CN107519491A

CN107519491A - Copb2抑制剂的用途

Info

Publication number: CN107519491A
Application number: CN201710786281.1A
Authority: CN
Inventors: 禹倩倩; 姚勇; 谭澄烨; 邵珺; 糜远源; 朱靖; 庄淼; 谢田华; 殷丽
Original assignee: Wuxi Peoples Hospital
Current assignee: Wuxi Peoples Hospital
Priority date: 2017-09-04
Filing date: 2017-09-04
Publication date: 2017-12-29
Anticipated expiration: 2037-09-04
Also published as: CN107519491B

Abstract

本发明属于生物医药研究领域，具体涉及一种COPB2抑制剂的用途。本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，COPB2可作为年龄相关性黄斑变性治疗靶点。COPB2抑制剂可抑制脉络膜新生血管生成，治疗年龄相关性黄斑变性，为年龄相关性黄斑变性治疗开辟新的方向。

Description

COPB2抑制剂的用途

技术领域

本发明属于生物医药研究领域，具体涉及一种COPB2抑制剂的用途。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种使中心视力进行性、不可逆性丧失的疾病，严重威胁着老年人的视力。进展型AMD在全球范围内，约有1400万，随着年龄的增长，在美国AMD患者从2000年的175万到2020年有望突破295万。研究统计我国有500多万患者，随着我国经济发展及人口老龄化的加剧，AMD在我国发病率呈逐年上升的趋势，现已跃居我国第三大致盲原因。渗出型/湿性AMD虽约占AMD的10-20％，主要表现为脉络膜新生血管生成(choroidalneovascularization，CNV)视网膜色素上皮(retinalpigment epithelium，RPE)脱离及黄斑区出血、水肿，但却是导致80％以上患者视力损害，甚至致盲的主要原因。

血管生成(angiogenesis)是指在原有的毛细血管和(或)微静脉基础上通过血管内皮细胞的迁移和增殖，从已存在的血管处以芽生或非芽生(套迭)形式形成新的、以毛细血管为主的血管系统过程。血管生成是许多促进或抑制血管生成的分子参与调节的一个平衡过程。血管生成过多与肿瘤、渗出性AMD和糖尿病性视网膜病变等疾病有关，抑制血管生成已经成为治疗这些疾病的重要策略。因此寻找血管生成抑制剂成为研究热点。

CNV生成是新生血管性AMD的主要病理改变，VEGF的高表达在病变的过程中发挥着主要作用，因此抗VEGF疗法成为焦点。近年来，新生血管性AMD的治疗取得了突破性进展，可通过在不同的药物靶向VEGF或VEGF信号通路中的不同环节阻碍VEGF与受体结合后引发的级联反应来抑制CNV的生长和渗漏，从而维持并改善视力。目前抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷株单抗和阿伯西普三种。

然而，长期随访观察发现，约有1/3的患者对抗VEGF药物的治疗效果较差。尽管VEGF被阻断，但持续的CNV促使新生血管再生并发生渗漏，导致疾病进展，是临床亟需解决的问题。所以，发现新的靶向分子或蛋白成为目前研究AMD CNV的热点。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供COPB2抑制剂的新用途。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供了COPB2抑制剂用于制备年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)治疗药物的用途。

进一步地，所述年龄相关性黄斑变性为渗出型/湿性年龄相关性黄斑变性。

进一步地，所述年龄相关性黄斑变性为新生血管性年龄相关性黄斑变性。

进一步地，所述年龄相关性黄斑变性治疗药物能够抑制脉络膜新生血管生成。

进一步地，所述年龄相关性黄斑变性治疗药物至少具有以下功用之一：

抑制脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞增殖；促进脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞凋亡；降低脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞迁移率。

进一步地，所述COPB2抑制剂是指对COPB2具有抑制效果的分子。

对于COPB2具有抑制效果包括但不限于：抑制COPB2活性，或者抑制COPB2基因转录或表达。

所述COPB2抑制剂可以为siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。

如本发明实施例列举的，所述COPB2抑制剂可以为siRNA或shRNA。所述siRNA的靶序列或shRNA的靶序列如SEQ ID NO.1所示。

所述年龄相关性黄斑变性治疗药物必然包括COPB2抑制剂，并以COPB2抑制剂作为前述功用的有效成分。

所述年龄相关性黄斑变性治疗药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为COPB2抑制剂，亦可包含其他可起到类似功用的分子。

