CN107583035A - 一种重组人干扰素γ阴道膨胀栓及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种重组人干扰素γ阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.01‑1.0份、高分子聚合物10‑50份、基质50‑200份和膨胀载体100‑500份。本发明的阴道膨胀栓使用重组人干扰素γ作为主要活性成分，疗效显著，并且在其外层包覆高分子聚合物，控制了活性成分的释放速度和作用时间，减少了每日给药次数，使得重组人干扰素γ可以更好地被人体吸收、分布和代谢，毒副作用小。
Description
技术领域
本发明属于阴道栓剂领域，涉及一种阴道膨胀栓及其制备方法，具体涉及一种重组人干扰素γ阴道膨胀栓及其制备方法。
背景技术
重组人干扰素γ是一类由含有高效表达人干扰素γ基因的大肠杆菌，经发酵、分离和高度纯化所得的多功能高活性的诱生蛋白，具有显著的广谱抗病毒作用和免疫调节功能，对阴道炎具有显著的疗效，副作用小。目前，重组人干扰素γ的剂型主要为片剂和栓剂，但是重组人干扰素γ不稳定，新剂型的开发难度较大，严重影响了重组人干扰素γ的广泛应用。
片剂重组人干扰素的缺点是溶出困难，作用微弱，并且对阴道的适应性较差，对患者身体会造成潜在伤害；而栓剂重组人干扰素存在崩解速度慢、吸收效果差、使用不便、污染衣物等缺点，药效受到患者体位的影响，阴道后穹窿腹侧面等患处难以接触到药物。
CN 103751098 B公开了重组人干扰素α2a阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓加入了重组人干扰素α2а的保护剂，不仅提高了重组人干扰素α2а的稳定性，而且提高了药物的生物利用度。然而，重组人干扰素α2а包覆在膨胀栓的外层，接触患处后被迅速吸收，血药浓度起伏大，药效时间短，效果差，具有一定的毒副作用。
CN 105012938 A公开了重组人干扰素α2b阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓加入了苦地丁提取物、山奈酚-3-O-β-D槐花苷和十二烷基硫酸钠的混合物，以及磁性铁交联酯化木薯变性淀粉和甲壳素-甲基纤维素的交联物形成的磁性微球，与重组人干扰素α2b协同增效，提高了栓剂的疗效。然而，重组人干扰素α2b及其协同增效成分混合分布于基质中，形成了含药基质，活性成分与人体接触面积减小，无法被人体充分吸收，造成了一定程度的浪费，无法发挥栓剂的最佳治疗效果。
因此，提供一种重组人干扰素γ阴道膨胀栓及其制备方法，使膨胀栓对阴道炎不仅具有显著的治疗效果，而且疗效持久，毒副作用小，对阴道栓剂领域具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种重组人干扰素γ阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓使用重组人干扰素γ作为主要活性成分，并且在其外层包覆高分子聚合物，疗效显著，毒副作用小。
第一方面，本发明提供了一种阴道膨胀栓，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.01-1.0份、高分子聚合物10-50份、基质50-200份和膨胀载体100-500份。
本发明提供的阴道膨胀栓采用重组人干扰素γ作为主要活性成分，在其外层包覆高分子聚合物，控制了活性成分的释放速度和作用时间，减少了每日给药次数，使得重组人干扰素γ可以更好地被人体吸收、分布和代谢，充分发挥其显著疗效。
优选地，所述重组人干扰素γ的重量份数为0.01-1.0份，例如可以是0.01份、0.05份、0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份或1.0份，优选为0.05-0.5份，进一步优选为0.1份。
优选地，所述高分子聚合物的重量份数为10-50份，例如可以是10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份、32份、35份、38份、40份、42份、45份、48份或50份，优选为30-50份，进一步优选为35份。
优选地，所述基质的重量份数为50-200份，例如可以是50份、60份、70份、80份、90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份或200份，优选为80-150份，进一步优选为120份。
优选地，所述膨胀载体的重量份数为100-500份，例如可以是100份、120份、150份、180份、200份、220份、250份、280份、300份、320份、350份、380份、400份、420份、450份、480份或500份，优选为150-400份，进一步优选为300份。
优选地，所述阴道膨胀栓还包括中药组合物。
本发明中的中药提取物与重组人干扰素γ在治疗阴道炎方面具有显著的协同作用，加入中药组合物后，重组人干扰素γ对女性阴道炎症的治疗效果显著提高，因此在同等治疗效果下，可以减少干扰素的用量，从而降低治疗成本和干扰素的副作用。
优选地，所述中药组合物按重量份数包括：苦参提取物5-20份、黄柏提取物5-10份、黄岑提取物1-10份和茯苓提取物1-10份。
优选地，所述苦参提取物的重量份数为5-20份，例如可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份，优选为10-18份，进一步优选为15份。
优选地，所述黄柏提取物的重量份数为5-10份，例如可以是5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为5-9份，进一步优选为8份。
优选地，所述黄岑提取物的重量份数为1-10份，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为2-8份，进一步优选为5份。
优选地，所述茯苓提取物的重量份数为1-10份，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份，优选为2-8份，进一步优选为5份。
