CN107569488A - 吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用及其药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用及其药物，涉及生物医药技术领域。本发明所述吴茱萸碱在有效剂量内能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化成熟的RANKL‑ERK‑NFAT信号通路中的蛋白激酶的激活，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞的嗜骨能力，显著降低c‑Fos、NFATc1等破骨细胞分化特异基因的表达，抑制骨吸收，促进骨形成，最终起到防治骨质疏松的作用。本发明吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用具有疗效确切、副作用小的特点，缓解了现有治疗骨丢失疾病的药物在临床应用中具有较大的不良反应的问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用及其药物。
背景技术
破骨细胞是骨组织成分的一种，是人体内唯一的具有骨吸收功能的细胞，破骨细胞的过多生成导致骨吸收的增强，进而引起包括骨质疏松症、类风湿性关节炎，假体无菌性松，多发性骨髓瘤和转移性骨肿瘤等的多种疾病，因此，对破骨细胞的研究是治疗包括骨质疏松疾病在内的上述疾病的关键。
现有研究发现，破骨细胞起源于骨髓单核-巨噬细胞谱系细胞，在体内必须依赖于一些诱因诱导分化发育为多核的成熟破骨细胞，最后被活化。目前认为最直接活化破骨细胞的内源性分子是成骨细胞或骨髓基质细胞分泌的激活核因子NFATc1等受体的配体RANKL。RANKL与前破骨细胞表面受体RANK结合，募集RANK信号传导的转接蛋白TRAF6，TRAF6通过激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)启动下游c-Fos转录因子，进而启动NFATc1基因表达以及钙离子通道，促进破骨细胞的分化成熟。因此，该通路又称RANKL-ERK-NFAT通路。
现有治疗骨丢失疾病的药物主要是激素替代疗法或骨吸收抑制剂治疗，例如双磷酸盐。但是，研究发现应用激素替代疗法，女性患乳腺癌的风险增大，同时抑制骨吸收的磷酸盐制剂在临床应用中具有较大的不良反应。因此，研究开发一种疗效确切、副作用小的防治骨丢失疾病的药物具有十分必要和迫切的要求。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，吴茱萸碱能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化成熟的RANKL-ERK-NFAT信号通路中的蛋白激酶(ERK)的磷酸化，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞的嗜骨能力，显著降低c-Fos、NFATc1等破骨细胞分化特异基因的表达，抑制骨吸收，促进骨形成，最终起到防治骨质疏松的作用。
本发明的第二目的在于提供一种抗骨质疏松药物，所述药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。该制备得到的药物能够有效的抑制破骨细胞的的形成，具有疗效确切、副作用小的特点，缓解了现有治疗骨丢失疾病的药物在临床应用中具有较大的不良反应的问题。
本发明提供的吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用。
进一步的，所述骨质疏松为骨转化率增强和骨质破坏。
进一步的，所述骨转化率增强和骨质破坏是基于破骨细胞分化基因的表达而导致的。
进一步的，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达。
进一步的，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达为阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达。
更进一步的，所述阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达为抑制RANKL诱导的蛋白激酶的激活和转录因子的生成。
进一步的，所述RANKL诱导的转录因子为c-Fos转录因子。
进一步的，所述吴茱萸碱的应用剂量为5～15mg/kg。
优选的，所述吴茱萸碱的应用剂量为15mg/kg。
进一步的，所述吴茱萸碱分离提取自花椒。
本发明提供的一种抗骨质疏松药物，所述药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，吴茱萸碱能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化成熟的RANKL-ERK-NFAT信号通路中的ERK的磷酸化，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞的嗜骨能力，显著降低c-Fos、NFATc1等破骨细胞分化特异基因的表达，抑制骨吸收，促进骨形成，最终起到防治骨质疏松的作用。
本发明提供的抗骨质疏松药物，所述药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。该制备得到的药物能够有效的抑制破骨细胞的的形成，具有疗效确切、副作用小的特点，缓解了现有治疗骨丢失疾病的药物在临床应用中具有较大的不良反应的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的吴茱萸碱的化学结构式；
图2为本发明实施例1提供的使用MTT实验方法评估吴茱萸碱对小鼠骨髓巨噬细胞的细胞存活率影响；
图3为本发明实施例1提供的流式细胞仪检验小鼠骨髓巨噬细胞的凋亡率的结果图；
图4为本发明实施例2不同浓度的吴茱萸碱抑制RANKL诱导小鼠骨髓巨噬细胞的苏木红染色结果；
图5为本发明实施例2不同浓度的吴茱萸碱抑制RANKL诱导小鼠骨髓巨噬细胞的苏木红染色结果的定量统计。