亦即，COPB2抑制剂为所述年龄相关性黄斑变性治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。

所述年龄相关性黄斑变性治疗药物可以为单成分物质，亦可为多成分物质。

所述年龄相关性黄斑变性治疗药物的形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。

所述年龄相关性黄斑变性治疗药物主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。

本发明的第二方面，提供了一种治疗年龄相关性黄斑变性的方法，为向对象施用COPB2抑制剂。

所述的对象可以为哺乳动物或哺乳动物的脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。所述脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞可以为离体脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞。

所述对象可以是罹患年龄相关性黄斑变性的患者或者期待治疗的年龄相关性黄斑变性的个体。或者所述对象为年龄相关性黄斑变性患者或者期待治疗年龄相关性黄斑变性的个体的离体脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞。

所述COPB2抑制剂可以在接受年龄相关性黄斑变性治疗前、中、后向对象施用。

本发明的第三方面，提供一种年龄相关性黄斑变性治疗药物，包括有效剂量的COPB2抑制剂。

进一步地，所述年龄相关性黄斑变性治疗药物，包括有效剂量的COPB2抑制剂及药用载体。

本发明的第四方面，提供一种年龄相关性黄斑变性联合治疗药物组合，包括有效量的COPB2抑制剂和至少一种其他年龄相关性黄斑变性治疗药物。

所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：

一)将COPB2抑制剂和其他年龄相关性黄斑变性治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。

当其他年龄相关性黄斑变性治疗药物为抗体时，一般采用胃肠外给药型。当其他年龄相关性黄斑变性治疗药物为化学药物时，给药形式可以比较丰富，可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化学药物的已知给药途径给药。

二)将COPB2抑制剂和其他年龄相关性黄斑变性治疗药物配置成复方制剂，在将COPB2抑制剂和其他年龄相关性黄斑变性治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。

本发明的第五方面，提供一种治疗年龄相关性黄斑变性的方法，为向对象施用有效量的COPB2抑制剂以及向对象施用有效量的其他年龄相关性黄斑变性治疗药物和/或向对象实施其他年龄相关性黄斑变性治疗手段。

可以同步地或顺序地给予有效量的COPB2抑制剂和至少一种有效量的其他年龄相关性黄斑变性治疗药物。

基于COPB2为本发明首次发现的年龄相关性黄斑变性治疗靶点，在与COPB2抑制剂以外的其他年龄相关性黄斑变性治疗药物联合用药中，至少可以起到疗效相加的效果，进一步增强对于年龄相关性黄斑变性的治疗作用。

其他的年龄相关性黄斑变性治疗药物包括但不限制于：抗体药物、化学药物或靶向型药物等。

所述COPB2抑制剂可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。所述其他年龄相关性黄斑变性治疗药物可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。对于抗体药物，一般采用胃肠外给药。

本发明的第六方面，提供COPB2抑制剂在制备脉络膜新生血管生成抑制药物中的用途。

本发明的第七方面，提供COPB2抑制剂在制备具有以下任一项或多项作用的药物中的用途：抑制脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞增殖；促进脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞凋亡；降低脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞迁移率。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，COPB2可作为年龄相关性黄斑变性治疗靶点。COPB2抑制剂可抑制脉络膜新生血管生成，治疗年龄相关性黄斑变性，为年龄相关性黄斑变性治疗开辟新的方向。

