CN107545137A - 肿瘤放射治疗计划智能优化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为肿瘤放射治疗计划智能优化方法，包括：1）肿瘤PET影像生物靶区、生物子靶区和多模态（式）影像融合靶区智能勾画：根据肿瘤PET/CT/MRI/CBCT/超声等多模态影像信息，采用智能化的图像分析处理方法，勾画肿瘤生物靶区、生物子靶区和多模态影像融合靶区；2）肿瘤生物调强放疗最优处方剂量优化计算：根据肿瘤生物学特性，通过智能化、自动化的优化方法，确定各生物子靶区的最优处方剂量；3）基于肿瘤临床放疗计划大数据分析的多目标放疗计划优化计算：根据肿瘤临床放疗计划数据，通过大数据智能分析方法和深度学习、机器学习、或人工智能方法，联合1）和2）确定自适应的生物调强、多目标优化的临床肿瘤精确放疗计划。
Description
技术领域
本发明涉及放射治疗计划、多目标优化、医学影像、图像处理、图像分析、机器学习、模式识别、大数据分析、人工智能、机器人、自动化与肿瘤放射物理、放射生物、生物医学工程等技术领域；特别涉及肿瘤放射治疗PET生物靶区、生物子靶区与PET/CT/MRI/CBCT/超声等肿瘤多模态（式）影像融合靶区智能勾画方法、生物调强最优处方剂量优化计算与生物调强放疗计划优化计算方法、多目标放疗计划优化计算方法、自适应放疗计划优化计算方法；具体的，其展示肿瘤放射治疗计划智能优化方法。
背景技术
肿瘤放射治疗是目前三大肿瘤治疗技术之一。成功实施恶性肿瘤的精确放疗不仅依赖于医学计算机断层扫描成像(CT)、核磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描成像(PET)、锥形束计算机断层扫描成像(CBCT)技术、超声成像和相应的医学图像信息智能分析处理技术，而且更加依赖于大规模的、计算复杂度非常高的多目标调强放疗计划优化计算方法。
目前，临床上主要依靠临床放疗医生手工勾画肿瘤靶区,并且严重依赖临床物理师的临床经验，通过多次重复执行计划优化过程，确定放疗计划优化目标函数和各目标函数的优先级别与权重，并通过多个优化目标函数的加权和最小化方式，最终挑选临床上可接受的、次优的调强放射治疗计划。
这不仅导致临床放疗计划制定工作效率低，而且也很难获得临床意义上真正最优的调强放疗计划。因此，有必要提供肿瘤放射治疗计划智能优化方法。
发明内容
本发明的目的是提供肿瘤放射治疗计划智能优化方法。通过肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）和肿瘤CT、MRI、PET/CT、PET/MRI、CBCT和（或）超声医学影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化方法，最终确定自适应、生物调强、多目标优化的肿瘤临床精确放疗计划。采用本发明能够确定临床意义上真正最优的调强放疗计划，提高临床放疗计划制定工作效率，避免放疗计划制定过程的主观性，并最终提高放射治疗计划精确性和放射治疗的疗效。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：
肿瘤放射治疗计划智能优化方法基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）和肿瘤CT、MRI、PET/CT、PET/MRI、CBCT和（或）超声等医学影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化计算方法，确定自适应的生物调强、多目标优化肿瘤临床精确放疗计划，具体包括如下步骤：
1-1）肿瘤PET影像生物靶区、生物子靶区和多模态（式）影像融合靶区智能勾画：根据肿瘤PET、CT、和（或）MRI等多模态融合影像信息，通过智能化、自动化图像分析处理方法，勾画肿瘤生物和融合靶区；
1-2）肿瘤生物调强放疗最优处方剂量优化计算：根据肿瘤PET功能影像提供的肿瘤生物学特性（代谢、增值、乏氧等）、放射生物学特性（局控率TCP、生存率、抗辐射性等）和放疗危及器官的辐射敏感性（正常组织器官的无辐射损伤概率或无放疗并发症的概率NTCP、辐射损伤可恢复性、辐射致癌可能性），通过智能化、自动化的优化方法，确定肿瘤放疗生物靶区及其生物学特性异质的各子靶区的最优处方剂量；
1-3）基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）的多目标放疗计划优化计算：根据回顾性收集的大规模临床肿瘤放疗计划数据，通过智能化的大数据分析方法和深度学习、机器学习、或人工智能的计算方法，联合“肿瘤融合靶区智能勾画方法”和“肿瘤生物调强最优处方剂量优化计算方法”，确定自适应、生物调强、多目标优化的肿瘤临床精确放疗计划。
进一步的，步骤1-1）为根据肿瘤 PET/ CT/MRI 影像及肿瘤生物功能和解剖结构影像纹理特征，采用生物靶区和子靶区智能勾画的多层Mumford-Shah向量图像分割模型，由肿瘤PET 标准示踪剂摄取量（SUV）及其对比度、频繁度等组成向量值图像，通过水平集方法逐层迭代进行肿瘤向量值图像分割，自动勾画肿瘤生物靶区及其具有不同生物学特性的子靶区。
一种实施步骤如下：
2-1) 根据肿瘤PET SUV 影像，采用自适应三维区域生长方法确定PET SUV影像的高示踪剂摄取肿瘤区域；
2-2) 联合 PET SUV 值及其对比度、频繁度等分子生物纹理特征影像共同确定疑似肿瘤区域，并利用 CT 及其纹理特征影像除去疑似肿瘤区域中的正常组织，如头颈部肿瘤放疗计划中的脑干和其它正常脑组织器官；
