CN107522693A - 一种6‑元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种6‑元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种6‑元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用。6‑元芳香环或杂芳香环化合物的通式如式I所示；其中，式I所示的化合物采用如式II所示合成路线制备；此外，本发明式I所示的化合物还涉及在制备治疗或预防认知障碍和老年痴呆症的药物方面的应用。本发明公开的新型化合物可用于改善人，特别是在衰老个体中的认知功能，尤其是短期记忆。

Description

一种6-元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种6-元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
记忆是一个能够在大脑中积极地容纳多个暂时的信息的系统，在大脑中它们可以以一种能对目标导向行为有用的方式熟练地被操控着。这涉及到语言和非语言的任务执行，如推理、理解和利用这些资料进行进一步的信息处理(BeckerJT et al.1999BrainCogn 41(1):1-8)。它已被提议包括可能动作的直观表示，信息流入和流出记忆的意识，有限时间内的全部储存 (Schacter,Daniel(2009,2011)，心理学第二版，美国价值出版社，第227页)。
记忆的概念是基于1974年巴德利模型的提出及2000年的补充 (Baddeley,AlanD.；Hitch,Graham(1974)“工作记忆“in Gordon H.Bower:”学习与动机心理学2”,学术出版社，47-89页；Baddeley A.2000年11月，“情节缓冲：工作记忆的新组成部分？”TrendsCogn.Sci.(Regul.Ed.)4(11), 417-423页)。工作记忆任务在干扰过程和分散注意力的设置中作为完成有意图的行为部分被认为是需要监督的(i.e.,manipulation ofinformation or behaviors)。需要实现的认知过程包括执行和注意控制的短时记忆，短时记忆允许临时集成、处理、处置和检索的信息。这些过程跟年龄息息相关。
短期记忆是指在一个活跃的，随时可用的状态下，在很短的时间内保持少量记忆的能力。短期记忆的持续时间被认为是按秒来计算。一个常被引用的性能是7±2元素，它能一同被保存在短时记忆中(Miller G.,1956年 3月，“神奇的数字7±2：处理信息的能力对我们的一些限制”，心理学综述，63(2)：81-979)。相反，长期记忆可以保持无限量的信息。
记忆对日常生活是强制性的且随着年龄减少(Gazzaley A.et al.自然神经科学,8,1298-1300(2000))。除了老龄记忆缺陷是由底层的痴呆引起的，它通常归因于中央执行功能损害和额叶功能障碍。记忆丧失的表象在帕金森病中很少。
患有阿尔茨海默氏症(AD)的痴呆患者在记忆的中枢执行部分的功能上尤其受到损害。注意力和执行能力标准测试的失败表现解释了这种病理学改变。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的主要原因，现在有3500万人患有这种不断发展的神经退行性疾病。到2030年痴呆患者的数量将增加一倍，据估计，到2050年将有115万人有脑部疾病。阿尔茨海默症协会称，阿尔茨海默症是排在心血管疾病和癌症之后的第三个大开销的疾病。现在没有可治愈AD的治疗方法和早期临床前诊断试验。目前只能对症治疗，但不能阻止疾病的进展。老年痴呆症的全球成本(社会保健和医学成本)是目前国内生产总值的1％以上，到2030年可能会增加到85％。多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰他敏是众所周知的胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂特别是多奈哌齐，卡巴拉汀，可以减轻老年痴呆症一些行为和心理病态症状的严重程度，帮助延缓痴呆的发生。胆碱酯酶抑制剂对Lewy体痴呆，对治疗激越症状的与帕金森有关的痴呆，冷漠与精神病症状尤为有效。二甲金刚胺是中等亲和力的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸受体)拮抗剂。由于它独特的谷氨酸的神经介质系统，二甲金刚胺在现代抗老年痴呆药物中形成一个独立的类，作为一种物质作用于谷氨酸神经递质系统。上述药物均可联合使用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供6-元芳香环或杂芳香环化合物，目的之二在于提供一种上述化合物的制备方法，目的之三在于提供一种上述化合物的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的目的之一是通过以下技术方案实现的：
一种6-元芳香环或杂芳香环化合物，所述化合物的通式如式I所示：
在式I中，R1、R2、R3独立为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基中的任一种；R1、R2、R3相同或不同；
A或B独立为C或N，A或B相同或不同；
R4为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、 C1～C5的烷氨基、苯基、苯氧基、苯氨基、稠芳基、稠芳氧基、稠芳氨基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳氨基中的任一种；
a为0～6中的任一整数；
E为砜基或亚砜基；
R5为C1～C5的烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、Ar-(CH2)b、Het-(CH2)c、 Ar-NH2、Het-NH2中的任一种；
其中，Ar为芳基或取代的芳基、Het为杂芳基或取代的杂芳基；b为 0～6中的任一整数；c为0～6中的任一整数。
在上述6-元芳香环或杂芳香环化合物，作为一种优选实施方式，所述 Ar-(CH2)b中，Ar为
和中的任一种。
在上述6-元芳香环或杂芳香环化合物，作为一种优选实施方式，所述 Het-(CH2)c中，Het为
和中的任一种。
在上述6-元芳香环或杂芳香环化合物，作为一种优选实施方式，所述Ar-NH2中，Ar为
和中的任一种。
在上述6-元芳香环或杂芳香环化合物，作为一种优选实施方式，所述 Het-NH2中，Het为
和中的任一种。
在上述6-元芳香环或杂芳香环化合物，作为一种优选实施方式，所述E 为亚砜基。
本发明的目的之二通过以下技术方案实现：
一种上述6-元芳香环或杂芳香环化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如式II所示：
在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述式II中的1所示结构的合成路线如式III所示：
在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述式II中的1所示结构的合成路线如式IV所示：
本发明的目的之三通过以下技术方案实现：
一种上述6-元芳香环或杂芳香环化合物在制备治疗或预防认知障碍和老年痴呆症的药物方面的应用。
相比现有技术，本发明的有益效果为：
本发明涉及一种新型6-元芳香环或杂芳香环化合物，该系列化合物在老年痴呆小鼠模型中能够显著提高工作记忆性能并降低老年痴呆病理化改变；此外，本发明的化合物可用于改善人，特别是在衰老个体中的认知功能比如老年人的认知能力，尤其是改善其短期记忆。
附图说明
图1是应用例1中10mg/mL组小鼠脑切片老年斑示意图。
图2是应用例1中氯化钠对照组小鼠脑切片老年斑示意图。
图3是应用例1中测试当日的水迷宫实验结果柱状图。
图4是应用例1中训练前5天的水迷宫实验结果柱状图。
图5是应用例1中底物释放实验中加入HS-206、D-苯丙胺的示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
(1)本发明的6-元芳香环或杂芳香环化合物的结构通式如式I所示：