附图说明

图1：血清中分泌型COPB2含量，结果显示渗出性AMD患者外周血血清中COPB2含量明显高于白内障组。

图2：COPB2在RF/6A恒河猴脉络膜-视网膜血管内皮细胞和ARPE-19人视网膜上皮细胞中的表达量，结果表明COPB2在上述两种细胞中高表达。

图3：病毒感染RF/6A后，COPB2蛋白表达下降。

图4：病毒感染RF/6A后，COPB2mRNA表达下降约90％。

图5：病毒感染RF/6A后，COPB2蛋白表达显著下降。

图6：CCK8细胞增殖实验(RF/6A)，结果显示siCOPB2干扰组RF/6A细胞生长受到明显抑制。

图7：流式细胞凋亡实验，其中A：si-COPB2组，B：阴性对照组，C：正常细胞组，结果显示si-COPB2干扰组凋亡率明显高于阴性对照组及正常细胞组(24.26％±2.78％vs.8.45％±1.77％vs.7.82％±1.09％)。

图8：Transwell迁移实验，其中，A：si-COPB2组，B：阴性对照组，C：正常细胞组，结果显示siCOPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。

图9：Transwell迁移细胞计数，siCOPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。

具体实施方式

本发明在研究中发现，COPB2可作为年龄相关性黄斑变性治疗靶点，抑制COPB2表达可抑制脉络膜新生血管生成，治疗年龄相关性黄斑变性。

COPB2

是指外被体蛋白复合物β亚基2，coatomer protein complex beta 2，又名衣被蛋白复合体亚基。

COPB2抑制剂

指对于COPB2具有抑制效果的分子。对于COPB2具有抑制效果包括但不限于：抑制COPB2活性，或者抑制COPB2基因转录或表达。所述COPB2抑制剂包括但不限于siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。

抑制COPB2活性是指使COPB2活力下降。优选地，相比抑制前，COPB2活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少90％。

抑制COPB2基因转录或表达是指：使COPB2的基因不转录，或降低COPB2的基因的转录活性，或者使COPB2的基因不表达，或降低COPB2的基因的表达活性。

本领域技术人员可以使用常规方法对COPB2的基因转录或表达进行调节，如基因敲除、同源重组，干扰RNA等。

COPB2的基因转录或表达的抑制可以通过PCR及Western Blot检测表达量验证。

优选地，与野生型相比，COPB2基因转录或表达降低至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，又佳的降低至少90％，最佳地COPB2基因完全没有表达。

小分子化合物

本发明中指由几个或几十个原子组成，分子质量在1000以下的化合物。

COPB2抑制剂制备药物

以COPB2抑制剂为主要活性成分或主要活性成分之一制备药物。通常，药物中除了有效成分外，根据不同剂型的需要，还会包括一种或多种药学上可接受的载体或辅料。

“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。

“药学上可接受的载体或辅料”应当与COPB2抑制剂相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醉、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。

本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。

联合治疗药物组合和施用方法

所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：

一)将COPB2抑制剂和其他年龄相关性黄斑变性治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。使用时，可几种药同时使用，也可几种药先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对机体有效的期间内向机体施加其他药物。

抗体常用的用药方法为静脉注射、静脉滴注或动脉灌注。其用法用量可参考现有技术。

小分子化合物常用的用药方法可以是胃肠道给药或者是胃肠外给药。siRNA、shRNA、抗体则一般采用胃肠外给药。可以是局部给药亦可以为全身给药。

使用时，可将有效量的COPB2抑制剂和有效量的其他年龄相关性黄斑变性治疗药物同时使用，也可将有效量的COPB2抑制剂和有效量的其他年龄相关性黄斑变性治疗药物先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对生物体有效的期间内向生物体施加其他药物。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989 and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987 and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。

实施例1 COPB2与临床相关性分析

1.1收集100例经荧光素或吲哚氰氯血管造影术和眼部OCT确诊的渗出性AMD患者的房水及外周血血清，同时收集年龄相仿100例确诊的白内障患者的房水和外周血血清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组标本中COPB2的含量。

1.2同时收集上述100例渗出性AMD患者临床(年龄、身高、体重、饮酒史、吸烟史、家族史、致盲区间)、利用SPSS、Fisher及卡方检验分析各分类变量与COPB2表达量的关系，利用Cox回归模型预测复发及进展因素。