优选地，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.05-0.5份、苦参提取物10-18份、黄柏提取物5-9份、黄岑提取物2-8份、茯苓提取物2-8份、高分子聚合物30-50份、基质80-150份和膨胀载体150-400份。
优选地，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、高分子聚合物35份、基质120份和膨胀载体300份。
优选地，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚已内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚氨酯中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是聚乳酸和聚已内酯的组合，聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合，聚乳酸和聚氨酯的组合，聚已内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合，聚已内酯和聚氨酯的组合，或聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚氨酯的组合，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
优选地，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或胶体化合物中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的组合，合成脂肪酸酯和类脂类基质的组合，合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合，天然脂肪酸酯和类脂类基质的组合，天然脂肪酸酯和胶体化合物的组合，或类脂类基质和胶体化合物的组合，优选为合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合。
优选地，所述合成脂肪酸酯和胶体化合物的重量比为(1-10):1，例如可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1，优选为(2-10):1，进一步优选为5:1。
优选地，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是棉条和无纺布的组合，棉条和弹性纤维的组合，无纺布和弹性纤维的组合，或棉条、无纺布和弹性纤维的组合，优选为棉条。
第二方面，本发明提供了一种制备如第一方面所述阴道膨胀栓的方法，包括如下步骤：
(1)将基质置于水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到高分子聚合物进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
优选地，步骤(1)所述水浴的温度为60-70℃，例如可以是60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃。
优选地，步骤(3)所述降温的温度为35-45℃，例如可以是35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)阴道膨胀栓的膨胀值大于1.5，重量差异小于±10％，其中轴向膨胀值最大为1.95，径向膨胀值最大为1.93，重量差异最小为±0.01％；
(2)阴道膨胀栓外层包覆有高分子聚合物，提高了阴道膨胀栓的活性和稳定性，在37℃下放置2年仍然保持2.2×108IU/枚的体外活性，在湿度为65％±5％的环境中放置6个月，重组人干扰素γ的标示量最高为99.99％，融变时间稳定在25min；
(3)阴道膨胀栓外层包覆有高分子聚合物，有效控制了重组人干扰素γ的释放速度和释放时间，使得阴道膨胀栓的药效持续时间最长达24小时；
(4)在苦参提取物、黄柏提取物、黄岑提取物和茯苓提取物组成的中药组合物的配合下，重组人干扰素γ的疗效得到显著提高。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1
在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为5:1混合后，置于65℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到40℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
实施例2
在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.05份、苦参提取物18份、黄柏提取物5份、黄岑提取物8份、茯苓提取物2份、聚乳酸50份、合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物80份和无纺布400份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯按重量比为6:1混合后，置于64℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入无纺布，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到41℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
实施例3
在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.5份、苦参提取物10份、黄柏提取物9份、黄岑提取物2份、茯苓提取物8份、聚已内酯30份、合成脂肪酸酯和类脂类基质的混合物150份和弹性纤维150份。
制备方法如下：