2-3) 在疑似肿瘤区域上联合 PET SUV 及其多种分子生物纹理特征影像，构建肿瘤生物靶区、子靶区多层 Mumford-Shah 向量图像分割模型。采用水平集方法迭代求解，自动勾画肿瘤生物靶区BTV的三维表面。在已自动勾画的肿瘤生物靶区 BTV内，逐层迭代自动勾画多个具有不同分子生物特性的肿瘤生物子靶区。
进一步的，步骤1-2）具体为：
首先采用步骤1-1）中的方法，将肿瘤BTV分成多个具有不同生物学特性的子靶区，并用其最优生物等效均匀剂量作为各子靶区的相应处方剂量。其特征包括如下步骤：
3-1）在保证肿瘤的控制概率TCP达到某个特定水平前提约束条件下，寻找使生物肿瘤靶区BTV平均剂量最小的非均匀最优处方剂量，一种实施方法如下：
3-1-1）根据肿瘤放射生物学生存LQ模型，建立单个体素的肿瘤控制概率TCP和其累积的照射剂量之间的关系；
3-1-2）为有效的杀死肿瘤细胞，肿瘤的控制概率TCP需达到某一水平，寻找一个合适的处方剂量分布使肿瘤靶区的平均处方剂量最小，用最少的剂量实现一定水平的TCP，更好的保护周边的危及器官；
3-1-3）采用拉格朗日函数方法，将有约束最优处方剂量问题的目标函数转化成等价的无约束最优化问题求解各生物子靶区最优处方剂量；
3-2）采用与BTV各子靶区非均匀最优处方剂量等效的均匀剂量EUD作为各子靶区的最终处方剂量。
进一步的，步骤1-2）为采用与BTV各子靶区非均匀最优处方剂量等效的均匀剂量EUD作为各子靶区的最终处方剂量。即用肿瘤各生物子靶区的生物等效均匀剂量计算确定各子靶区的最优处方剂量。
进一步的，步骤1-3）为采用各危及器官的最大剂量与其平均剂量的加权和作为调强放疗计划优化目标函数项之一，利用先验惩罚边界交叉方法求最优调强计划，具体包含如下步骤：
4-1）为避免根据约束条件构造目标函数所带来的问题，通常考虑按放射敏感性和放射生物效应分类构造不同的优化目标函数；如对头颈部肿瘤的放疗计划，临床上通常考虑三类器官：第一类是肿瘤相关靶区，包括GTV，CTV，PTV等。第二类是危及器官，包括脑干、脊髓、颞叶、视神经、腮腺等。第三类是放疗计划设计过程中，物理师出于更好的优化目的(局部剂量冷区，热区等)勾画的区域，如PTV环、热区，危及器官的外扩等。对第一、三类器官，一般很难完全满足事先规定的约束条件，因而优化过程中，目标函数可直接根据约束条件构造。而对危及器官，部分器官的剂量分布则能满足事先给定的约束条件，为避免出现类似的问题，本发明采用危及器官的最大剂量和平均剂量加权和，即线性EUD作优化目标函数；
4-2）以惩罚边界交叉方法PBI为基础，采用先验惩罚边界交叉方法，即先验PBI方法，求目标函数的最优解，具体为：
4-2-1) 回顾性地计算同类患者调强放疗计划相应的目标函数值；
4-2-2) 将同一患者所有危及器官的目标函数值构成的向量归一化；
4-2-3) 从所有回顾性患者中选择一个合适的归一化危及器官目标函数向量作为先验寻优方向，采用改进的惩罚边界交叉方法，构造一个所有危及器官的惩罚目标函数项；
4-2-4）将惩罚函数与其余目标函数加权求和；
4-2-5）构建一个单目标优化问题，求解一个临床最优的调强放疗计划。
进一步的，对危及器官，调强放疗计划目的是使肿瘤受到更高辐射剂量照射的同时，保证所有危及器官的无并发症的概率(NTCP)最大。NTCP最大，本质上要求危及器官的线性EUD最小。本发明实例采用线性EUD作为危及器官的目标函数，即：
(1)
其中i=1, 2, …, M，M表示危及器官的总个数，α i 为系数因子，其具体取值与危及器官的性质有关。如对串行器官脑干、脊椎等，α i 的取值较小，而对并行器官如双颞，腮腺等，α i 的取值较大。
由于各危及器官对应的目标函数(1)取值范围差异很大。采用加权和的方式构建所有危及器官的优化目标函数很难确定合适的权值。本发明基于临床放疗计划先验知识，采用改进的PBI方法构建所谓的“惩罚函数”作为所有危及器官的目标函数，具体方法如下：
对多目标优化问题(2)：
(2)
令，其中
g*为优化问题(2)的理想点(M维目标函数值空间中的一个点)。在M维目标函数沿经过理想点g*，且方向余弦为λ的超直线Γ，如Γ能与优化问题(2)的Pareto前沿(解集对应目标函数值所构成的超曲面)相交，则可找到多目标优化问题(2)的一个Pareto最优解，它对应于超直线Γ与Pareto前沿超曲面的交点，并且该交点可通过求解有约束的最优化问题(3)确定；
(3)
其中γ表示在超直线Γ上的任意一个可行解X对应的M维目标函数值空间内的点g(X)到理想点g*间的距离。λ表示超直线Γ的方向余弦，定义为“寻优方向”。可将(3)转化为无约束的优化问题(4)求解，即惩罚边界交叉方法。通过引进惩罚项，将模型(3)中的目标函数γ分解成惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)。其中，d 1(X)表示目标函数向量g(X)在特定寻优方向λ上的投影，d 2(X)是g(X)到寻找方向λ的垂直距离，θ是惩罚参数。此时，g(X)不需要沿着直线Γ，也可以寻找到Pareto前沿的一个点g(X * )，它对应于一个Pareto最优解(4)。对于最优化问题(4)，随着惩罚参数θ的增大，在其相应的最优解X * 处，d 2(X * )的值变小，因而g(X * )越来越靠近直线Γ。当θ非常大时，(4)等价于最优化问题(3)。而当θ的取值非常小时，在其相应的最优解X * 处，d 1(X * )的值最小。此时，最优化问题(4)转换成“以方向余弦λ为系数对g(X)分量进行加权求和”的单目标优化问题。
(4)
