CN107501171A - 一种2‑氯‑3‑吡啶甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑3‑吡啶甲醛的合成方法，该方法以2‑氯‑3‑甲基吡啶为原料，依次经过氯气氯化、酯化水解、氧化三步得到2‑氯‑3‑吡啶甲醛产品。本发明方法反应条件温和，收率高，成本低，产品纯度达98％以上，具有较好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法。
背景技术
2-氯-3-吡啶甲醛(2-氯烟醛)是合成激酶抑制剂1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的重要中间体。目前，2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法报道很少，文献Eur.J.Org.Chem.2006,2181–2196以2-氯吡啶经甲酰化反应得到2-氯-3-吡啶甲醛。由于反应过程用到昂贵的有机锂试剂，并且需要非常低的温度，条件苛刻，产品收率低，没有工业化生产价值。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，它是以2-氯-3-甲基吡啶为原料，依次经过氯气氯化、酯化水解、氧化三步得到2-氯-3-吡啶甲醛产品。
具体包括如下步骤：
A.氯化：将氯气连续通入2-氯-3-甲基吡啶中，在温度110-180℃下进行氯化反应得2-氯-3-氯甲基吡啶；
B.酯化、水解：2-氯-3-氯甲基吡啶与酯化剂水溶液进行酯化反应，然后滴加碱液进行水解反应得到含有中间体2-氯-3-吡啶甲醇的水解液；
C.氧化：向含有中间体2-氯-3-吡啶甲醇的水解液中加入催化剂、有机溶剂，然后在0-5℃下滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，在0-40℃下反应得到2-氯-3-吡啶甲醛；
步骤A中，所述的氯化反应温度优选为110-130℃。
所述的氯气总量与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1-10:1，优选为1-5:1，进一步优选为3.8-5:1。
氯气通入时间为20-40h，优选为20-30h。
氯化反应结束后，反应液精馏，回流比为3:1，收集94-96℃/400pa馏分为2-氯-3-氯甲基吡啶。精馏塔高1.5m，塔径0.02m，玻璃弹簧填料，玻璃弹簧填料直径为4mm，玻璃丝直接为0.5mm。
步骤B中，所述的酯化剂与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1-3:1，优选为1.2-2:1。所述的酯化剂为醋酸钠、甲酸钠、苯甲酸钠中的一种，采用醋酸钠作为酯化剂，反应收率高于甲酸钠、苯甲酸钠，且价格相对较低，因此优选为醋酸钠；所述的酯化剂水溶液的质量分数为10-40％，优选为15-25％。
所述的酯化反应的温度为80-105℃，优选为105℃；以气相或液相色谱对酯化反应进行中控，原料转化完即为反应终点，所述的酯化反应时间为2-8h，优选为3-5h。
所述的碱液中碱与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1-2:1，优选为1.05-1.3:1；所述的碱液为浓度为20-30％的氢氧化钠溶液；所述的碱液的滴加时间为0.5-2h，滴加完毕后继续反应0.5-1h，使原料完全转化为2-氯-3-吡啶甲醛。
水解温度过高，副产物增加，因此比酯化反应温度稍低5-10℃，同时为了避免因温度低导致水解速度慢，将水解温度维持在80-100℃，优选为95℃，所述的水解时间为0.5-2h。
步骤C中，所述的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)。所述的催化剂与2-氯-3-吡啶甲醇的质量比为0.005-0.02:1，优选为0.008-0.01:1。
所述的有机溶剂与2-氯-3-吡啶甲醇的质量比为2-10:1，优选为3-6:1；所述的有机溶剂为卤代烷烃类、酯类中的一种。所述的卤代烷烃类选自二氯甲烷、二氯乙烷；酯类选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯。有机溶剂用于溶解2-氯-3-吡啶甲醇，形成水相和有机相两相体系，进行相转移催化反应。
所述的次氯酸钠溶液pH值为10-12；所述的次氯酸钠溶液的浓度以有效氯计为5-15％，优选为10％。次氯化钠溶液可以采用新鲜次氯酸钠或市售次氯酸钠，新鲜次氯酸钠效果稍好。所述的次氯酸钠与2-氯-3-吡啶甲醇的摩尔比为0.6-2:1，优选为0.9-1.1:1。
步骤C中，次氯酸钠溶液滴加完后原料已大部分转化，此时，升温到室温以加快反应速率，提高转化率，继续氧化反应1-4h。
步骤C获得的氧化液中2-氯-3-吡啶甲醛在纯度98％以上(不计入溶剂)，作为本发明所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法的优选技术方案，还包括后处理：氧化液静置、分出有机相，有机相经水洗、无水硫酸镁干燥、脱溶(即除去有机溶剂)、降温，得淡黄色结晶2-氯-3-吡啶甲醛。
本发明的有益效果：
本发明方法反应条件温和，收率高，成本低，产品纯度达98％以上，具有较好的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1
A.氯化：
480g2-氯-3-甲基吡啶(纯度99％)加入至四口烧瓶中，搅拌，升温至130℃，连续通入流量为52.8g/h的氯气20h，反应结束。反应液精馏，精馏塔高1.5m，塔径0.02m，玻璃弹簧填料(0.5*4mm)，回流比3:1，收集94-96℃/400pa馏分为2-氯-3-氯甲基吡啶500g，纯度99％，收率82.0％。
B.酯化、水解：
酯化：四口烧瓶中加入100g2-氯-3-氯甲基吡啶(纯度99％)、75g醋酸钠、400g水，搅拌，升温，105℃反应4h；