(1)将合成脂肪酸酯和类脂类基质按重量比为2:1混合后，置于68℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入弹性纤维，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到37℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚已内酯中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
实施例4
在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.01份、苦参提取物20份、黄柏提取物5份、黄岑提取物10份、茯苓提取物1份、聚氨酯50份、天然脂肪酸酯和类脂类基质的混合物50份和棉条500份。
制备方法如下：
(1)将天然脂肪酸酯和类脂类基质按重量比为10:1混合后，置于60℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到45℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚氨酯中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
实施例5
在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ1份、苦参提取物5份、黄柏提取物10份、黄岑提取物1份、茯苓提取物10份、聚乳酸-聚已内酯共聚物10份、天然脂肪酸酯和胶体化合物的混合物200份和无纺布100份。
制备方法如下：
(1)将天然脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为1:1混合后，置于70℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入无纺布，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温到35℃后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到聚乳酸-聚已内酯共聚物中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
实施例6
与实施例1相比，在本实施例，除了不包括中药组合物外，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.1份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例1
与实施例1相比，在本实施例，除了不包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物外，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例2
与实施例1相比，在本实施例中，阴道膨胀栓的制备方法包括如下步骤：
(1)将合成脂肪酸酯和胶体化合物按重量比为5:1混合后，置于65℃水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将中药组合物加入到步骤(1)所述熔融物中，降温至40℃，制得混合物；
(3)将重组人干扰素γ加入到步骤(2)所述混合物中，制得含药基质；
(4)将步骤(3)所述含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得栓剂；
(5)将步骤(4)所述栓剂加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物中进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
对比例3
与实施例1相比，在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α2a0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例4
与实施例1相比，在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素α2b0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物120份和棉条300份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例5
与实施例1相比，在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.005份、苦参提取物25份、黄柏提取物1份、黄岑提取物15份、茯苓提取物0.5份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物60份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物30份和棉条550份。其他制备过程与实施例1相同。
对比例6
与实施例1相比，在本实施例中，阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ5份、苦参提取物1份、黄柏提取物15份、黄岑提取物0.5份、茯苓提取物15份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物5份、合成脂肪酸酯和胶体化合物的混合物220份和棉条80份。其他制备过程与实施例1相同。
膨胀值和重量差异测定实验
对实施例1-6的阴道膨胀栓进行轴向膨胀值、径向膨胀值和重量差异的测定。
(1)轴向膨胀值测定方法
1)沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H，再滚动不同角度测量若干次，得到初始平均长度Hi；
2)所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定步骤1)所选位置处膨胀载体的膨胀长度h，再滚动不同角度测量若干次，得到膨胀后的平均长度hi；
3)根据pi＝hi/Hi，计算得到所述阴道膨胀栓的轴向膨胀值。
(2)径向膨胀值测定方法