临床上，要求调强放疗计划所有M个危及器官目标函数最小化，本质上等价于求解一个优化问题(2)。为了高效地寻找到一个临床上最优的调强放疗计划，简化运算并缩小目标函数值之间的差异，本发明采用一种先验PBI方法。假设危及器官目标函数向量g(X)的最小值为零向量，如g(X)的最小值是非零向量g*，则令g(X)= g(X)-g*。惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)修正为u 1(X)+θu 2(X)，其中，。令危及器官优化目标函数I 1=u 1(X)+θ u 2(X)，即I 1为惩罚函数。调强放射治疗计划优化问题可转化为I 1, I 2, I 3之和最小的单一目标优化问题，如模型(5)。其中表示权重因子，具体取值与靶区、环及热区等器官约束条件相关。当放疗计划的靶区、所有环及热区都满足事先规定的约束条件时，I 2, I 3的取值为0，如同时所有危及器官的剂量值为0，则I 1=0。此时, 优化问题(5)取到最小值0。对特定的寻优方向λ，求解相应问题(5)可以找到一个可行的调强放疗计划。本发明进一步提出一种基于临床调强放疗计划大数据回顾性分析的先验“寻优方向”λ的确定方法。
对模型(5)，通过适当的变换，可转化为带线性约束二次规划问题的标准形式，即模型(5)可以转化为模型(6)。其中等式表示各危及器官的剂量均值约束，不等式约为最大、最小剂量约束，不等式为Y的取值范围约束。
(5)
(6)
与现有技术相比，本发明其通过肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）和肿瘤CT、MRI、PET/CT，和（或）PET/MRI等医学影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化方法，最终确定自适应、生物调强、多目标优化的肿瘤临床精确放疗计划。采用本发明能够确定临床意义上真正最优的调强放疗计划，提高临床放疗计划制定工作效率，避免放疗计划制定过程的主观性，并最终提高放射治疗计划精确性和放射治疗的疗效。
附图说明
图1是本发明实施例中肿瘤自适应放疗计划总体实施技术方案图；图2是本发明实施例中肿瘤放疗计划多目标优化与可视化决策导航实施技术方案图；图3是本发明的实施例中肿瘤放疗计划自适应修正实施技术方案图；图4是本发明的实施例中步骤1-1）中采用多层Mumford-Shah向量图像分割模型的肿瘤生物靶区及其不同生物特性子靶区勾画结果；图5是本发明的实施例中步骤1-2）中肿瘤生物靶区及危及器官脑干的剂量分布图；图6是本发明的实施例中步骤1-3）中先验PBI方法的剂量分布；图7是本发明步骤1-3）中临床计划的剂量分布。
具体实施方式
图1展示一种肿瘤自适应放疗计划总体实施技术方案，具体为包括1）肿瘤多模态医学影像高精度配准；2）放疗靶区（GTV）和危及器官（OAR）高精度智能勾画；3）精确放疗计划优化计算。其中，步骤101根据互信息理论和多级多尺度弹性配准方法进行肿瘤多模态影像高精度配准。具体包括：（1）联合肿瘤CBCT、CT、MRI、PET影像高阶纹理特征和互信息构建配准准则。（2）从模拟定位DICOM影像获取基准配准变换参数进行全局刚性配准。（3）提取肿瘤PET方差、频繁度、对比度等高阶纹理特征影像，并联合PET高阶纹理特征影像、PET SUV影像及其PET/CT一体机CT影像、MRI影像，采用改进的互信息准则，实现高精度的肿瘤PET-CT、PET-MRI影像弹性配准。步骤102使用肿瘤CT、MRI、PET、和（或）CBCT医学图像数据、与（或）肿瘤多层次多尺度影像组（纹理特征谱）信息，采用深度学习、机器学习、人工智能、区域生长、图论（随机游走）、几何水平集、和（或）统计理论方法，进行肿瘤放射治疗靶区（GTV）的智能化、自动化勾画。步骤103将图2所示的多目标优化路线用于步骤104中的自适应调强放疗计划。步骤106根据步骤105中靶区位置形状、接收剂量分布、在线检测评估影像CBCT、MRI，采用步骤101生成的基于高精度配准三维形变场，进行自适应调强放疗计划修正。最终控制步骤107中的治疗床、动态多叶光栅、放疗直线加速器，实施自适应调强放疗计划。
图2展示一种基于肿瘤放射生物学、放射物理学约束的肿瘤调强放疗计划多目标优化计算方法和可视化决策导航方法。具体为：步骤201根据临床肿瘤调强放疗计划先验知识，确定调强放疗计划优化参数初始值（多叶光栅叶片位置、放疗直线加速器X射线照射时间、X射线线出束速率、加速器台架位置）。步骤202基于肿瘤放射生物学、放射物理学特性，构建调强放疗计划多目标优化函数。步骤203基于临床肿瘤调强放疗计划先验知识，采用先验惩罚边界交叉（FBI）方法，简化多目标优化模型。步骤204采用夹心算法、进化算法，迭代逼近有临床意义的Pareto 局部超曲面。步骤205判断Pareto最优超曲面近似误差是否小于事先给的阈值。如果小于给定的阈值，则按步骤206，对已有的近似Pareto前沿，使用Pareto前沿导航软件，通过放疗计划导航选择一个临床上最佳的Pareto最优解，作为最终的调强放疗计划;否则重复步骤204直至满足临床放疗要求。