图6为本发明实施例2不同时间加入吴茱萸碱抑制RANKL诱导小鼠骨髓巨噬细胞的苏木红染色结果；
图7为本发明实施例2不同时间加入吴茱萸碱抑制RANKL诱导小鼠骨髓巨噬细胞的苏木红染色结果的定量统计；
图8为本发明实施例3吴茱萸碱抑制破骨细胞形成的转录因子c-FOS和NFATc1表达的电泳分析结果；
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用。
本发明中，吴茱萸碱能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化成熟的RANKL-ERK-NFAT信号通路中的ERK的磷酸化，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞的嗜骨能力，显著降低c-Fos、NFATc1等破骨细胞分化特异基因的表达，抑制骨吸收，促进骨形成，最终起到防治骨质疏松的作用。
在本发明的一种优选实施方式中，所述骨质疏松为骨转化率增强和骨质破坏。
本发明中，骨质疏松是一种以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病。
在本发明的一种优选实施方式中，所述骨转化率增强和骨质破坏是基于破骨细胞分化基因的表达而导致的。
在本发明的一种优选实施方式中，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达。
在本发明的一种优选实施方式中，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达为阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达。
本发明中，RANKL-ERK-NFAT通路是指，破骨细胞起源于骨髓单核-巨噬细胞谱系细胞，在体内必须依赖于一些诱因诱导分化发育为多核的成熟破骨细胞，最后被活化。目前认为最直接活化破骨细胞的内源性分子是成骨细胞或骨髓基质细胞分泌的激活核因子NFATc1等受体的配体RANKL。RANKL与前破骨细胞表面受体RANK结合，募集RANK信号传导的转接蛋白TRAF6，TRAF6通过激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)启动下游c-Fos转录因子，进而启动NFATc1基因表达以及钙离子通道，促进破骨细胞的分化成熟，上述通路又称RANKL-ERK-NFAT通路。
在上述优选实施方式中，所述阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达为抑制RANKL诱导的蛋白激酶的激活和转录因子的生成。
在本发明的一种优选实施方式中，所述RANKL诱导的转录因子为c-Fos转录因子。
在本发明的一种优选实施方式中，所述吴茱萸碱的应用剂量为5～15mg/kg。
在上述优选实施方式中，所述吴茱萸碱的应用剂量为15mg/kg。
在本发明的一种优选实施方式中，所述吴茱萸碱分离提取自花椒。
本发明提供的一种抗骨质疏松药物，所述药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。
本发明中，抗骨质疏松药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。该制备得到的药物能够有效的抑制破骨细胞的形成，具有疗效确切、副作用小的特点，缓解了现有治疗骨丢失疾病的药物在临床应用中具有较大的不良反应的问题。
实施例1吴茱萸碱(图1)对小鼠骨髓巨噬细胞的毒性
为表明本发明吴茱萸碱对破骨细胞分化的抑制作用不是由于吴茱萸碱的细胞毒性所导致的，现特使用吴茱萸碱对小鼠骨髓巨噬细胞进行MTT试验，并用流式细胞仪检验细胞的凋亡率。
1、MTT试验(噻唑蓝比色法)：
使用常规试验方法培养小鼠骨髓巨噬细胞，随后将小鼠骨髓巨噬细胞以1×104个/细胞接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，分别以终浓度为0(Control)、10μg/mL、20μg/mL和30μg/mL将吴茱萸碱加入各新鲜培养基中，然后加入96孔板中，然后，分别在12、24、36和48小时四个时间点使用MTT实验方法评估吴茱萸碱在小鼠骨髓巨噬细胞细胞增殖的抑制作用(图2)，发现各浓度的吴茱萸碱均不会引起单核巨噬细胞死亡。由上述试验可知，吴茱萸碱对小鼠骨髓巨噬细胞没有毒性，本发明吴茱萸碱对破骨细胞分化的抑制作用不是由于细胞毒性所导致的。
2、流式细胞仪检验细胞的凋亡率：
将小鼠骨髓巨噬细胞加入吴茱萸碱(0、10、15或20μg/毫升)48小时,然后悬浮在绑定缓冲和沾膜联蛋白V-PE和7-amino-actinomycin(7-AAD)在室温避光处理15分钟，随后使用流式细胞仪检验小鼠骨髓巨噬细胞的凋亡率。其结果发现，吴茱萸碱作用于单核巨噬细胞之后，用流式细胞仪检验细胞的凋亡率，0～15μg/毫升的吴茱萸碱不会引起单核巨噬细胞凋亡，而20μg/毫升的吴茱萸碱观察到小鼠骨髓巨噬细胞的凋亡细胞数有所增加(图3)。即0～15μg/毫升的吴茱萸碱对小鼠骨髓巨噬细胞没有毒性，本发明吴茱萸碱对破骨细胞分化的抑制作用不是由于细胞毒性所导致的。
实施例2吴茱萸碱可以抑制造血干细胞分化为破骨细胞
根据研究发现，小鼠骨髓巨噬细胞在核因子受体活化因子配体RANKL以及人巨噬细胞集落刺激因子的刺激诱导下可以向破骨细胞分化。骨质疏松往往由过多的骨吸收导致，是破骨细胞过度活化的结果。
故选择小鼠骨髓巨噬细胞作为细胞模型，研究吴茱萸碱对RANKL诱导的破骨细胞生成的影响十分适宜。观察吴茱萸碱是否能够抑制破骨细胞特异相关基因的表达及其对破骨细胞噬骨能力的影响，从而阐述吴茱萸碱在制备用于防治骨质疏松的药物中的应用及机制。
