖醇、盐等混合并制粒、与润滑剂终混、压片。结果发现这样制得的片剂虽然初期硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间等无明显变化，但是在经5个月的稳定性处置后硬度和脆碎度有明显变化，硬度降低且减失重量增加百分数达85％以上。

实施例7：制备吡仑帕奈口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：枸橼酸钠溶解于粘合剂溶液中用于流化床造粒机。所得口腔崩解片的理化性质如下：

硬度均在4～6kg范围内；含量均匀性CV％均在0.7～2.5％范围内；

脆碎度：均无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量均在0.3～0.6％范围内；

吸湿率均小于15％；崩解时间均小于60秒；

溶出度：分别与其参照的片剂的结果相似；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数均小于25％。

实施例7a：制备吡仑帕奈口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：改将枸橼酸钠以粉末的形式在添加润滑剂的阶段混合加入。所得口腔崩解片的各项理化性质与实施例7中相应片剂基本相同。

实施例8：制备吡仑帕奈口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：先使赋形剂糖和/或糖醇、枸橼酸钠混合均匀，用粘合剂溶液对其在流化床造粒机中进行制粒并干燥，所得颗粒物再与包衣微丸和润滑剂混合均匀，得到终混颗粒，接着进行压片。所得口腔崩解片的理化性质如下：

所得口腔崩解片的理化性质如下：

硬度均在4～6kg范围内；含量均匀性CV％均在1～2.5％范围内；

脆碎度：均无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量均在0.3～0.6％范围内；

吸湿率均小于12％；崩解时间均小于45秒；

溶出度：分别与其参照的片剂的结果相似。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数均小于20％。

另外，在本实施例8中，当使枸橼酸钠添加到粘合剂溶液中用于湿法制粒时，这样所得片剂的理化性质与上述实施例8片剂基本相同。

实施例8a：制备吡仑帕奈口腔崩解片

配料和工艺基本上参照实施例8，不同的是：改将枸橼酸钠以粉末的形式在添加润滑剂的阶段混合加入。所得口腔崩解片的各项理化性质与实施例8的片剂基本相同。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种呈片剂形式的药物组合物，其是能够在口腔中崩解的，该片剂通过压片工艺压制而成；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分吡仑帕奈的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

所述包衣为一层薄膜衣层；所述包衣为一层胃溶衣层；所述包衣为一层肠溶衣层；所述包衣为一层缓释衣层；所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；

所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；

所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；

所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；

所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面，或者所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；

配制所述溶液或混悬液的溶剂为水，或者是水和乙醇的混合物，例如是40～70％乙醇；

用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；

所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。

4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂；

形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；

形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；

形成所述片剂基体的粘合剂是选自下列的一种或多种：麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇；

形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂；

形成所述片剂基体的辅料还包括枸橼酸钠；

枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％，例如该枸橼酸钠的重量可以是口腔崩解片重量的2.5～7.5％；

形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、枸橼酸钠、润滑剂。

5.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加；当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加；当存在时，所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

6.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

其照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；

其照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。上述“减失重量”通常亦可称为“磨损度”；

其照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；

其照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；

其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

其包衣微丸所包的衣层为常释薄膜衣、胃溶衣或肠溶衣，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％；

其包衣微丸所包的衣层为胃溶衣，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在60分钟内溶出度大于75％，例如大于85％；

其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在10分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

其包衣微丸所包的衣层包括缓释衣(在此基础上还可以包有胃溶衣或肠溶衣或者常规的薄膜衣)时)，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，在此条件下测定制剂中活性成分溶出度达到30％、50％、80％的量出现的时间点，分别出现在溶出试验开始后的1～6小时期间(特别是1～4小时期间)、2～10小时期间(特别是3～8小时期间)、4～15小时期间(特别是5～12小时期间)；

在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为50％的时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是0-10％范围内。该药物溶出度是如下方法测定：照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用盐酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟。

7.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片；

其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

8.制备权利要求1-7任一项所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

9.根据权利要求8的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；或者

步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的枸橼酸钠可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的枸橼酸钠可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的枸橼酸钠是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；或者

其如本发明说明书第二方面任一实施方式所述。

10.权利要求1～7任一项所述药物组合物在制备用于癫痫患者部分性发作的辅助治疗且无论患者是否有继发性全身性癫痫发作的药物中的用途；或者在制备用于癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作的药物中的用途。