图3展示一种肿瘤放疗计划自适应修正实施技术方案，具体为：步骤301-304对影像中放疗靶区（GTV）和危及器官（OAR）的智能勾画并进行放疗通量图优化，确定首次放疗计划和剂量分布，并进行评估、验证、执行。步骤306将步骤305放疗执行前获取的机载CBCT、CT或MRI影像和放疗计划时的模拟定位、或前一次放疗前获取的影像进行高精度配准，确定相应的、双向一致的高精度三维形变场。步骤307基于步骤306获得的三维形变场，自动确定当前的肿瘤靶区与危及器官位置。步骤308定量评估GTV和OAR形变对放疗计划的影响程度。在步骤309中，如果形变对放疗计划的影响较大（GTV和OAR形变量超过一定阈值），则重新进行调强放疗计划优化计算；否则，只根据三维形变场，直接自动修正当前子野分割（多叶光栅叶片位置），并在必要时，进一步优化各子野的权重（照射时间）。步骤310a表示，如果需要重新进行调强放疗计划优化，则根据三维形变场，将累计实际照射剂量分布进行相应的形变变换，并和临床处方剂量分布进行定量比较，确定后续放疗相应的处方剂量分布，作为当前的处方剂量分布。步骤311a以当前处方剂量分布为优化目标剂量，采用高性能计算技术，进行放疗剂量通量图快速优化。步骤312根据当前放疗剂量通量图快速优化结果，进行相应的子野分割（多叶光栅叶片位置）与子野权重（照射时间）优化，生成当前调强放疗计划。如果计划无需调整，则如步骤310b，通过三维形变场，直接自动修正当前子野形状。之后进行步骤311b ，优化当前子野权重（照射时间），确定当前调强放疗计划。重复步骤305-步骤313，直到达到临床放疗要求。
实施例1：
本实施例展示一种基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）和肿瘤CT、MRI、PET/CT，和（或）PET/MRI医学影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化计算方法，确定自适应、生物调强、多目标优化的肿瘤临床精确放疗计划。
具体包括如下步骤：
1-1）肿瘤生物靶区、生物子靶区和融合靶区智能勾画：根据肿瘤PET、CT、MRI等多模态融合影像信息，通过智能化、自动化图像分析处理方法，勾画肿瘤生物靶区、生物子靶区和融合靶区；
1-2）肿瘤生物调强放疗最优处方剂量优化计算：根据肿瘤PET功能影像提供的肿瘤生物学特性（代谢、增值、乏氧等）、放射生物学特性（局控率TCP、生存率、抗辐射性等）和放疗危及器官的辐射敏感性（正常组织器官的无辐射损伤概率NTCP、辐射损伤可恢复性、辐射致癌可能性），通过智能化、自动化的优化方法，确定肿瘤放疗靶区及其生物学特性异质的各子靶区的最优处方剂量；
1-3）基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）的多目标放疗计划优化计算：根据回顾性收集的大规模临床肿瘤放疗计划数据，通过智能化的大数据分析方法和深度学习、机器学习、或人工智能的计算方法，联合“肿瘤融合靶区智能勾画方法”和“肿瘤生物调强最优处方剂量优化计算方法”，确定肿瘤自适应、生物调强、多目标优化的临床精确放疗计划。
步骤1-1）中，肿瘤生物靶区和不同生物学特性子靶区智能勾画的一种实施方案如下：
本发明实例实施时根据肿瘤 PET和 CT 影像及其多种分子生物和物理纹理特征，采用的生物靶区和子靶区智能勾画多层Mumford-Shah向量图像分割模型，通过对肿瘤PET SUV及其对比度、频繁度所构成的向量图像，采用水平集方法逐层迭代进行图像分割，自动勾画肿瘤生物靶区及其不同生物学特性子靶区。具体步骤如下：
2-1) 根据肿瘤PET SUV 影像，采用自适应三维区域生长方法确定PET SUV影像的高示踪剂摄取肿瘤区域；
2-2) 联合 PET SUV 值及其对比度、频繁度等分子生物纹理特征影像共同确定疑似肿瘤区域，并利用 CT 及其纹理特征影像除去疑似肿瘤区域中的正常组织，如头颈部肿瘤放疗计划中的脑干和其它正常脑组织器官；
2-3) 在疑似肿瘤区域上联合 PET SUV 及其多种分子生物纹理特征影像，构建肿瘤生物靶区、子靶区多层 Mumford-Shah 向量图像分割模型。采用水平集方法迭代求解，自动勾画肿瘤生物靶区BTV的三维表面。在已自动勾画的肿瘤生物靶区 BTV内，逐层迭代自动勾画多个具有不同分子生物特性的肿瘤生物子靶区。
这一方法可将BTV分割为任意多个具有相似生物学特性子靶区。根据临床放疗专家知识，选择合适的模型层次参数h，确定生物子靶区的个数。
采用上述水平集方法迭代求解。当h=1时，可自动勾画肿瘤生物靶区BTV的三维表面。进一步，在已经自动勾画的肿瘤生物靶区 BTV内，可逐层迭代自动勾画具有不同分子生物特性的肿瘤生物子靶区(sub-BTVs)。
参照图4，当步骤1-1）中HMSMv模型层次h=2时，可将BTV分割成4个具有不同分子生物特性的生物子靶区(sub-BTV) ，如图4可见相应的PET SUV及其子靶区内SUV均值影像。在401 PET_SUV影像和子靶区SUV均值影像402中，Ω11为肿瘤生物靶区BTV。当h=1, m=1时，将Ω11分为Ω1 11和Ω2 11；当h=2, m=1时,将Ω1 11 分为Ω1 21 =Ω31和Ω2 21 =Ω32；当h=2,m=2时,进一步将Ω2 11 分为Ω1 21 =Ω33和Ω1 22=Ω33 ；在402中，各子靶区SUV平均值分别为：10.58,8.43, 6.4, 4.3。
步骤1-2）中，肿瘤生物调强最优处方剂量优化计算的一种实施方案为：
临床放疗常采用单一均匀处方剂量方法。由于靶区剂量分布较均匀，该方法相对比较稳健，不会因肿瘤靶区随时间的变化而变化，但该方法有其局限性。考虑肿瘤的生物学特性，生物适形放疗BCRT已引起临床注意和研究，即按不同的肿瘤生物学特性给予不一样的放疗处方剂量。然而，由于肿瘤的生物特性随着治疗时间的推移而变化，采用始终不变的治疗方案不一定能带来预期的治疗效果，且有可能增加治疗失败的风险。另外高度异质的处方剂量给临床IMRT的实施带来了难度。本发明实例在保证肿瘤控制概率TCP得到满足的前提下，使肿瘤生物靶区BTV接收到的平均剂量最小，通过优化计算确定最优的靶区处方剂量，同时，更好地保护周边的正常组织，特别是与肿瘤靶区非常接近的危及器官。