在式I中，R1、R2、R3独立为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基中的任一种；R1、R2、R3相同或不同；其中，C1～C5的烷基为CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，(CH3)2CH-，CH3CH2CH2CH2-， (CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3CH2CH2CH2CH2-，(CH3)2CHCH2CH2-或 (CH3)3CCH2-；C1～C5的烷氧基为CH3O-，CH3CH2O-，CH3CH2CH2O-， (CH3)2CHO-，CH3CH2CH2CH2O-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-， CH3CH2CH2CH2CH2O-，(CH3)2CHCH2CH2O-或(CH3)3CCH2O-；
A或B独立为C或N，A或B相同或不同；
R4为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、 C1～C5的烷氨基、苯基、苯氧基、苯氨基、稠芳基、稠芳氧基、稠芳氨基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳氨基中的任一种；其中，C1～C5的烷基为CH3-， CH3CH2-，CH3CH2CH2-，(CH3)2CH-，CH3CH2CH2CH2-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3CH2CH2CH2CH2-，(CH3)2CHCH2CH2-或(CH3)3CCH2-；C1～C5的烷氧基为CH3O-，CH3CH2O-，CH3CH2CH2O-，(CH3)2CHO-， CH3CH2CH2CH2O-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-，CH3CH2CH2CH2CH2O-， (CH3)2CHCH2CH2O-或(CH3)3CCH2O-；C1～C5的烷氨基为CH3NH-，CH3CH2NH-，CH3CH2CH2NH-，(CH3)2CHNH-，CH3CH2CH2CH2NH-， (CH3)2CHCH2NH-，(CH3)3CNH-，CH3CH2CH2CH2CH2NH-， (CH3)2CHCH2CH2NH-或(CH3)3CCH2NH-；
稠芳基为
杂芳基为
a为0～6中的任一整数；
E为砜基、亚砜基或羰基；
R5为C1～C5的烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、Ar-(CH2)b、Het-(CH2)c、 Ar-NH2、Het-NH2中的任一种；
其中，Ar为芳基或取代的芳基、Het为杂芳基或取代的杂芳基；b为 0～6中的任一整数；c为0～6中的任一整数；
Ar-(CH2)b中，Ar为 中的任一种；
Het-(CH2)c中，Het为 中的任一种；
Ar-NH2中，Ar为 中的任一种；
Het-NH2中，Het为 中的任一种。
(2)通式I所示的6-元芳香环或杂芳香环化合物的合成方法如下：
化合物1的合成方法如下：
(2.1)当A与B同时为碳时，化合物1的合成方法如下：
(2.2)当A与B不同时为碳时，化合物1的合成方法如下：
(3)采用(2)中所示的方法合成的6-元芳香环或杂芳香环化合物，在合成过程中，需要对化合物进行保护的，采用常规保护基及常用的相应上保护基的反应条件，对于脱出相应的保护基反应采用常规脱保护条件即可(比如，采用Boc2O(叔丁氧羰基酸酐)在二氯甲烷的三乙胺(或吡啶等有机碱)溶液中上-Boc基团(叔丁氧羰基基团)，在HCl/Dioxane(或其它HCl的有机溶液)中脱除-Boc基团)，合成的6-元芳香环或杂芳香环化合物具体如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.71(3H,d),4.45(1H, q)，4.67(2H,s),7.09(1H,d),7.47(1H,t),7.69(1H,d),8.70(2H,d)； MS:[M+1]＝254.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.69(3H,d),4.45(1H, q)，4.67(2H,s),7.31(1H,d),7.47(1H,t),7.53(1H,d),8.70(2H,d)； MS:[M+1]＝270.03。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.70(3H,d),4.45(1H, q)，4.67(2H,s),7.47(1H,t),7.67(1H,d),8.70(2H,d)；MS:[M+1]＝287.04。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.68(3H,d),2.32(3H,s), 4.45(1H,q)，5.01(2H,s),7.18(1H,d),7.22～7.24(1H,m),7.44(1H,d),7.65 (1H,t),8.49(1H,d),8.51(1H,d)；MS:[M+1]＝278.08。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.32(3H,s),3.20(1H,s), 4.67(2H,s),6.01(1H,s),7.44(1H,d),7.47(1H,t),8.51(1H,d),8.70(2H,d)； MS:[M+1]＝278.08。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.11(2H,t),3.20(1H, s),3.74(2H,t),6.01(1H,s),6.12(1H,d),7.31(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H, d),11.53(1H,s)；MS:[M+1]＝302.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30(2H,m), 1.57～1.60(2H,m),1.83～1.87(2H,m),2.86(2H,t),3.41(2H,t),3.20(1H,s), 6.02(1H,s),6.15(1H,d),7.29(1H,d),7.51(1H,d),7.79(1H,d),11.50(1H, s)；MS:[M+1]＝344.06。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.30(1H,s),4.65(2H,s), 6.02(1H,s),6.90(1H,d),7.13～7.17(2H,m),7.31(1H,d),7.34～7.38(1H,m), 7.53(1H,d)；MS:[M+1]＝288.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.65(2H,s),5.11(2H,s), 5.41(1H,s),6.77(1H,d),7.00～7.07(2H,m),7.31(1H,d),7.32～7.34(1H,m), 7.53(1H,d)；MS:[M+1]＝287.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.67(3H,d),4.45(1H,q), 4.67(2H,s),6.83(1H,d),7.04～7.08(2H,m),7.31(1H,d),7.36～7.40(1H,m), 7.53(1H,d)；MS:[M+1]＝286.03。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.35(2H,s),4.67(2H,s), 6.77(1H,d),7.05～7.10(2H,m),7.31(1H,d),7.29～7.32(1H,m),7.53(1H,d)； MS:[M+1]＝272.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.67(2H,s),5.56(1H,s), 6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.20～7.24(2H,m),7.25～7.28(1H,m), 7.29～7.32(1H,m),7.33(1H,d),7.34～7.36(2H,m),7.53(1H,d)； MS:[M+1]＝348.04。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.95(1H,s),4.67(2H,s), 7.31～7.42(6H,m),7.47(2H,d),7.53(2H,d),7.59(1H,d),7.81(1H,d)； MS:[M+1]＝330.