CN107595865A - 一种ccr5表达促进剂及在制备促进nk细胞穿透血脑屏障的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种CCR5表达促进剂及在制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物中的应用。本发明发现人参皂苷RZ1可以促进NK细胞高表达CCR5，进而可以促进NK细胞穿透血脑屏障，因此，人参皂苷RZ1可以用于制备促进NK细胞表达CCR5的药物和促进NK细胞穿透血脑屏障的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及一种CCR5表达促进剂及在制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物中的应用。
背景技术
自然杀伤细胞(NK细胞)是机体固有免疫系统的重要组成部分之一，它无需特异性抗原刺激即可杀伤靶细胞，具有免疫清除和免疫监视的功能。只有活化的NK细胞才能扩散、浸润至感染源或肿瘤组织中发挥抗肿瘤作用。NK细胞还可以分泌多种细胞因子，如TNF-α、TNF-β、IFN-γ等协同其抗肿瘤。NK细胞的活化受其表面受体的调控，这些受体根据结构功能的不同传递抑制性或激活性信号来调节NK细胞的活性，从而调节机体抗肿瘤的功能。
NK细胞在脑癌等脑部疾病的治疗受到血脑屏障的制约。血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。
CC趋化因子受体5(CC chemokine receptor 5，CCR5)与大多数趋化因子受体一样，属于G蛋白偶联受体。研究表明，CCR5与多种细胞的跨膜迁移有关。
人参皂苷RZ1是从蒸制三七中分离得到的一种稀有人参皂苷，其与同样从蒸制三七中分离得到的另外两种稀有人参皂苷RK1、RG5为同分异构体(化学结构式如下)。已有研究发现这三种稀有人参皂苷具有多种药理作用，而且这三种稀有人参皂苷虽然结构非常相似(仅仅为双键位置不同或双键两端的基团顺反式不同)，但是药理作用差异较大。
目前尚未见人参皂苷RZ1对NK细胞CCR5表达影响的报道，更未见其用于促进NK细胞穿透血脑屏障的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种CCR5表达促进剂及在制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
人参皂苷RZ1在制备促进NK细胞表达CCR5的药物中的应用。
一种用于促进NK细胞表达CCR5的药物组合物，包含所述的人参皂苷RZ1，还包含药学上可以接受的载体，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述药学上可以接受的载体包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
优选地，所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂。
人参皂苷RZ1在制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物中的应用。
一种用于促进NK细胞穿透血脑屏障的药物组合物，包含所述的人参皂苷RZ1，还包含药学上可以接受的载体，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述药学上可以接受的载体包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
优选地，所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂。
本发明的优点：
本发明发现人参皂苷RZ1可以促进NK细胞高表达CCR5，进而可以促进NK细胞穿透血脑屏障，因此，人参皂苷RZ1可以用于制备促进NK细胞表达CCR5的药物和促进NK细胞穿透血脑屏障的药物。
附图说明
图1是各组NK细胞中CCR5的相对表达量。
图2是各组NK细胞的跨内皮细胞穿透率(％)。
具体实施方式
实施例1：人参皂苷RZ1促进NK细胞高表达CCR5
一、实验方法
1、NK细胞的培养和分组处理
取健康献血者外周抗凝血，分离单个核细胞，用含500U/ml rhIL-2的NK培养基(购于德国CellGenix公司)调整细胞数为3.5×105/ml，接种于6孔培养板中，每孔5ml，于37℃、5％CO2培养箱培养，每2天半量换液1次，并调整细胞数为5×104/ml，收集培养10d的NK细胞；随机分为如下四组，使用不同的培养基继续处理24h小时：
人参皂苷RZ1组：NK培养基中添加20μM人参皂苷RZ1；
人参皂苷RK1组：NK培养基中添加20μM人参皂苷RK1；
人参皂苷RG5组：NK培养基中添加20μM人参皂苷RG5；
溶剂对照组：NK培养基中添加等体积溶剂。
2、RT-PCR法测定各组NK细胞的CCR5表达水平
收集各组NK细胞约500万个细胞，提取细胞总RNA，测定RNA含量和纯度，然后进行反转录(反转录试剂盒购于美国Promega公司)。20μl的反转录体系为：1μg RNA添加1μlOligodT，配相应体积的无RNA酶水，70℃变性5min后置于4℃，然后加入5×Prime Buffer 4μl，MgCl22.4μl，dNTP(2.5mmol·L-1)4μl，Rnasin(20U)0.5μl，RTase 1μl，3.1μl无RNA酶水。反转录条件：37℃反应15min，85℃加热5min灭活反转录酶，然后置于4℃。反转录的cDNA产物进行PCR反应，反应条件为：94℃变性5min；然后经94℃变性30s，55℃退火30秒，72℃延伸1min，进行30个循环，再72℃延伸5min。1％琼脂糖电泳检测PCR产物。