1.3对100例渗出性AMD进行早期(盘状变性前期)、中期(突变期)和晚期(修复期)的分类，利用单因素方差分析COPB2表达与渗出性AMD分期的相关性。

1.4对使用抗VEGF药物与未使用分组，分别检测各组中或治疗前后房水或外周血血清中COPB2含量的差异。

如图1所示，渗出性AMD患者外周血血清中COPB2含量明显高于白内障组。

实施例2 COPB2蛋白对RF/6A、ARPE-19细胞增殖、周期、凋亡、克隆形成、Transwell迁移、Tube formation能力的作用

检测COPB2在RF/6A恒河猴脉络膜-视网膜血管内皮细胞和ARPE-19人视网膜上皮细胞中的表达量，结果如图2所示，COPB2在上述两种细胞中高表达。故后续实验首先采用干扰病毒效果好。

2.1 ShRNA-COPB2及阴性对照的设计、质粒载体重构，慢病毒包装及感染293T细胞，病毒上清液的收集及测定病毒滴度。

ShRNA-COPB2所针对的靶序列如SEQ ID NO.1所示，具体为：

5’-GCCCACGATTCTTCAGAGTAT-3’。

ShRNA-COPB2所对应的siRNA的序列如SEQ ID NO.2所示，具体为：

5’-GCCCACGAUUCUUCAGAGUAU-3’。

ShRNA-COPB2的序列如SEQ ID NO.3所示，具体为：

5’-GCCCACGATTCTTCAGAGTATCTCGAGATACTCTGAAGAATCGTGGGC-3’。

阴性对照的序列如SEQ ID NO.4所示，具体为：5’-TTCTCCGAACGTGTCACGT-3’。

2.2 病毒感染细胞。实验设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。病毒感染RF/6A、ARPE-19细胞，预实验确定最佳MOI、感染条件及感染效率。正式实验为感染3天后观察感染效率(>70％)，每组细胞分为两份，一份提取细胞总RNA，一份提取总蛋白。RNA→cDNA→qRT-PCR(按试剂盒说明操作)检测两组中COPB2 RNA定量表达；根据Western blot法步骤(蛋白提取、SDS-PAGE胶制备、上样、电泳、电转、加入一抗、清洗、加入二抗、清洗后ECL发光剂发光检测)检测两组中COPB2蛋白的表达。

如图3所示，病毒感染RF/6A后，COPB2蛋白表达下降。此外，通过试验发现病毒感染ARPE-19后，COPB2蛋白表达下降。

如图4所示，病毒感染RF/6A后，COPB2 mRNA表达下降约90％。此外，通过试验发现病毒感染ARPE-19后，COPB2 mRNA表达下降约90％。

如图5所示，病毒感染RF/6A后，COPB2蛋白表达显著下降。此外，通过试验发现病毒感染ARPE-19后，COPB2蛋白表达显著下降。

2.3 CCK8法检测COPB2对RF/6A、ARPE-19细胞增殖影响。设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。病毒感染细胞后取对数期细胞按照3000cell/well铺96孔板，每组6个重复，于感染后第3,4,5,6,7d，培养终止前3h每孔加入10μL CCK8原液，3h后酶标仪450nm检测OD值，数据统计分析并绘制曲线图。

如图6所示，COPB2干扰组的RF/6A细胞生长受到明显抑制。此外，通过试验发现，COPB2干扰组的ARPE-19细胞生长受到明显抑制。

2.4 检测COPB2对RF/6A、ARPE-19细胞周期的影响。设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。1×10⁵个/孔铺6孔板，24h后病毒感染，5d后收集细胞于5ml离心管中，每组设3个复孔。离心，4℃预冷PBS洗1次后离心，4°75％乙醇固定细胞1h。根据细胞量，加入相应细胞染色液重悬[比例为(40×PI母液，2mg/ml)：100×RNase母液，10mg/ml：1×PBS＝25:10:1000]，使上机细胞通过率为300-800Cell/s。FACS流式细胞仪检测、数据分析、绘图。

2.5 检测COPB2对RF/6A、ARPE-19细胞凋亡的影响。设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。1×105个/孔铺6孔板，24h后病毒感染，5d后收集细胞于5ml离心管中，每组设3个复孔。条件为细胞数量≧5×105/处理。离心，4°预冷PBS洗1次后离心，1×bindingbuffer洗涤细胞沉淀一次，离心，收集细胞后加入200μL 1×binding buffer重悬细胞。加入10μL Annexin V-APC染色，室温避光10-15min。FACS流式细胞仪检测、数据分析、绘图。