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.95(1H,s),4.67(2H, s),7.31～7.42(6H,m),7.47(2H,d),7.53(2H,d),7.67(1H,d)； MS:[M+1]＝347.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.95(1H,s),4.67 (2H,s),7.12(2H,dd),7.21(2H,dd),7.22～7.25(2H,m),7.26～7.28(1H,m), 7.31～7.35(2H,m),7.67(1H,d)；MS:[M+1]＝365.04。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.35(9H,s),3.95 (1H,s),4.67(2H,s),7.15(2H,dd),7.22～7.25(2H,m),7.26～7.28(1H,m), 7.31～7.35(2H,m),7.34(2H,dd),7.67(1H,d)；MS:[M+1]＝404.10。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.98(1H,s),4.67(2H,s), 6.12(1H,d),7.12(2H,dd),7.15(2H,dd),7.21(2H,dd),7.23(2H,dd),7.80 (1H,d),11.53(1H,s)；MS:[M+1]＝377.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30(2H, m),1.57～1.60(2H,m),1.83～1.87(2H,m),2.86(2H,t),3.41(2H,t),5.56(1H, s),6.15(1H,d),7.23～7.26(5H,m),7.29(1H,d),7.51(1H,d),7.79(1H,d), 11.50(1H,s)；MS:[M+1]＝404.10。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H,s), 4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.09(1H,d),7.69(1H,d),7.80(1H,d),11.53(1H, s)；MS:[M+1]＝254.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H,s), 4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.31(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H,d),11.53(1H, s)；MS:[M+1]＝270.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H, s),4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.67(1H,s),7.80(1H,d),11.53(1H,s)； MS:[M+1]＝288.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),4.01(1H,q), 4.16(2H,s),6.12(1H,d),7.18～7.24(2H,m),7.63～7.66(1H,m),7.80(1H,d), 8.49(1H,d),11.53(1H,s)；MS:[M+1]＝264.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H,s), 4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.45～7.47(1H,m),7.80(1H,d),8.70(2H,d),11.53 (1H,s)；MS:[M+1]＝265.06。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H,s), 4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.09(1H,d),7.69(1H,d),7.80(1H,d),11.53(1H, s)；MS:[M+1]＝254.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),2.88(2H, t),2.90(2H,t),4.01(1H,q),6.12(1H,d),7.31(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H, d),11.53(1H,s)；MS:[M+1]＝284.04。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30(2H,m), 1.60(3H,d),1.63～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86(2H,t),4.01(1H,q),6.12 (1H,d),7.31(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H,d),11.53(1H,s)； MS:[M+1]＝326.09。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60(3H,d),3.83(2H,s), 4.96(1H,q),6.83(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.31(1H,d),7.35～7.40(1H,m), 7.53(1H,d)；MS:[M+1]＝270.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.83(2H,s),4.96(1H,q), 5.11(H,d),6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.31(1H,d),7.32～7.35(1H,m), 7.53(1H,d)；MS:[M+1]＝271.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.83(2H,s),5.66(1H,d), 6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.31(1H,d),7.32～7.35(1H,m),7.53(1H,d)； MS:[M+1]＝274.00。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.79(2H,s),3.83(2H,s), 6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.31(1H,d),7.32～7.35(1H,m),7.53(1H,d)； MS:[M+1]＝256.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28(1H,d), 5.38(1H,s),7.31～7.42(6H,m),7.47(2H,d),7.53(2H,d),7.59(1H,d),7.81 (1H,d)；MS:[M+1]＝332.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28(1H,d), 5.38(1H,s),6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.21～7.31(6H,m),7.59(1H,d), 7.81(1H,d)；MS:[M+1]＝314.06。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.31(2H,m), 1.55～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86(2H,t),5.38(1H,s),6.12(1H,d), 7.21～7.31(5H,m),7.59(1H,d),7.80(1H,d),7.83(1H,d),11.53(1H,s)； MS:[M+1]＝388.10。