引物序列购于美国Invitrogen公司，具体如下：
CCR5上游引物序列：5'-GCAAGGAGACCACCAACAG-3'
CCR5下游引物序列：5'-CCCTCACTTCCAACCCAAATC-3'
β-actin上游引物序列：5'-TCTACAATGAGCTGCGTGTG-3'
β-actin下游引物序列：5'-GGTCAGGATCTTCATGAGGT-3'
各组NK细胞的CCR5表达水平用相对表达量表示：
CCR5相对表达量＝CCR5 mRNA/β-actin mRNA。
二、实验结果
如表1和图1所示，与溶剂对照组相比，人参皂苷RZ1组NK细胞的CCR5表达水平显著上调，具有显著性差异(P＜0.05)；而人参皂苷RK1组、人参皂苷RG5组NK细胞的CCR5表达水平与溶剂对照组相比无显著性差异(P＞0.05)。该实验结果证明，人参皂苷RZ1可以显著促进CCR5在NK细胞中的表达，而其两个结构非常相似的同分异构体RK1、RG5不具有这种作用，人参皂苷RZ1为NK细胞中CCR5的表达促进剂。
表1 各组NK细胞中CCR5的相对表达量
| 组别 | CCR5 mRNA/β-actin mRNA |
| 溶剂对照组 | 0.81 |
| 人参皂苷RZ1组 | 2.73 |
| 人参皂苷RK1组 | 0.84 |
| 人参皂苷RG5组 | 0.80 |
实施例2：人参皂苷RZ1促进NK细胞穿透人脑微血管内皮细胞(HBMEC)模型
一、实验方法
1、NK细胞的培养和分组处理
同实施例1。
2、HBMEC的培养
HBMEC由中国医科大学细胞生物学实验室提供，按照常规方法培养即可，具体为：将HBMEC加入含10％小牛血清的RPMI-1640营养液，10％Nuserum，2mmol/L谷氨酰胺，1mmol/L丙酮酸钠，非必需氨基酸，MEM维生素，在37℃，5％CO2，95％湿度的细胞培养箱中培养。每2d更换新鲜培养液，待细胞在培养瓶底面生长至90％左右，用含0.25％胰蛋白酶细胞消化液消化细胞，再加入培养液，吹打成单细胞悬液后，1:4传代于新的培养瓶中。
3、体外血脑屏障模型的建立
在24孔3μm孔径的Transwell小室上建立血脑屏障模型，Transwell上室以2×105密度接种HBMEC，将24孔板放于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养4～5d，Millicell ERS系统(购自美国World Precision Instruments公司)检测跨内皮电阻，当跨膜电阻TEER值>200Ω·cm-2时，将小室以无血清RPMI-1640培养液洗2次，在上室加入0.5μmol/L被RPMI-1640培养液溶解的辣根过氧化物酶(HRP)，2h后收集下室培养液，用分光光度计在吸收光为492nm波长处检测HRP浓度，当下室没有HRP时，此模型可以进行跨内皮迁移实验。
4、各组NK细胞跨内皮迁移试验
将各组NK细胞(2×105)加入Transwell上室作用20h，后收集Transwell下室细胞，用细胞计数仪计数细胞穿过率。
二、实验结果
如表2和图2所示，与溶剂对照组相比，人参皂苷RZ1组NK细胞的跨内皮细胞穿透率显著升高，具有显著性差异(P＜0.05)；而人参皂苷RK1组、人参皂苷RG5组NK细胞的跨内皮细胞穿透率与溶剂对照组相比无显著性差异(P＞0.05)。该实验结果证明，人参皂苷RZ1可以显著促进NK细胞穿透血脑屏障，而其两个结构非常相似的同分异构体RK1、RG5不具有这种作用，人参皂苷RZ1可以用于制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物。
表2 各组NK细胞的跨脑血管内皮细胞穿透率(％)
| 组别 | 跨内皮细胞穿透率(％) |
| 溶剂对照组 | 2.7 |
| 人参皂苷RZ1组 | 23.9 |
| 人参皂苷RK1组 | 4.4 |
| 人参皂苷RG5组 | 4.6 |
上述实施例证明，人参皂苷RZ1可以促进NK细胞高表达CCR5，进而可以促进NK细胞穿透血脑屏障，因此，人参皂苷RZ1可以用于制备促进NK细胞表达CCR5的药物和促进NK细胞穿透血脑屏障的药物。
本领域技术人员应当知道，上述具体实施方式仅用于解释本发明，本发明的保护范围并不局限于上述具体实施方式。
Claims (8)
1.人参皂苷RZ1在制备促进NK细胞表达CCR5的药物中的应用。
2.一种用于促进NK细胞表达CCR5的药物组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的人参皂苷RZ1，还包含药学上可以接受的载体，制成药学上可以接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可以接受的载体包括一种或多种固体、半固体或液体辅料等。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂等。
5.人参皂苷RZ1在制备促进NK细胞穿透血脑屏障的药物中的应用。
6.一种用于促进NK细胞穿透血脑屏障的药物组合物，其特征在于：包含权利要求5所述的人参皂苷RZ1，还包含药学上可以接受的载体，制成药学上可以接受的剂型。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可以接受的载体包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂。
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