首先采用步骤1-1）中的方法，将肿瘤BTV分成多个具有不同生物学特性的子靶区，并用其最优生物等效均匀剂量作为各子靶区的相应处方剂量。在保证肿瘤的控制概率TCP达到某个特定水平前提约束条件下，寻找使生物肿瘤靶区BTV平均剂量最小的非均匀最优处方剂量。具体步骤为：
3-1-1）根据肿瘤放射生物学生存LQ模型，建立单个体素的肿瘤控制概率TCP和其累积的照射剂量之间的关系；
3-1-2) 为有效的杀死肿瘤细胞，肿瘤的控制概率TCP需达到某一水平，寻找一个合适的处方剂量分布使肿瘤靶区的平均处方剂量最小，用最少的剂量实现一定水平的TCP，更好的保护周边的危及器官；
3-1-3）采用拉格朗日函数方法，将有约束最优处方剂量问题的目标函数转化为等价的无约束优化问题，以便求解个生物子靶区最优处方剂量；
3-2）采用与BTV各子靶区非均匀最优处方剂量等效的均匀剂量EUD作为各子靶区的最终处方剂量。
本发明实例采用生物子靶区最优生物等效均匀处方剂量估计方法对BTV内具有不同生物学特性的4个肿瘤生物子靶区分别赋予其相应的最优生物等效均匀处方剂量，即P1=61.2751Gy，P2=65.1471Gy，P3= 68.9213Gy，P4= 73.4513Gy，进行多子靶区处方剂量调强放疗计划优化。利用治疗计划系统调用已分割好的肿瘤生物靶区BTV和子靶区以及医生所勾画的危及器官，采取7个等间距射野方向进行照射，考虑的头颈部肿瘤放射治疗危及器官包括脑干、眼睛、视神经、视角叉、颞叶、脊髓、腮腺、甲状腺、下颚骨。
与对BTV赋予单一处方剂量(临床放疗计划处方剂量D0=70 Gy)进行调强放疗计划对比。两种不同处方剂量方案的调强放疗计划最优剂量分布结果如下：
1) 从治疗的生物效应来看，多子靶区处方剂量方法与单一均匀处方剂量方法的肿瘤控制概率TCP结果都高于临床所需肿瘤控制概率0.8739，分别为0.9245和0.9674；
2) 从表1可以看出，多子靶区对危及器官的保护要好于单靶区的放疗计划，例如危及器官中的脑干，多子靶区处方剂量方法所得最大剂量为48.425 Gy，平均剂量19.151 Gy；而单一均匀处方剂量方法对应器官最大剂量52.975 Gy，平均剂量20.0776 Gy。图5是步骤1-2）中肿瘤生物靶区及危及器官脑干的剂量分布图。在图501、502中同一位置”+”处脑干的剂量分别为46.6047 Gy，43.1765 Gy，其中图501为靶区单一处方剂量为70 Gy的第36个slice剂量分布图， 502是多子靶区处方剂量调强放疗第36个slice剂量分布图。另外对危及器官R-temporal lobe明显图502要好于图501。
表 1 危及器官在两种不同处方剂量方法下的最大剂量及平均剂量
步骤1-3）中，基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）的多目标放疗计划优化计算的一种实施方案如下：
调强放疗计划优化是肿瘤精确放疗的关键技术。临床上通常根据放疗靶区与危及器官的剂量约束分别构造各自的目标函数，并使所有目标函数的加权求和最小化。由于各个目标函数之间差异很大，且相应的权重无临床意义，只能通过多次反复试用不同权重进行优化，效率低，难以找到最优调强计划，而且，通常只能保证各危及器官的剂量小于其最大耐受剂量，而不能使其剂量到达可能的最小值。本发明实例采用各危及器官的最大剂量与其平均剂量的加权和作为调强放疗计划优化的目标函数项之一，并利用先验惩罚边界交叉（PBI）方法求最优调强计划,具体如下：
4-1)为避免根据肿瘤放射生物和放射物理约束条件构造目标函数所带来的问题，通常考虑按放射敏感性和放射生物效应分类构造不同的优化目标函数。如对头颈部肿瘤的放疗计划，临床上通常考虑三类器官。第一类是肿瘤相关靶区，包括GTV， CTV， PTV等。第二类是危及器官，包括脑干、脊髓、颞叶、视神经、腮腺等。第三类是放疗计划设计过程中，物理师出于更好的优化目的(局部剂量冷区，热区等)勾画的区域，如PTV环、热区，危及器官的外扩等。对第一、三类器官，一般很难完全满足事先规定的约束条件，因而优化过程中，目标函数可直接根据约束条件构造。而对危及器官，部分器官的剂量分布则能满足事先给定的约束条件，为避免出现类似的问题，本发明实例采用危及器官的最大剂量和平均剂量加权和，即线性EUD作优化目标函数；
4-2)以惩罚边界交叉方法PBI为基础，采用先验惩罚边界交叉方法，即先验PBI方法，求目标函数的最优解，具体为：
4-2-1) 回顾性地计算同类患者调强放疗计划相应的目标函数值；
4-2-2) 将同一患者所有危及器官的目标函数值构成的向量归一化；
4-2-3) 从所有回顾性患者中选择一个合适的归一化危及器官目标函数向量作为先验寻优方向，采用改进的惩罚边界交叉方法，构造一个所有危及器官的惩罚目标函数项；
4-2-4）将惩罚函数与其余目标函数加权求和；
4-2-5）构建一个单目标优化问题，求解一个临床最优的调强放疗计划。
上述的优化目标函数采用危及器官的最大剂量和平均剂量加权和，即线性EUD。
上述的放疗计划集成已有的先验知识，为目标函数优化提供最佳的寻优方向，采用先验PBI方法寻找最优调强放疗计划。与传统的逆向调强放疗计划相比，本发明实例涉及一种集成临床放疗先验的惩罚边界交叉调强放疗计划优化方法，避免根据剂量约束条件构造目标函数的不足，利用危及器官的线性EUD作为优化目标函数。将肿瘤已有的放疗计划先验知识集成到新的放疗计划中，为目标函数的优化提供最佳的寻优方向，采用先验PBI方法，寻找最优的调强放疗计划。由于该先验PBI方法，去除了危及器官目标函数所需的权重，因而在优化过程中，极大程度减少了临床调强放疗计划权重因子的数目，简化了反复调节权重进行计划优化流程。