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28(1H, d),5.38(1H,s),6.12(1H,d),7.12(4H,dd),7.21(4H,dd),11.53(1H,s)； MS:[M+1]＝361.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28(1H, d),5.38(1H,s),6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.21～7.31(6H,m),7.80(1H, d)；MS:[M+1]＝332.05。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28 (1H,d),5.38(1H,s),7.12(2H,dd),7.21(2H,dd),7.23～7.35(5H,m),7.67(1H, d)；MS:[M+1]＝350.04。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.29(9H,s),3.92 (1H,d),4.28(1H,d),5.38(1H,s),7.15(2H,dd),7.23～7.35(5H,m),7.37(2H, dd),7.67(1H,d)；MS:[M+1]＝388.11。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.31(2H,m), 1.55～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86(2H,t),5.38(1H,s),7.21～7.27(6H,m), 7.30～7.35(4H,m),7.59(1H,d),7.83(1H,d)；MS:[M+1]＝370.12。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.31(2H,m), 1.55～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86(2H,t),5.38(1H,s),6.76(1H,d),6.86 (1H,d),7.21～7.27(6H,m),7.30～7.35(4H,m),12.00(1H,s)； MS:[M+1]＝353.16。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.94～1.96(2H,m), 2.23～2.25(2H,m),2.57(4H,t),2.86(2H,t),4.05(1H,t),7.25～7.30(6H,m), 7.38～7.42(4H,m),7.59(1H,d),7.83(1H,d)；MS:[M+1]＝370.12。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30 (4H,m),1.37～1.40(2H,m),1.89～1.91(2H,m),2.57(2H,t),3.83(2H,s),4.05 (1H,t),7.25～7.30(6H,m),7.38～7.42(4H,m),7.59(1H,d),7.83(1H,d)； MS:[M+1]＝384.14。
为了进一步阐述6-元芳香环或杂芳香环化合物的合成方法，及化合物的具体应用例，本发明设计了实施例1～5及应用例1～5。
在实施例1～5及应用例1～5中，所用的化学试剂和实验装置未经特殊说明即为常规的市售试剂和实验装置。
实施例1
本实施例的化合物的合成路线如下：
如上式所示，本实施例的化合物A61、A62的具体合成方法如下：
(1)在0℃下将三溴化硼逐滴加入化合物A1的二氯甲烷溶液中(1g 化合物A1滴加0.3mL三溴化硼，化合物A1在二氯甲烷中的浓度为 0.1mol/L)，于0℃搅拌3h后向上述溶液中滴加水至反应液中无白色烟雾产生，然后将分液后有机相和水相旋干得到油状物，再将油状物用DMF 或DMSO溶解并混合，然后将混合液采用反相Flash纯化，流动相为 H2O/CH3OH，得到化合物A2，收率为75％；LCMS检测[M+1]+＝125。
(2)将化合物A2(1eq)和Lawesson试剂(0.55eq.)溶于无水二氧六环回流3小时(化合物A2在二氧六环中的浓度为0.3mol/L)，然后旋干上述反应液得到黄色油性物质，再采用DCM/饱和食盐水进行萃取，有机相采用Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1:2→1:1)纯化，得到化合物A3，收率为72％；LCMS检测[M+1]+＝141。
(3)将化合物A3(1eq)和化合物A4(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(化合物A3在DMF中的浓度为0.1mol/L)，然后缓慢加入叔丁基锂 (1.2eq)，于室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷和水进行萃取，采用 Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/6) 纯化，得到化合物A5，收率为80％；LCMS检测[M+1]+＝256。
(4)将双氧水(27.6％，d＝1.105，1g化合物A5对应0.5mL双氧水) 逐滴加入化合物A5的冰乙酸溶液中(化合物A5在冰乙酸中的浓度为 0.3mol/L)，于室温下搅拌24h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物A61，收率为77％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.70(3H,d), 3.83(2H,s),4.01(1H,q),7.47(1H,t),7.67(1H,d),8.70(2H,d)； MS:[M+1]＝272。
(5)将高锰酸钾(1.2eq)逐滴加入化合物A5(1eq)的冰乙酸溶液中 (化合物A5在冰乙酸中的浓度为0.3mol/L)，于室温下搅拌10h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物A62，收率为70％。H-NMR (400MHz,DMSO-d6):1.70(3H,d),4.45(1H,q),4.67(2H,s),7.47(1H,t),7.67 (1H,d),8.70(2H,d)；MS:[M+1]＝288。
应用例1
一、本应用例将实施例1制备得到的改善记忆的化合物A61(编号为 HS-206)对实验动物进行摄入和释放实验、行为学实验、水迷宫实验、病理学实验，以验证该化合物具有改善记忆的功能。
(一)摄入和释放的实验
以下检测HS-206和多巴胺(DAT)、血清素(SERT)、降肾上腺素(NET) 三者的转运蛋白的结合能力；评估了HS-206对多巴胺(DAT)重摄入的抑制效果；HS-206在血脑渗透作用以及筛查了它针对GPCR的作用靶点。结果表明：HS-206结合DAT并能特异性抑制多巴胺的重摄入(IC50＝14.73 μM)，HS-206和SERT、NET结合不明显。
1、实验试剂：
DMEM培养基和胰酶购自PAA Laboratories GmbH。FCS购自 Invitrogen。[3H]5-HT([3H]5-羟色胺；[3H]血清素；28.3μCi/mmol)和[3H]DA([3H]二羟苯基乙胺,[3H]多巴胺；46μCi/mmol)购于Perkin Elmer,Boston,MA。[3H]MPP+(3[H]1-甲基-4-苯基吡啶；85μCi/mmol)购自American Radiolabeled Chemicals(St.Louis,MO)。帕罗西汀购于Santa CruzBiotenology,USA，氯苯咪吲哚和D-苯丙胺购于Sigma。
2、摄入实验：
DAT、SERT和NET的人类亚型的转运蛋白在HEK293细胞内分别表达(HEK-DAT,HEK-SERT和HEK-NET)，HS-206介导单氨转运效果通过底物摄入实验检测，实验方法参见文献《The High-Affinity Binding Site for Tricyclic Antidepressants Resides in theOuter Vestibule of the Serotonin Transporter》(Subhodeep Sarker,RenéWeissensteiner,Ilka Steiner,Harald H. Sitte,Gerhard F.Ecker,MichaelFreissmuth,and Sonja Sucic；Mol Pharmacol. 2010December；78(6):1026–1035.doi:10.1124/mol.110.067538)；