水解：将酯化液稍降温至95℃，滴加90g质量分数为30％的氢氧化钠溶液，滴加时间1h，加毕，继续反应0.5h，反应结束，液相色谱定量分析，水解液中含2-氯-3-吡啶甲醇84g，摩尔收率95.8％(以2-氯-3-氯甲基吡啶计)。
C.氧化：
将水解液转至已加入400g二氯甲烷、0.8gTEMPO的四口烧瓶中，搅拌，降温至0℃左右，滴加新制的次氯酸钠溶液(pH＝11，10％有效氯)460g，滴加过程控温0-5℃，滴加完毕，升至室温反应1h，反应结束。
D.后处理：
氧化液静置、分出二氯甲烷相，经水洗、无水硫酸镁干燥、脱溶、降温，得淡黄色结晶2-氯烟醛81.5g，纯度98.5％，以2-氯-3-氯甲基吡啶计收率92.9％。
实施例2
A.氯化：
480g2-氯-3-甲基吡啶(99％)加入至四口烧瓶中，搅拌，升温至110℃，连续通入流量为40g/h的氯气30h，反应结束。反应液精馏，精馏塔高1.5m，塔径0.02m，玻璃弹簧填料(0.5*4mm)，回流比3:1，收集94-96℃/400pa馏分为2-氯-3-氯甲基吡啶533g，纯度99％，收率87.4％。
B.酯化、水解：
酯化：四口烧瓶中加入100g2-氯-3-氯甲基吡啶(99％)、75g甲酸钠、400g水，搅拌，升温，105℃反应4h；
水解：将酯化液稍降温至95℃，滴加90g质量分数为30％的氢氧化钠溶液，滴加时间1h，加毕，继续反应0.5h，反应结束，液相色谱定量分析，水解液中含2-氯-3-吡啶甲醇82g，摩尔收率92.7％(以2-氯-3-氯甲基吡啶计)。
C.氧化：
将水解液转至已加入300g乙酸乙酯、0.8gTEMPO的四口烧瓶中，搅拌，降温至0℃左右，滴加新制的次氯酸钠溶液(pH＝11，10％有效氯)450g，滴加过程控温0-5℃，滴加完毕，升至室温反应1h，反应结束。
D.后处理：
氧化液静置、分出乙酸乙酯相，经水洗、无水硫酸镁干燥、脱溶、降温，得淡黄色结晶2-氯烟醛79g，纯度98.2％，以2-氯-3-氯甲基吡啶计收率89.6％。
Claims (10)
1.一种2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A、氯化：将氯气连续通入2-氯-3-甲基吡啶中，在温度110-180℃下进行氯化反应得到2-氯-3-氯甲基吡啶；
B、酯化、水解：2-氯-3-氯甲基吡啶与酯化剂水溶液进行酯化反应，然后滴加碱液进行水解反应，得到含有中间体2-氯-3-吡啶甲醇的水解液；
C、氧化：向含有中间体2-氯-3-吡啶甲醇的水解液中加入催化剂、有机溶剂，然后在0-5℃下滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，在0-40℃下反应得到2-氯-3-吡啶甲醛；
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤A中，所述的氯化反应温度为110-130℃。
3.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤A中，所述的氯气总量与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1-10:1，优选为1-5:1，进一步优选为3.8-5:1。
4.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤A中，氯气通入时间为20-40h。
5.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤B中，所述的酯化剂与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1-3:1；所述的酯化剂为醋酸钠、甲酸钠、苯甲酸钠中的一种，优选为醋酸钠；
所述的碱液中碱与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1-2:1；所述的碱液为质量分数为20-30％的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求5所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于所述的酯化剂与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1.2-2:1；所述的碱液中碱与2-氯-3-氯甲基吡啶的摩尔比为1.05-1.3:1。
7.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤B中，所述的酯化反应的温度为80-105℃，优选为105℃，所述的酯化反应时间为2-8h，优选为3-5h；
所述的水解温度为80-100℃，优选为95℃，所述的水解时间为0.5-2h。
8.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤C中，所述的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；所述的催化剂与2-氯-3-吡啶甲醇的质量比为0.005-0.02:1，优选为0.008-0.01:1；
所述有机溶剂与2-氯-3-吡啶甲醇的质量比为2-10:1，优选为3-6:1。
9.根据权利要求1或8所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤C中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类、酯类中的一种；所述的卤代烷烃类选自二氯甲烷、二氯乙烷；酯类选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征在于步骤C中，所述的次氯酸钠溶液的浓度以有效氯计为5-15％；次氯酸钠溶液pH值为10-12；所述的次氯酸钠与2-氯-3-吡啶甲醇的摩尔比为0.6-2:1，优选为0.9-1.1:1。
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