1)沿所述阴道膨胀栓端面的轴向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始直径R，再滚动不同角度测量若干次，得到初始平均直径Ri；
2)所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定步骤1’)所选位置处膨胀载体的膨胀长度r，再滚动不同角度测量若干次，得到膨胀后的平均长度ri；
3)根据Pi＝ri/Ri，计算得到所述阴道膨胀栓的径向膨胀值。
(3)重量差异测定方法
1)称量阴道膨胀栓的初始重量M；
2)刮下高分子聚合物、药剂和基质后，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m；
3)根据X＝M-m，计算所述高分子聚合物、药剂和基质的总重量X。
结果如表1所示。
表1阴道膨胀栓的膨胀值和重量差异
| 编号 | 轴向膨胀值 | 径向膨胀值 | 重量差异 |
| 实施例1 | 1.95 | 1.93 | ±0.01％ |
| 实施例2 | 1.91 | 1.90 | ±0.09％ |
| 实施例3 | 1.88 | 1.87 | ±0.15％ |
| 实施例4 | 1.85 | 1.86 | ±0.20％ |
| 实施例5 | 1.81 | 1.82 | ±0.22％ |
| 实施例6 | 1.78 | 1.81 | ±0.26％ |
实施例1-6的阴道膨胀栓的轴向/径向膨胀值均大于1.5，重量差异均小于±10％，结果合格。
体外活性实验
使用MTT比色法，测定实施例1-6和对比例1-6的阴道膨胀栓在4℃、25℃和37℃下放置2年后的体外活性，初始效价为5.2×108IU/枚，结果如表2所示。
表2阴道膨胀栓中重组人干扰素γ的体外活性
| 编号 | 4℃ | 25℃ | 37℃ |
| 实施例1 | 5.2×108 | 4.0×108 | 2.2×108 |
| 实施例2 | 5.0×108 | 3.6×108 | 1.3×108 |
| 实施例3 | 4.7×108 | 3.2×108 | 9.4×107 |
| 实施例4 | 4.6×108 | 2.7×108 | 8.6×107 |
| 实施例5 | 4.4×108 | 2.3×108 | 8.2×107 |
| 实施例6 | 4.1×108 | 1.9×108 | 7.7×107 |
| 对比例1 | 3.4×107 | 1.7×104 | 3.8×102 |
| 对比例2 | 3.7×107 | 3.3×104 | 4.2×102 |
| 对比例3 | 2.7×108 | 5.6×107 | 2.1×107 |
| 对比例4 | 2.5×108 | 6.1×107 | 1.7×107 |
| 对比例5 | 3.3×108 | 1.2×108 | 8.4×107 |
| 对比例6 | 3.5×108 | 1.1×108 | 8.7×107 |
实施例1-6的阴道膨胀栓在4℃下放置两年，阴道膨胀栓的体外活性基本没有变化，在25℃和37℃下放置两年，阴道膨胀栓的体外活性仅略有降低，其中实施例1的阴道膨胀栓在4℃、25℃和37℃下放置两年仍然能够保持较高的活性。因此，阴道膨胀栓外层包覆的高分子聚合物可以有效保证重组人干扰素γ的活性，对重组人干扰素γ及中药组合物具有保护作用。
与实施例1相比，对比例1-2的阴道膨胀栓在4℃下放置两年其活性略有下降，在37℃下放置两年其活性基本消失，已不能使用；对比例3-6的阴道膨胀栓的活性不及实施例1-6。
稳定性实验
将实施例1-6和对比例1-6的阴道膨胀栓在温度为25℃±2℃、相对湿度为65％±5％的恒定条件下放置6个月，按中国药典中的规定，测定阴道膨胀栓的性状、重组人干扰素γ的标示量(％)和融变时限，结果如表3所示。
表3阴道膨胀栓中重组人干扰素γ的稳定性
| 编号 | 性状 | 标示量(％) | 融变时限(min) |
| 实施例1 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.99 | 25 |
| 实施例2 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.98 | 25 |
| 实施例3 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.96 | 26 |
| 实施例4 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.95 | 27 |
| 实施例5 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.92 | 29 |
| 实施例6 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.90 | 30 |
| 对比例1 | 黄褐色、粗糙、破裂、斑点 | 90.02 | 65 |
| 对比例2 | 黄褐色、粗糙、破裂、斑点 | 90.00 | 62 |
| 对比例3 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.76 | 39 |
| 对比例4 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.76 | 38 |
| 对比例5 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.68 | 42 |
| 对比例6 | 黄色、光滑、未破裂 | 99.63 | 45 |
实施例1-6的阴道膨胀栓在温度为25℃±2℃、相对湿度为65％±5％的恒定条件下放置6个月，颜色未变化，表面光滑，未出现破裂、长斑等性状的改变，标示量未发生明显的变化，融变时限基本没有延长。因此，阴道膨胀栓外层包覆的高分子聚合物可以有效保证重组人干扰素γ的稳定性，对重组人干扰素γ及中药组合物具有保护作用。
与实施例1相比，对比例1-2的阴道膨胀栓发生破裂，表面粗糙有菌斑，颜色变为黄褐色，重组人干扰素γ的含量显著降低，融变时限明显延长；对比例3-6的阴道膨胀栓尽管没有发生性状的改变，但标示量有所降低，融变时限有所延长。
药效持续时间测定实验
实施例1-6和对比例1-2的阴道膨胀栓的药物释放时间结果如表4所示。