该方法具体包括以下步骤。
(1)HEK293细胞接种于多聚d-赖氨酸预先孵育过的96孔细胞板。
(2)HS-206用DMSO溶解，然后用Krebs-Ringer-HEPES缓冲液 (KHB；25mMHEPES.NaOH，pH 7.4，120mM NaCl，5mM KCl，1.2mM CaCl2，和1.2mM MgSO4，5mM D-glucose)稀释，得到浓度为10μM的 HS-206溶液；在本实验中，每天重新配置新的溶液。空白对照采用DMSO。
(3)按照上述文献《The High-Affinity Binding Site for TricyclicAntidepressants Resides in the Outer Vestibule of the Serotonin Transporter》记载的方法，分别建立HEK-DAT、HEK-NET、HEK-SERT细胞模型。
(4)将上述HEK-DAT和HEK-NET两个细胞模型采用10μM氯苯咪吲哚评价非特异性摄入，HEK-SERT细胞模型采用10μM帕罗西汀评价非特异性摄入。HEK-DAT,HEK-SERT和HEK-NET细胞模型中分别使用各自的氚标记的底物测定转运活性：0.2μM 3H-DA、0.4μM 3H-5HT、0.05μM 3H-MPP+。具体的操作包括以下步骤。
(4.1)先用KHB缓冲液洗一次细胞，氯苯咪吲哚分别加入HEK-DAT 和HEK-NET细胞板内孵育5分钟，帕罗西汀加入HEK-SERT细胞板内孵育8分钟。
(4.2)随后上述三种不同的底物分别加入三种细胞板内，底物加入 HEK-DAT和HEK-SERT细后作用1分钟后用冰的KHB缓冲液终止反应；底物加入HEK-NET细胞后作用3分钟后用冰的KHB缓冲液终止反应。
(4.3)终止反应后，细胞用1％SDS裂解，细胞裂解液用液体闪烁计数器(Tri-carb-2300TR，Perkin Elmer)测量释放出的放射性强度。上述实验均重复三次。
3、底物释放实验：
本实验的目的为研究HS-206是否可以阻断DAT；实验方法参见上述文献《TheHigh-Affinity Binding Site for Tricyclic Antidepressants Resides in the OuterVestibule of the Serotonin Transporter》。具体的操作包括以下步骤。
(1)构建HEK-DAT细胞模型。
(2)将HEK-DAT细胞接种于5mm直径的PDL预处理的盖玻片。
(3)将底物0.05μM 3H-MPP+和HEK-DAT细胞于37℃孵育20分钟。
(4)将此盖玻片移至灌流室(0.2ml)，用KHB缓冲液以0.7ml/min 流速25℃冲洗40分钟，洗去多余的放射性物质直到检测基线稳定。
(5)将10μM的用DMSO溶解的HS-206、DMSO空白对照、和10μM 的D-苯丙胺如图5中所示方式各自加入，然后开始收集冲洗组分，具体为一加入就开始收集，每两分钟收集一次样本。
(6)本步骤为增加钠离子浓度实验，具体的操作如下。
先收集三个基线洗脱成分后，将缓冲液换为25μM的莫能菌素缓冲液，或维持原缓冲液(即KHB缓冲液)，然后将10μM的HS-206或10μM的 D-苯丙胺溶液如图5的方式分别加入；一加入就开始收集，每两分钟收集一个样本。
(7)向HEK-DAT细胞中加入1％SDS裂解细胞，收集裂解液检测细胞内剩余的放射性强度。
实验结果如下：
1、上述摄入和释放的实验结果证明，HS-206是DAT特异性阻断剂，而不是它的底物。建立表达相应转运蛋白的HEK293细胞模型，用以评价 HS-206阻断DAT、SERT和NET对各自底物(3H-DA、3H-5HT、3H-MPP+) 摄取的效果。结果显示HS-206特异性阻断DAT介导的底物摄取 (IC50＝14.73μM)，微弱阻断NET介导的底物摄取(IC50＝420.1μM)，对SERT阻断效果很小(IC50＝4.874e+007μM)。
2、因为DAT阻断剂和底物抑制DAT是两种竞争方式，本发明旨在检测HS-206的作用机制是作为DAT阻断剂还是作为DAT的底物。由此本发明通过灌流实验(即上述底物释放实验)验证HS-206是否作为底物，能否导致氚化MPP+从HEK-DAT细胞里被释放出。实验组试用10μM HS-206，阳性对照组使用10μM苯丙胺。结果显示HS-206基本没有导致DAT介导的底物流出，提高的效果不显著。
3、上述摄入和释放的实验结果也得到了HS-206的药代动力学结果及脑渗透结果的证实。
表1中，10μM的HS-206以10mg/ml剂量单次腹腔注射后，不同时间点采集的血浆和CSF中的HS-206含量为：血浆的Tmax为15分钟，CSF的 Tmax为30分钟。HS-206单次腹腔注射1小时后血浆浓度迅速减少。
表1：在注射10mg/kg(腹腔注射)后动物血液中和脑脊液中HS-206浓度
(二)健康小鼠的行为学实验
为了评价HS-206对动物行为的影响效果，实施多种评价实验；该实验方法参见文献《Statins enhance cognitive performance in object location test in albinoSwiss mice:involvement of beta-adrenoceptors》(Vandresen-Filho S1,LM2,Alcantara-Junior J2,Nogueira LC2,de Brito TM2,Lopes L2,Junior FM2,VanzelerML2,Bertoldo DB3,Dias PG4,Colla AR5,Hoeller A6,Duzzioni M6,Rodrigues AL7,deLima TC6,Tasca CI7,Viola GG8.；Physiol Behav.2015May 1；143:27-34.doi: 10.1016/j.physbeh.2015.02.024.Epub 2015Feb 17.)
实验组：以10mg/kg剂量腹腔连续注射小鼠10天，注射采用DMSO 溶剂的HS-206，实施注射后开始完成每种的评价实验。
空白对照组：同时10只小鼠注射DMSO作为空白对照组。
上述小鼠均为年龄12-14周的健康的C57/black小鼠。
测试实验顺序：旷场实验，高架十字迷宫、运动滚轮、神经系统观察电池、强迫游泳实验。每天在开始训练前30分钟每只动物接受一次腹腔注射。
1、高架十字迷宫实验：
(1)实验准备：小鼠在高架十字迷宫中训练(一只小鼠一天训练 30min)。这些小鼠先进行5天适应性的训练，并减掉体重至原来的85％。在训练中不限制小鼠的饮水量，保持其充足的饮水。训练中食物的供应量保持在维持小鼠较瘦的、健康的体重，该体重是自由取食时体重的约85％。
(2)迷宫由黑色塑料制成，置于距离地面80cm处。迷宫的臂长100cm，臂宽10cm。高架十字迷宫具有一对开臂和一对闭臂，小鼠会倾向于在闭臂中活动，但出于好奇心和探究性又会在开臂中活动，在面对新奇刺激时，动物同时产生探究的冲动与恐惧，这就造成了探究与回避的冲突行为，从而产生焦虑心理。而抗焦虑药物能明显增加进入开臂的次数与时间，十字迷宫距离地面较高，相当于人站在峭壁上，使实验对象产生恐惧和不安心理。高架十字迷宫被广泛应用于新药开发/筛选/评价、药理学、毒理学、预防医学、神经生物学、动物心理学及行为生物学等多个学科的科学-研究和计算机辅助教学等领域，是开展行为学研究尤其是焦虑抑郁研究的经典实验。
(3)实验组和对照组在进行注射后，在高架十字迷宫中训练30分钟，其进入开臂和闭臂的时间和次数分别被监控系统记录下来。此实验可以得出结论为HS-206对小鼠的焦虑抑郁没有显著影响。
2、上述实验结果如下
上述小鼠的行为学研究中，HS-206对动物行为学的疗效如下。
1)旷场实验：HS-206以10mg/kg剂量腹腔注射的受施实验组的旷场测试结果(移动路线和速度)和对照组没有明显差别。
2)高架十字迷宫实验：HS-206治疗抗焦虑的效果在EMP(高架十字迷宫)测试中体现为10mg/kg剂量腹腔注射的小鼠对比对照实验组小鼠在开臂滞留时间延长(p＝0.001)，同时施药组出入开臂的总时间和总次数相对对照组没有变化。
3)运动滚轮实验：通过运动滚轮评价动物的运动协调性，HS-206的受施组和对照实验组没有显示差别。
4)神经系统观察电池实验：HS-206的受施组和对照实验组在神经系统观察电池的检测中也没有出现行为差异。