对危及器官，调强放疗计划目的是使肿瘤受到更高辐射剂量照射的同时，保证所有危及器官的无并发症概率(NTCP)最大。NTCP最大本质上要求危及器官的线性EUD最小。本发明实例采用线性EUD作为危及器官的目标函数，即：
(1)
其中i=1, 2, …, M，M表示危及器官的总个数，α i 为系数因子，其具体取值与危及器官的性质有关。如对串行器官脑干、脊椎等，α i 的取值较小，而对并行器官如双颞，腮腺等，α i 的取值较大。
由于各危及器官对应的目标函数(1)取值范围差异很大。采用加权和的方式构建所有危及器官的优化目标函数很难确定合适的权值。本发明实例基于临床放疗计划先验知识，采用改进的PBI方法构建所谓的“惩罚函数”作为所有危及器官的目标函数，具体方法论述如下：
对多目标优化问题(2)：
(2)
令，其中
g*为优化问题(2)的理想点(M维目标函数值空间中的一个点)。在M维目标函数值空间内沿经过理想点g*，且方向余弦为λ的超直线Γ，如Γ能与优化问题(2)的Pareto前沿(解集对应目标函数值所构成的超曲面)相交，则可找到多目标优化问题(2)的一个Pareto最优解，它对应于超直线Γ与Pareto前沿超曲面的交点，并且该交点可通过求解有约束的最优化问题(3)确定。
(3)
其中γ表示在超直线Γ上的任意一个可行解X对应的M维目标函数值空间内的点g(X)到理想点g*间的距离。λ表示超直线Γ的方向余弦，定义为“寻优方向”。可将(3)转化为无约束的优化问题(4)求解，即惩罚边界交叉方法。通过引进惩罚项，将模型(3)中的目标函数γ分解成惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)。其中，d 1(X)表示目标函数向量g(X)在特定寻优方向λ上的投影，d 2(X)是g(X)到寻找方向λ的垂直距离，θ是惩罚参数。此时，g(X)不需要沿着直线Γ，也可以寻找到Pareto前沿的一个点g(X * )，它对应于一个Pareto最优解。对于最优化问题(4)，随着惩罚参数θ的增大，在其相应的最优解X * 处，d 2(X * )的值变小，因而g(X * )越来越靠近直线Γ。当θ非常大时，(4)等价于最优化问题(3)。而当θ的取值非常小时，在其相应的最优解X * 处，d 1(X * )的值最小。此时，最优化问题(4)转换成“以方向余弦λ为系数对g(X)分量进行加权求和”的单目标优化问题；
(4)
临床上要求调强放疗计划所有M个危及器官目标函数最小化，本质上等价于求解一个优化问题(3)。为了高效地寻找到一个临床上最优的调强放疗计划，简化运算并缩小目标函数值之间的差异，本发明实例采用一种先验PBI方法。假设危及器官目标函数向量g(X)的最小值为零向量，如g(X)的最小值是非零向量g*，则令g(X)= g(X)-g*。惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)修正为u 1(X)+θu 2(X)，其中，。令危及器官优化目标函I 1=u 1(X)+θu 2(X)，即I 1为惩罚函数。调强放射治疗计划优化问题可转化为I 1, I 2, I 3之和最小的单一目标优化问题，如模型(5)。其中表示权重因子，具体取值与靶区、环及热区等器官约束条件相关。当放疗计划的靶区、所有环及热区都满足事先规定的约束条件时，I 2,I 3的取值为0，如同时所有危及器官的剂量值为0，则I 1=0。此时, 优化问题(5)取到最小值0。对特定的寻优方向λ，求解相应问题(5)可以找到一个可行的调强放疗计划。本发明进一步提出一种基于临床调强放疗计划大数据回顾性分析的先验“寻优方向”λ的确定方法。
对模型(5)，通过适当的变换，可转化为带线性约束二次规划问题的标准形式，对，考虑危及器官的目标函数g i =g i (X)，i=1,…,M。对I 2，按靶区剂量约束条件分别计算均匀剂量约束、最大剂量约束和最小剂量约束。最终，模型(5)可以转化为模型(6)。
其中等式表示各危及器官的剂量均值约束，不等式约为最大、最小剂量约束，不等式为Y的取值范围约束。
本发明实例实施结果对比分析中相应的临床IMRT 计划采用7个近似等距的照射角度：0o，51o，103o，155o，206o，257o，309o。患者的放疗靶区包括GTV，CTV，PTV等。放疗计划设计优化过程中考虑的危及器官包括Brain Stem，Left eye，Left lens，Right lens，Righteye，L-temporal lobe，R-temporal lobe，Left TM-joint，Right TM-joint，Spinal cord，Larynx, mandible，Left optic nerve，Right optic nerve，L-parotid, R-parotid，Optic chiasm, Pituitary，L-middle ear，R-middle ear等。图6-7表示患者剂量分布图在第53个slice上的分布情况，图6是先验PBI方法的剂量分布图，图7是临床计划剂量分布图。对比图6和图7，可看出先验PBI方法与临床计划的最大剂量近似，分别为77.3 Gy 和76.3Gy。剂量都呈现由靶区向外围逐渐递减的趋势。但前者的剂量分布在靶区内更靠近处方剂量68 Gy。图中"+"处显示的是靶区GTV.pet内部同一个位置先验PBI方法与临床计划的剂量值，分别为68.89 Gy与 66.39 Gy。
(5)
(6)