表4阴道膨胀栓的药物释放时间
| 编号 | 释放时间(h) |
| 实施例1 | 24 |
| 实施例2 | 22 |
| 实施例3 | 20 |
| 实施例4 | 20 |
| 实施例5 | 18 |
| 实施例6 | 22 |
| 对比例1 | 6 |
| 对比例2 | 8 |
实施例1-6的阴道膨胀栓的药效可持续18小时以上，其中，实施例1的阴道膨胀栓的药效持续时间最长，达24小时；与实施例1相比，对比例1-2的阴道膨胀栓未包覆高分子聚合物，重组人干扰素可以迅速被患处吸收，药效时间短，毒性大。
抗大肠杆菌实验
体外抗菌药物敏感测定实验是指在体外测定药物抑菌或杀菌的能力，本发明采用牛津杯法，判断实施例和对比例的试验液对大肠杆菌的抑制作用。试验液的配置按照实施例1-6和对比例3-4所述的重组人干扰素γ和中药组合物的比例混合。
具体步骤如下：无菌条件下，吸取0.1mL大肠杆菌悬浮液均匀涂布于平板培养基上，每个培养基中等距离平稳放置3个无菌牛津杯；向牛津杯分别滴加0.1mL试验液，置于5％CO2培养箱中37℃培养48h，移去牛津杯，用游标卡尺精确量取各抑菌圈的直径，比较抑菌效果。
根据抑菌圈直径的大小判定药物的抗菌敏感度，判断标准参考表5。
表5药物敏感实验判定标准
| 抑菌圈直径(mm) | 敏感度 |
| 大于20 | 极敏 |
| 15-20 | 高敏 |
| 10-14 | 中敏 |
| 1-10 | 低敏 |
| 0 | 不敏 |
实验结果见表6。
表6抗大肠杆菌实验结果
| 编号 | 菌液浓度(cfu/g) | 抑菌圈直径(mm) | 敏感度 |
| 实施例1 | 105-106 | 28.84 | 极敏 |
| 实施例2 | 105-106 | 28.12 | 极敏 |
| 实施例3 | 105-106 | 27.76 | 极敏 |
| 实施例4 | 105-106 | 26.93 | 极敏 |
| 实施例5 | 105-106 | 26.21 | 极敏 |
| 实施例6 | 105-106 | 25.55 | 极敏 |
| 对比例3 | 105-106 | 12.29 | 中敏 |
| 对比例4 | 105-106 | 11.84 | 中敏 |
由实施例1-6和对比例3-4可以看出，干扰素对大肠杆菌具有抑制作用，其中重组人干扰素γ对大肠杆菌的抑制作用优于重组人干扰素α2a和重组人干扰素α2b对大肠杆菌的抑制作用；从实施例1-6对比看，苦参提取物、黄柏提取物、黄岑提取物和茯苓提取物的中药组合物对重组人干扰素γ具有显著的协同作用，与实施例6相比，实施例1-5将重组人干扰素γ和中药组合物联合应用，相互协同，重组人干扰素γ对大肠杆菌的抑制作用显著增强，而当重组人干扰素γ为0.1份、苦参提取物为15份、黄柏提取物为8份、黄岑提取物为5份、茯苓提取物为5份时，重组人干扰素γ和中药组合物的协同作用最优，对大肠杆菌的抑制作用最显著。
综上所述，本发明的阴道膨胀栓的膨胀值大于1.5，重量差异小于±10％，外层包覆有高分子聚合物，提高了重组人干扰素γ的体外活性和稳定性，控制了有效成分的释放速度和释放时间，减小了重组人干扰素γ的副作用，在苦参提取物、黄柏提取物、黄岑提取物和茯苓提取物组成的中药组合物的配合下，重组人干扰素γ的疗效得到显著提高。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.01-1.0份、高分子聚合物10-50份、基质50-200份和膨胀载体100-500份。
2.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓还包括中药组合物；
优选地，所述中药组合物按重量份数包括：苦参提取物5-20份、黄柏提取物5-10份、黄岑提取物1-10份和茯苓提取物1-10份。
3.根据权利要求1或2所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.05-0.5份、苦参提取物10-18份、黄柏提取物5-9份、黄岑提取物2-8份、茯苓提取物2-8份、高分子聚合物30-50份、基质80-150份和膨胀载体150-400份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓按重量份数包括：重组人干扰素γ0.1份、苦参提取物15份、黄柏提取物8份、黄岑提取物5份、茯苓提取物5份、高分子聚合物35份、基质120份和膨胀载体300份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚已内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚氨酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或胶体化合物中的任意一种或至少两种的组合，优选为合成脂肪酸酯和胶体化合物的组合；
优选地，所述合成脂肪酸酯和胶体化合物的重量比为(1-10):1，优选为(2-10):1，进一步优选为5:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种或至少两种的组合，优选为棉条。
8.一种制备如权利要求1-7任一项所述阴道膨胀栓的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将基质置于水浴中加热熔融，得到熔融物；
(2)将步骤(1)所述熔融物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得基质栓芯；
(3)将重组人干扰素γ和中药组合物充分混合后，以喷雾形式喷附在步骤(2)所述基质栓芯的表面，降温后制得栓剂；
(4)将步骤(3)所述栓剂加入到高分子聚合物进行超声，烘干后制得所述阴道膨胀栓。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述水浴的温度为60-70℃。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述降温的温度为35-45℃。
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