如图7所示，流式细胞凋亡实验，其中A：si-COPB2组，B：阴性对照组，C：正常细胞组，结果显示si-COPB2干扰组RF/6A细胞凋亡率明显高于阴性对照组及正常细胞组(24.26％±2.78％vs.8.45％±1.77％vs.7.82％±1.09％)。

此外，通过试验发现，si-COPB2干扰组ARPE-19细胞凋亡率明显高于阴性对照组及正常细胞组。si-COPB2干扰组ARPE-19细胞凋亡率约为阴性对照组及正常细胞组的三倍以上。

2.6 克隆形成检测COPB2对RF/6A、ARPE-19细胞增殖能力。设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。病毒感染细胞后取对数期细胞铺6孔板，每孔加入400-1000个细胞，每孔设3个复孔。细胞继续培养至10-14d或绝大多数单个克隆细胞数大于50为止。实验终止前荧光显微镜对克隆进行拍照，PBS洗一次。每孔加入1mL 4％多聚甲醛，固定细胞30-60min，PBS洗一次。每孔加入GIEMSA染液500μL，染细胞20min。ddH2O洗涤细胞，晾干，数码相机拍照，克隆技术，绘制图表。

2.7 Transwell迁移实验检测COPB2对RF/6A、ARPE-19细胞迁移能力。设COPB2干扰组、阴性对照组、正常对照组。细胞无血清培养基培养24h后收集细胞，调整浓度为1×10⁶个，每Boyden小室(孔径8μm)上室加入完全培养基混匀的200μL 10⁵个细胞，Boyden小室下室加入500μL的含血清完全培养基培养8h；去除下室培养基，氯化钠-酒精固定10min，苏木紫染色10min，吸弃上室培养基，棉签擦掉上室面细胞，倒置显微镜计数拍照，200×光镜选择8个视野计数，取其平均值。

如图8所示，Transwell迁移实验，其中，A：si-COPB2组，B：阴性对照组，C：正常细胞组，结果显示siCOPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。此外，通过试验发现，si-COPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。

如图9所示，Transwell迁移细胞计数，siCOPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。此外，通过试验发现，si-COPB2干扰组RF/6A细胞迁移率明显降低。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

序列表

<110> 无锡市人民医院

<120> COPB2抑制剂的用途

<130> 173577

<160> 4

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

gcccacgatt cttcagagta t 21

<210> 2

<211> 21

<212> RNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

gcccacgauu cuucagagua u 21

<210> 3

<211> 48

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 3

gcccacgatt cttcagagta tctcgagata ctctgaagaa tcgtgggc 48

<210> 4

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 4

ttctccgaac gtgtcacgt 19

Claims

1.COPB2抑制剂用于制备年龄相关性黄斑变性治疗药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述年龄相关性黄斑变性为渗出型/湿性年龄相关性黄斑变性。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述年龄相关性黄斑变性为新生血管性年龄相关性黄斑变性。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述年龄相关性黄斑变性治疗药物能够抑制脉络膜新生血管生成。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，COPB2抑制剂为所述年龄相关性黄斑变性治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。

6.一种年龄相关性黄斑变性治疗药物，包括有效剂量的COPB2抑制剂。

7.根据权利要求6所述的年龄相关性黄斑变性治疗药物，其特征在于，COPB2抑制剂为所述年龄相关性黄斑变性治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。

8.一种年龄相关性黄斑变性联合治疗药物组合，包括有效量的COPB2抑制剂和至少一种其他年龄相关性黄斑变性治疗药物。

9.COPB2抑制剂在制备脉络膜新生血管生成抑制药物中的用途。

10.COPB2抑制剂在制备具有以下任一项或多项作用的药物中的用途：抑制脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞增殖；促进脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞凋亡；降低脉络膜-视网膜血管内皮细胞和/或视网膜上皮细胞迁移率。