5)强迫游泳实验：HS-206受施组相对对照组在FST(强迫游泳)测试中悬浮的时间没有差别，FST的悬浮时间和抗抑郁药物疗效存在正相关性。
(三)HS-206在AD小鼠水迷宫实验结果和病理学结果
(1)本实施例采用5XFAD老年痴呆小鼠模型，订购于美国jackson laboratory,并按照动物实验标准进行繁殖和饲养；其中每一只实验模型小鼠都通过鼠尾进行基因鉴定，确保APP基因和PS1基因的稳定突变。
10mg/kg HS-206组：采用20只14周龄5XFAD雄性小鼠，按照10mg/kg 的注射量，注射DMSO溶解的实施例1制备的HS-206；1mg/kg HS-206组：采用20只14周龄5XFAD雄性小鼠，按照1mg/kg的注射量，注射DMSO 溶解的实施例1制备的HS-206；DMSO空白对照组：采用20只14周龄 5XFAD雄性小鼠，注射DMSO；NaCL组：采用20只14周龄5XFAD雄性小鼠，注射生理盐水；无注射组：采用20只14周龄5XFAD雄性小鼠，不注射药物。各种给药通过鼠尾静脉注射进小鼠体内，在水迷宫实验前24天内每三天给药1次，共给药8次。
(2)水迷宫实验：
1)将要实验的小鼠提前三天放置的水迷宫的实验室，以便小鼠熟悉新的环境。
2)将水注入水迷宫中，并在一侧放入平台，平台放置的位置不能太靠内侧或外侧，以免小鼠碰到平台会产生误差，水的高度在高过平台1-2CM 左右如果水温过低，请使用快速热水器加热水至合适温度(参考：大鼠： 25±1℃；小鼠：21～22℃)注入水迷宫中，然后打开保温棒的电源开关保持水温。
3)加入合适的钛白粉到水中使水呈奶白色，然后打开实验电脑，通过监视系统人工调节摄像头的位置来达到光的均匀分布。
4)将已经编好号的小鼠依次放入水迷宫进行实验，并软件记录学习情况，学习过程中通过监视系统观测到小鼠在规定时间内没有游上站台，实验人员将其用细木棍引导小动物上站台，让小鼠在站台上20秒熟悉周边环境后取走；如果小鼠在规定时间内游上站台，让小鼠继续在站台上呆20秒后，实验人员将小动物取走，并用软件导出数据并记录。
5)训练实验上午进行一次，下午进行一次，上下午训练时间要间隔5 小时以上，同时训练天数为5天。
6)将训练完成后的小鼠休息一天后，进行测试实验：
①将迷宫内的平台去掉，实验人员从鼠笼中取出小鼠，然后快速放入水迷宫中，放入小鼠的位置要在平台放置位置的对角区；
②通过监视系统观测到小鼠在1分钟内在平台区域内游动的时间。
(3)对于上述水迷宫实验后的小鼠进行病理学实验，包括以下步骤：
(3.1)溶液的配制：
1)0.1M磷酸缓冲液：精密称取磷酸氢二钠5.16g，磷酸二氢钠0.874g，加超纯水定容至200ml，即为0.1M磷酸缓冲液(pH为7.5)。
2)5％水合氯醛：精密称取水合氯醛25g，加超纯水定容至50ml。
3)30％蔗糖：精密称取30g蔗糖，加0.1M磷酸缓冲液溶液定容至 100ml，混匀即可。
4)15％蔗糖：取30％蔗糖30ml，加0.1M磷酸缓冲液溶液定容至30ml，混匀即可。
5)4％多聚甲醛：取出-20℃冰箱内的4％多聚甲醛，室温解冻即可。
注:根据小鼠的数量进行溶液配制的体积。
(3.2)灌流步骤：
1)用5％水合氯醛进行腹腔注射麻醉小鼠(根据小鼠的体重注射5％水合氯醛的量，注射标准为20μl/g)；
2)麻醉后检查小鼠是否还有知觉(用手掐小鼠的后爪和前爪，查看小鼠是否抽动)，用注射器针头固定小鼠身体，从小鼠胸部位置用剪刀剪开，用止血钳掐住小鼠的胸腔表皮，用连接着生理盐水和4％多聚甲醛的输液器针头，由左心房入针，开启生理盐水阀门输入生理盐水溶液，同时小心剪开右心耳，使生理盐水溶液可以流遍全身后由右心耳流出，流出的生理盐水呈血红色，大约15-20min后关闭生理盐水溶液阀门，开启4％多聚甲醛溶液的阀门，进行灌流，直到肝脏、心脏变为透明色，小鼠四肢尾巴明显伸直，且拨动尾巴有弹性，即可；
3)取下固定的小鼠，并将小鼠的头部剪下，放在冰盒上取出大脑；
4)取出的大脑，用4％多聚甲醛在4℃冰箱内浸泡三天，观察大脑沉至管底后换入15％蔗糖溶液4℃冰箱内浸泡三天，观察其沉至管底后换入30％蔗糖溶液中4℃冰箱内浸泡三天。
(3.3)制作脑切片
1)取出浸泡完成的大脑，切除小脑与三分之一左右的大脑上方，用冰冻切片包埋剂固定在冷冻切片机的托盘上，放在切片机内冷冻1～2个小时后，进行切片(切片机提前开机预冷，箱体温度调至-20℃，探头温度调至 -20℃，切取组织的不同，探头温度也不尽相同)；
2)切取厚度20um的大脑切片，试验所需要的脑切片应存在月牙型的海马组织，当切取的脑切片易碎时应将探头温度适当调高，当切取的脑切片卷曲时应将探头温度适当调低；
3)将切取形状完整的脑切片用小毛刷轻轻蘸起边缘部分，在冷冻切片机内放到加有生理盐水的12孔细胞培养板内保存。
(3.4)脑切片染色
1)用1ml枪头剪去尖端，吸取12孔板中的脑切片样本，将其转移至 24孔板中进行染色；
2)加入适量的本霍尔德苏木素浸染15min，中途轻轻摇晃2-3次；
3)将苏木素吸出丢弃，并加入适量酸性乙醇迅速分化5-10s，将酸性乙醇吸出丢弃后立即加入适量超纯水终止分化，并用超纯水冲洗2次，每次浸泡5min；
4)将超纯水吸出丢弃，加入斯科特蓝化液返蓝5-10s，后迅速将蓝化液吸出丢弃并加入适量超纯水冲洗2次，每次浸泡5min；
5)加入适量刚果红染色液浸染15min；
6)将刚果红染色液吸出丢弃，加入适量本霍尔德分化液迅速分化5-10s，后立即加入适量超纯水终止分化，并用超纯水冲洗2次，每次浸泡5min，最后浸泡在超纯水内短暂保存；
7)用移液器将染色完成的脑切片转移至载玻片上，用注射器的针头轻轻将其展开铺平，在将其周围的水吸干后用盖玻片以树脂胶密封保存。
(4)测试结果
1)第6天开始(即：训练5天、休息1天后，进行测试当日)，水迷宫实验中，该化合物的两个剂量受施组对比对照组都能明显提高了空间记忆。如图3(纵坐标为秒)所示，通过监视系统计算的小鼠在测试期间1分钟内在平台区域内游动的时间，该时间越长证明小鼠的记忆越好；HS-206 为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约19、20秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约11、15、13秒；证明本发明的HS-206具有改善记忆力的功能；1mg/kg 和10mg/kg药物注射组小鼠的记忆力在测试当天明显高于氯化钠对照组、DMSO空白对照组及无注射对照组。此项动物行为学实验显著的证明了该药物对提高记忆力的作用，但两组不同剂量药物注射组之间的药效学结果并无显著差异。
2)如图4所示(纵坐标为秒)，在水迷宫训练的前5天中，无注射对照组、DMSO空白对照组、1mg/kg药物注射组、10mg/kg药物注射组和氯化钠对照组每天平均找到平台所用的时间，其单位为秒数。5组动物均因训练天数的增加，或多或少记住了平台区域的位置，其找到平台所用的时间均因训练的天数的增加而减少，其中10mg/kg药物注射组最为明显，其学习记忆能力显著性的高于其他四组。1mg/kg药物注射组在训练的前4天，其找到平台所用的时间的递减显著优于其他3个对照组，但第5天训练结果有所反弹，可能是由于其学习记忆能力达到了平台期。总体来讲，2组药物注射组跟3个对照组比较，均体现出明显的药效，高浓度药物注射组 (10mg/kg药物注射组)效果更为明显。
2、该化合物的两个剂量受施组对比对照组都能明显降低了脑内老年斑的含量。图1中，左半部分是注射10mg|ml组，右半部分是未注射组，左半部分显著性降低了脑内老年斑的聚集；图2中，左半部分是注射氯化钠组，右半部分是未注射组，二者老年斑的聚集无明显区别。
二、本实验例还将实施例1制备得到的改善记忆的化合物A62对实验动物水迷宫实验，实验过程参见HS-206，实验结果为：A62为10mg/kg、 1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约22、20秒，NaCl溶液组、 DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约10、15、15 秒。
实施例2
本实施例的化合物的合成路线如下：
如上式所示，本实施例的化合物B61、B62的具体合成方法如下：
(1)将化合物B1(1eq)和Lawesson试剂(0.55eq.)溶于无水二氧六环回流3小时(化合物B1在二氧六环中的浓度为0.3mol/L)，然后旋干上述反应液得到黄色油性物质，再采用DCM/饱和食盐水进行萃取，有机相采用Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1:2→1:1)纯化，得到化合物B2，收率为73％；LCMS检测[M+1]+＝234。