本发明实例采用10例鼻咽癌临床调强IMRT放疗计划进行对比实验验证分析。对所有10例患者的危及器官剂量分布，对其最大剂量和平均剂量进行配对样本T检验，检验结果见表2和表3，表2表明除腮腺(L-parotid, R-parotid)，下颌骨(Mandible)少数几个并行危及器官外，其余危及器官的最大剂量都得到了明显的改善，而这几个并行器官临床计划优化时常考虑剂量体积约束，很少考虑最大剂量约束。对危及器官的平均剂量，表3进一步表明，所有危及器官的平均剂量都得到了明显的改善。对所有10例患者的危及器官脑干，与临床计划相比，先验PBI方法使脑干最大剂量的均值减少了6.79±4.60 Gy，平均剂量均值减少了10.13±4.30 Gy。
表2先验PBI方法与临床计划对应危及器官最大剂量的配对样本检验
表3先验PBI方法与临床计划对应危及器官平均剂量的配对样本检验
与现有技术相比，本发明基于肿瘤临床放疗计划大数据分析(先验知识)和肿瘤CT、MRI、 PET/CT，和(或)PET/MRI医学影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化计算方法，确定肿瘤自适应的生物调强、多目标优化临床精确放疗计划。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：其基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）和肿瘤CT、MRI、PET/CT、PET/MRI和（或）超声影像图像智能分析处理，根据肿瘤生物学、放射生物学、放射物理学特征信息，通过多目标、智能化、自动化的优化计算方法，确定自适应的生物调强、多目标优化的肿瘤临床精确放疗计划，具体包括如下步骤：
1-1）肿瘤生物靶区、生物子靶区和多模态（式）影像融合靶区智能勾画：根据肿瘤PET、CT、和（或）MRI等多模态融合影像信息，通过智能化、自动化一些图像分析处理方法，勾画肿瘤生物靶区、生物子靶区和PET/CT/MRI融合靶区；
1-2）肿瘤生物调强放疗最优处方剂量优化计算：根据肿瘤PET功能影像提供的肿瘤生物学特性（代谢、增值、乏氧等）、放射生物学特性（局控率TCP、生存率、抗辐射性等）和放疗危及器官的辐射敏感性（正常组织器官的无辐射损伤概率或无放疗并发症的概率NTCP、辐射损伤可恢复性、辐射致癌可能性），通过智能化、自动化的优化方法，确定肿瘤放疗靶区及其生物学特性异质的各子靶区的最优处方剂量；
1-3）基于肿瘤临床放疗计划大数据分析（先验知识）的多目标放疗计划优化计算：根据回顾性收集的大规模临床肿瘤放疗计划数据，通过智能化的大数据分析方法和深度学习、机器学习、或人工智能的计算方法，联合步骤1-1）和1-2），确定肿瘤自适应的生物调强、多目标优化临床精确放疗计划。
2.根据权利要求1所述的肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：步骤1-1）为根据肿瘤 PET/ CT/MRI 影像及肿瘤生物功能和解剖结构影像纹理特征，采用生物靶区和子靶区智能勾画的多层Mumford-Shah向量图像分割模型，由肿瘤PET 标准示踪剂摄取量（SUV）及其对比度、频繁度等组成向量值图像，通过水平集方法逐层迭代进行肿瘤向量值图像分割，自动勾画肿瘤生物靶区及其具有不同生物学特性的子靶区；具体步骤如下：
2-1) 根据肿瘤PET SUV 影像，采用自适应三维区域生长方法确定PET SUV影像的高示踪剂摄取肿瘤区域；
2-2) 联合 PET SUV 值及其对比度、频繁度等分子生物纹理特征影像共同确定疑似肿瘤区域，并利用 CT 及其纹理特征影像除去疑似肿瘤区域中的正常组织，如头颈部肿瘤放疗计划中的脑干和其它正常脑组织器官；
2-3) 在疑似肿瘤区域上联合 PET SUV 及其多种分子生物纹理特征影像，构建肿瘤生物靶区、生物子靶区多层 Mumford-Shah 向量图像分割模型；采用水平集方法迭代求解，自动勾画肿瘤生物靶区BTV的三维表面；进一步，在自动勾画的肿瘤生物靶区 BTV内，逐层迭代自动勾画多个具有不同分子生物特性的肿瘤生物子靶区。
3.根据权利要求1所述的肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：步骤1-2）具体为：
首先采用步骤1-1）中的方法，将肿瘤BTV分成多个具有不同生物学特性的子靶区，并用其最优生物等效均匀剂量作为各子靶区的相应处方剂量；
具体为：在保证肿瘤的控制概率TCP达到某个特定水平前提约束条件下，寻找使生物肿瘤靶区BTV平均剂量最小的非均匀最优处方剂量；
一种实施方法如下：
3-1-1）根据肿瘤放射生物学生存LQ模型，建立单个体素的肿瘤控制概率TCP和其累积的照射剂量之间的关系；
3-1-2）为有效的杀死肿瘤细胞，肿瘤的控制概率TCP需达到某一水平，寻找一个合适的处方剂量分布使肿瘤靶区的平均处方剂量最小，用最少的剂量实现一定水平的TCP，更好的保护周边的危及器官；
3-1-3）采用拉格朗日函数方法，将有约束最优处方剂量问题的目标函数转化成等价的无约束最优化问题，以便求解各生物子靶区最优处方剂量；
3-2）采用与BTV各子靶区非均匀最优处方剂量等效的均匀剂量EUD作为各子靶区的最终处方剂量。
4.根据权利要求3所述的肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：步骤1-2）为采用与BTV各子靶区非均匀最优处方剂量等效的均匀剂量EUD作为各子靶区的最终处方剂量；即用肿瘤各生物子靶区的生物等效均匀剂量计算确定各子靶区的最优处方剂量。