为表明本发明吴茱萸碱可以抑制小鼠骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞，现将小鼠骨髓巨噬细胞以1×104个/细胞接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，分别以终浓度为0(空白对照组)、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL将吴茱萸碱加入各新鲜培养基中，然后加入96孔板中，同时RANKL(50ng/mL)、M-CSF(50ng/mL)诱导小鼠骨髓巨噬细胞向破骨细胞分化。然后，对小鼠巨噬细胞进行苏木红染色(图4)，并对结果进行定量统计(图5)，发现随着吴茱萸碱浓度的增加可以明显抑制小鼠骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞。
由上述实验和图4、图5可知，本发明所述吴茱萸碱抑制雌激素缺乏引起的骨转化率增强和骨质破坏是基于吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达而得到的。
为确定那个时间段加入吴茱萸碱可以更好的抑制破骨细胞的形成，现将小鼠骨髓巨噬细胞以1×104个/细胞接种于96孔板，同时RANKL(50ng/mL)诱导小鼠骨髓巨噬细胞向破骨细胞分化，随后分别在第0天、第2天、第4天和第5天弃掉培养基，加入终浓度为60μg/mL的吴茱萸碱的培养基。然后，对小鼠巨噬细胞进行苏木红染色(图6)，并对结果进行定量分析(图7)。结果表明，为了有效抑制破骨细胞的形成吴茱萸碱需要出现在早期阶段和整个RANKL诱导分化过程中。
实施例3吴茱萸碱可以抑制破骨细胞形成转录因子的表达
为表明吴茱萸碱可以有效抑制破骨细胞形成的转录因子c-FOS和NFATc1的表达，现特将小鼠骨髓巨噬细胞以1×104个/细胞接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，分别以终浓度为0μg/mL、5μg/mL、10μg/mL和15μg/mL的吴茱萸碱加入各新鲜培养基中，然后加入96孔板中，同时RANKL(75ng/mL)诱导小鼠骨髓巨噬细胞向破骨细胞分化。随后，对破骨细胞形成的转录因子c-FOS和NFATc1的表达进行电泳分析(图8)，GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)作为对照组。实验表明，随着吴茱萸碱浓度的增加，其对破骨细胞形成的转录因子c-FOS和NFATc1表达的抑制作用明显增强。
由上述实验可知，本发明所述吴茱萸碱可以有效抑制破骨细胞形成的转录因子c-FOS和NFATc1的表达，即吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达的破骨细胞基因为NFATc1和c-Fos转录因子。
实施例4
对小鼠骨髓巨噬细胞进行免疫荧光实验，随后对细胞中细胞核、转录因子NFATc1和f-actin进行染色分析，进而观察吴茱萸碱是否对NFATc1的入核有影响，结果发现，吴茱萸碱并不影响NFATC1入核。
由此可知，本发明所述吴茱萸碱并不是直接与NFATC1结合来抑制破骨细胞的表达，而是通过阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中细胞外调节蛋白激酶的启动，进而抑制通路信号传导至细胞核。
综上所述，本发明提供的吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，吴茱萸碱能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化成熟的RANKL-ERK-NFAT信号通路中的ERK的磷酸化，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞的嗜骨能力，显著降低c-Fos、NFATc1等破骨细胞分化特异基因的表达，抑制骨吸收，促进骨形成，最终起到防治骨质疏松的作用。本发明吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用具有疗效确切、副作用小的特点，缓解了现有治疗骨丢失疾病的药物在临床应用中具有较大的不良反应的问题。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用。
2.根据权利要求1所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述骨质疏松为骨转化率增强和骨质破坏。
3.根据权利要求2所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述骨转化率增强和骨质破坏是基于破骨细胞分化基因的表达而导致的。
4.根据权利要求1所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达。
5.根据权利要求4所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述吴茱萸碱抑制破骨细胞分化基因的表达为阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达。
6.根据权利要求5所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述阻断RANKL-ERK-NFAT通路信号中的NFATc1基因的表达为抑制RANKL诱导的蛋白激酶的激活和转录因子的生成。
7.根据权利要求6所述吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述RANKL诱导的转录因子为c-Fos转录因子。
8.根据权利要求1～7任一项所述的吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述吴茱萸碱的应用剂量为5～15mg/kg；
优选的，所述吴茱萸碱的应用剂量为15mg/kg。
9.根据权利要求1～7任一项所述的吴茱萸碱在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述吴茱萸碱分离提取自花椒。
10.一种抗骨质疏松药物，其特征在于，所述药物由吴茱萸碱与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物制备而成。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180112 |