(2)将化合物B2(1eq)和化合物B3(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(化合物B2在DMF中的浓度为0.1mol/L)，然后缓慢加入叔丁基钾 (1.2eq)，于室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷和水进行萃取，采用 Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/6) 纯化，得到化合物B4，收率为79％；LCMS检测[M+1]+＝386。
(3)在0℃下将三溴化硼逐滴加入化合物B4的二氯甲烷溶液中(1g 化合物B4滴加0.3mL三溴化硼，化合物B4在二氯甲烷中的浓度为 0.1mol/L)，于0℃搅拌3h后向上述溶液中滴加水至反应液中无白色烟雾产生，然后将分液后有机相和水相旋干得到油状物，再将油状物用DMF或 DMSO溶解并混合，然后将混合液采用反相Flash纯化，流动相为 H2O/CH3OH，得到化合物B5，收率为76％；LCMS检测[M+1]+＝372。
(4)将双氧水(27.6％，d＝1.105，1g化合物B5对应0.5mL双氧水) 逐滴加入化合物B5的冰乙酸溶液中(化合物B5在冰乙酸中的浓度为 0.3mol/L)，于室温下搅拌24h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物B61，收率为72％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30(2H,m),1.57～1.60(2H,m),1.83～1.87(2H,m),2.86(2H,t),3.41(2H,t),5.11(1H, s),6.15(1H,d),7.23～7.26(5H,m),7.29(1H,d),7.51(1H,d),7.79(1H,d), 11.50(1H,s)；MS:[M+1]＝388.51。
(5)将高锰酸钾(1.2eq)逐滴加入化合物B5(1eq)的冰乙酸溶液中 (化合物B5在冰乙酸中的浓度为0.3mol/L)，于室温下搅拌10h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物B62，收率为69％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):1.27～1.30(2H,m),1.57～1.60(2H,m),1.83～1.87(2H, m),2.86(2H,t),3.41(2H,t),5.56(1H,s),6.15(1H,d),7.23～7.26(5H,m), 7.29(1H,d),7.51(1H,d),7.79(1H,d),11.50(1H,s)；MS:[M+1]＝404.10。
应用例2
本应用例将实施例2制备得到的改善记忆的化合物B61、B62对实验动物进行水迷宫实验，实验方法参见应用例1。
实验结果为：
(1)B61为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约20、19秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约12、15、10秒。
(2)B62为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约19、19秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约12、15、10秒。
实施例3
本实施例的化合物的合成路线如下：
如上式所示，本实施例的化合物C61、C62的具体合成方法如下：
(1)将化合物C1(1eq)和Lawesson试剂(0.55eq.)溶于无水二氧六环回流3小时(化合物C1在二氧六环中的浓度为0.3mol/L)，然后旋干上述反应液得到黄色油性物质，再采用DCM/饱和食盐水进行萃取，有机相采用Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1:2→1:1)纯化，得到化合物C2，收率为78％；LCMS检测[M+1]+＝251。
(2)将化合物C2(1eq)和化合物C3(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(化合物C2在DMF中的浓度为0.1mol/L)，然后缓慢加入叔丁基钾 (1.2eq)，于室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷和水进行萃取，采用 Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/6) 纯化，得到化合物C4，收率为82％；LCMS检测[M+1]+＝359。
(3)在0℃下将三溴化硼逐滴加入化合物C4的二氯甲烷溶液中(1g 化合物C4滴加0.3mL三溴化硼，化合物C4在二氯甲烷中的浓度为 0.1mol/L)，于0℃搅拌3h后向上述溶液中滴加水至反应液中无白色烟雾产生，然后将分液后有机相和水相旋干得到油状物，再将油状物用DMF或DMSO溶解并混合，然后将混合液采用反相Flash纯化，流动相为 H2O/CH3OH，得到化合物C5，收率为75％；LCMS检测[M+1]+＝345。
(4)将双氧水(27.6％，d＝1.105，1g化合物C5对应0.5mL双氧水) 逐滴加入化合物C5的冰乙酸溶液中(化合物C5在冰乙酸中的浓度为 0.3mol/L)，于室温下搅拌24h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物C61，收率为74％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d), 4.28(1H,d),5.38(1H,s),6.12(1H,d),7.12(4H,dd),7.21(4H,dd),11.53(1H, s)；MS:[M+1]＝361.07。
(5)将高锰酸钾(1.2eq)逐滴加入化合物C5(1eq)的冰乙酸溶液中 (化合物C5在冰乙酸中的浓度为0.3mol/L)，于室温下搅拌10h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物C62，收率为72％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.28(1H,d),5.56(1H,s),6.12(1H,d),7.12(4H,dd),7.21(4H,dd),11.53(1H,s)；MS:[M+1]＝377.38。
应用例3
本应用例将实施例3制备得到的改善记忆的化合物C61、C62对实验动物进行水迷宫实验，实验方法参见应用例1。
实验结果为：
(1)C61为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约20、21秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约11、14、10秒。
(2)C62为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约19、18秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约11、14、10秒。
实施例4
本实施例的化合物的合成路线如下：
如上式所示，本实施例的化合物D51、D52的具体合成方法如下：
(1)将化合物D1(1eq)和Lawesson试剂(0.55eq.)溶于无水二氧六环回流3小时(化合物D1在二氧六环中的浓度为0.3mol/L)，然后旋干上述反应液得到黄色油性物质，再采用DCM/饱和食盐水进行萃取，有机相采用Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1:2→1:1)纯化，得到化合物D2，收率为79％；LCMS检测[M+1]+＝201。
(2)将化合物D2(1eq)和化合物D3(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(化合物D2在DMF中的浓度为0.1mol/L)，然后缓慢加入叔丁基钾 (1.2eq)，于室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷和水进行萃取，采用 Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/6) 纯化，得到化合物D4，收率为83％；LCMS检测[M+1]+＝337。