5.根据权利要求1所述的肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：步骤1-3）为采用各危及器官的最大剂量与其平均剂量的加权和作为调强放疗计划优化的目标函数项之一，并利用先验惩罚边界交叉方法求最优调强计划，具体包含如下步骤：
4-1）为避免根据约束条件构造目标函数所带来的问题，通常考虑按放射敏感性和放射生物效应分类构造不同的优化目标函数；如对头颈部肿瘤的放疗计划，临床上通常考虑三类器官：第一类是肿瘤相关靶区，包括GTV， CTV， PTV等；第二类是危及器官，包括脑干、脊髓、颞叶、视神经、腮腺等；第三类是放疗计划设计过程中，物理师出于更好的优化目的(局部剂量冷区，热区等)勾画的区域，如PTV环、热区，危及器官的外扩等；对第一、三类器官，一般很难完全满足事先规定的约束条件，因而优化过程中，目标函数可直接根据约束条件构造；而对危及器官，部分器官的剂量分布则能满足事先给定的约束条件，为避免出现类似的问题，本发明采用危及器官的最大剂量和平均剂量加权和，即线性EUD作优化目标函数；
4-2）以惩罚边界交叉方法PBI为基础，采用先验惩罚边界交叉方法，即先验PBI方法，求目标函数的最优解，具体为：
4-2-1) 回顾性地计算同类患者调强放疗计划相应的目标函数值；
4-2-2) 将同一患者所有危及器官的目标函数值构成的向量归一化；
4-2-3) 从所有回顾性患者中选择一个合适的归一化危及器官目标函数向量作为先验寻优方向，采用改进的惩罚边界交叉方法，构造一个所有危及器官的惩罚目标函数项；
4-2-4）将惩罚函数与其余目标函数加权求和；
4-2-5）构建一个单目标优化问题，求解一个临床最优的调强放疗计划。
6.根据权利要求5所述的一种肿瘤放射治疗计划智能优化方法，其特征在于：对危及器官，调强放疗计划目的是使肿瘤受到更高辐射剂量照射的同时，保证所有危及器官的无并发症概率(NTCP)最大；NTCP最大本质上要求危及器官的线性EUD最小；本发明实例采用线性EUD作为危及器官的目标函数，即：
(1)
其中i=1, 2, …, M，M表示危及器官的总个数，α i 为系数因子，其具体取值与危及器官的性质有关；如对串行器官脑干、脊椎等，α i 的取值较小，而对并行器官如双颞，腮腺等，α i 的取值较大；
由于各危及器官对应的目标函数(1)取值范围差异很大；采用加权和的方式构建所有危及器官的优化目标函数很难确定合适的权值；本发明基于临床放疗计划先验知识，采用改进的PBI方法构建所谓的“惩罚函数”作为所有危及器官的目标函数，具体方法论述如下：
对多目标优化问题(2)：
(2)
令，其中
g*为优化问题(2)的理想点(M维目标函数值空间中的一个点)；在M维目标函数值空间内沿经过理想点g*，且方向余弦为λ的超直线Γ，如Γ能与优化问题(2)的Pareto前沿(解集对应目标函数值所构成的超曲面)相交，则可找到多目标优化问题(2)的一个Pareto最优解，它对应于超直线Γ与Pareto前沿超曲面的交点，并且该交点可通过求解有约束的最优化问题(3)确定；
(3)
其中γ表示在超直线Γ上的任意一个可行解X对应的M维目标函数值空间内的点g(X)到理想点g*间的距离；λ表示超直线Γ的方向余弦，定义为“寻优方向”；可将(3)转化为无约束的优化问题(4)求解，即惩罚边界交叉方法；通过引进惩罚项，将模型(3)中的目标函数γ分解成惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)；其中，d 1(X)表示目标函数向量g(X)在特定寻优方向λ上的投影，d 2(X)是g(X)到寻找方向λ的垂直距离，θ是惩罚参数；此时，g(X)不需要沿着直线Γ，也可以寻找到Pareto前沿的一个点g(X * )，它对应于一个Pareto最优解(4)；对于最优化问题(4)，随着惩罚参数θ的增大，在其相应的最优解X * 处，d 2(X * )的值变小，因而g(X * )越来越靠近直线Γ；当θ非常大时，(4)等价于最优化问题(3)；而当θ的取值非常小时，在其相应的最优解X * 处，d 1(X * )的值最小；此时，最优化问题(4)转换成“以方向余弦λ为系数对g(X)分量进行加权求和”的单目标优化问题；
(4)
临床上要求调强放疗计划所有M个危及器官目标函数最小化，本质上等价于求解一个优化问题(2)；为了高效地寻找到一个临床上最优的调强放疗计划，简化运算并缩小目标函数值之间的差异，本发明实例采用一种先验PBI方法；假设危及器官目标函数向量g(X)的最小值为零向量，如g(X)的最小值是非零向量g*，则令g(X)= g(X)-g*；惩罚函数d 1(X)+θd 2(X)修正为u 1(X)+θu 2(X)，其中，；令危及器官优化目标函数I 1=u 1(X)+θu 2(X)，即I 1为惩罚函数；调强放射治疗计划优化问题可转化为I 1, I 2, I 3之和最小的单一目标优化问题，如模型(5)；其中表示权重因子，具体取值与靶区、环及热区等器官约束条件相关；当放疗计划的靶区、所有环及热区都满足事先规定的约束条件时，I 2, I 3的取值为0，如同时所有危及器官的剂量值为0，则I 1=0；此时, 优化问题(5)取到最小值0；对特定的寻优方向λ，求解相应问题(5)可以找到一个可行的调强放疗计划；本发明进一步提出一种基于临床调强放疗计划大数据回顾性分析的先验“寻优方向”λ的确定方法；
对模型(5)，通过适当的变换，可转化为带线性约束二次规划问题的标准形式，即模型(5)可以转化为模型(6)；其中等式表示各危及器官的剂量均值约束，不等式约为最大、最小剂量约束，不等式为Y的取值范围约束；
(5)
(6)。
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