(3)将双氧水(27.6％，d＝1.105，1g化合物D4对应0.5mL双氧水) 逐滴加入化合物D4的冰乙酸溶液中(化合物D4在冰乙酸中的浓度为 0.3mol/L)，于室温下搅拌24h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物D51，收率为77％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27～1.31(2H,m),1.55～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86(2H,t),5.38(1H,s),6.76(1H,d),6.86 (1H,d),7.21～7.27(6H,m),7.30～7.35(4H,m),12.00(1H,s)； MS:[M+1]＝353.16。
(4)将高锰酸钾(1.2eq)逐滴加入化合物D4(1eq)的冰乙酸溶液中 (化合物D4在冰乙酸中的浓度为0.3mol/L)，于室温下搅拌10h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物D52，收率为75％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):1.27～1.31(2H,m),1.55～1.65(4H,m),2.57(2H,t),2.86 (2H,t),5.56(1H,s),6.76(1H,d),6.86(1H,d),7.21～7.27(6H,m),7.30～7.35 (4H,m),12.00(1H,s)；MS:[M+1]＝369.16。
应用例4
本应用例将实施例4制备得到的改善记忆的化合物D51、D52对实验动物进行水迷宫实验，实验方法参见应用例1。
实验结果为：
(1)D51为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约24、21秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约12、15、10秒。
(2)D52为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约18、19秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约12、15、10秒。
实施例5
本实施例的化合物的合成路线如下：
如上式所示，本实施例的化合物E31、E32的具体合成方法如下：
(1)将化合物D2(1eq)(采用实施例4中步骤(1)和(2)制备得到)和化合物E1(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(化合物D2在DMF中的浓度为0.1mol/L)，然后缓慢加入叔丁基钾(1.2eq)，于室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷和水进行萃取，采用Na2SO4干燥后旋干，得到的粗品采用快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)纯化，得到化合物E2，收率为85％；LCMS检测[M+1]+＝298。
(2)将双氧水(27.6％，d＝1.105，1g化合物E2对应0.5mL双氧水) 逐滴加入化合物E2的冰乙酸溶液中(化合物E2在冰乙酸中的浓度为 0.3mol/L)，于室温下搅拌24h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物E31，收率为78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d), 4.28(1H,d),5.38(1H,s),6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.21～7.31(6H,m), 7.59(1H,d),7.81(1H,d)；MS:[M+1]＝314.06。
(3)将高锰酸钾(1.2eq)逐滴加入化合物E2(1eq)的冰乙酸溶液中 (化合物E2在冰乙酸中的浓度为0.3mol/L)，于室温下搅拌10h，将反应液加入冰中以形成沉淀，过滤收集沉淀，并将沉淀才用快速柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物E32，收率为76％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):3.92(1H,d),4.67(1H,d),5.56(1H,s),6.77(1H,d),7.00～7.05(2H,m),7.21～7.31(6H,m),7.59(1H,d),7.81(1H,d)； MS:[M+1]＝330.43。
应用例5
本应用例将实施例5制备得到的改善记忆的化合物E31、E32对实验动物进行水迷宫实验，实验方法参见应用例1。
实验结果为：
(1)E31为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约25、23秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约10、11、13秒。
(2)E32为10mg/kg、1mg/kg的一组目标象限停留记忆时间分别达到约20、21秒，NaCl溶液组、DMSO组、无注射组的一组目标象限停留记忆时间分别达到约10、11、13秒。

Claims (10)

1.一种6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述化合物的通式如式I所示：
在式I中，R1、R2、R3独立为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基中的任一种；R1、R2、R3相同或不同；
A或B独立为C或N，A或B相同或不同；
R4为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、C1～C5的烷氨基、苯基、苯氧基、苯氨基、稠芳基、稠芳氧基、稠芳氨基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳氨基中的任一种；
a为0～6中的任一整数；
E为砜基或亚砜基；
R5为C1～C5的烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、Ar-(CH2)b、Het-(CH2)c、Ar-NH2、Het-NH2中的任一种；
其中，Ar为芳基或取代的芳基、Het为杂芳基或取代的杂芳基；b为0～6中的任一整数；c为0～6中的任一整数。
2.根据权利要求1所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述Ar-(CH2)b中，Ar为
中的任一种。
3.根据权利要求1所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述Het-(CH2)c中，Het为
中的任一种。
4.根据权利要求1所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述Ar-NH2中，Ar为
中的任一种。
5.根据权利要求1所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述Het-NH2中，Het为
中的任一种。
6.根据权利要求1所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，其特征在于，所述E为亚砜基。
7.根据权利要求1～6所述6-元芳香环或杂芳香环化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的合成路线如式II所示：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式II中的1所示结构的合成路线如式III所示：
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式II中的1所示结构的合成路线如式IV所示：
10.权利要求1～6任一项所述的6-元芳香环或杂芳香环化合物，在制备治疗或预防认知障碍和老年痴呆症的药物方面的应用。
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