CN107496413A - 芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用，针对传统骨修复方式宿主微环境缺乏血运、种子细胞在缺氧环境中易引起凋亡、成骨效果不佳等问题，利用芒果苷对种子细胞既有保护作用，又可促进其成骨能力，将之结合软骨内成骨体系进行骨修复的策略：将间充质干细胞种植于多孔骨支架材料上构建组织工程复合体，再在体外对其进行成软骨分化诱导培养2周，继而进行成肥大化软骨分化诱导培养2周后植入缺损区进行修复；芒果苷可以负载于多孔骨支架材料，也可整体系统给药；体内研究结果显示，用本发明的修复方法，可成功修复骨缺损，在组织工程骨构建及骨缺损修复中有着良好的应用前景。

Description

芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用。
背景技术
骨缺损、骨不连是骨科临床棘手的难题。由于自体骨和同种异体骨在来源、疾病传播以及形状大小等方面存在先天缺陷，组织工程骨作为一种优秀的替代策略近几年被广泛应用于临床。
但由于传统组织工程骨基于膜内成骨的特点，其中心区不能有效血管化，限制了传统组织工程骨大小，使其不能有效用于修复大段骨缺损。为了克服上述缺点，近年来有学者提出基于软骨内成骨体系的组织工程骨，在构建基于软骨内成骨骨修复体系时，首先将种子细胞(如BMSCs)进行软骨诱导，然后移植于大段骨缺损处。但由于宿主微环境缺乏血运，种子细胞在缺氧环境中易引起凋亡，导致成骨效果不佳。因此寻找一种对种子细胞有保护作用的药物并能促进其成骨能力的药物是一种可行的策略。
芒果苷是一种天然的清除自由基的抗氧化剂，其分子结构中的4个酚羟基具有亲电子能力，从而保护生物分子芒果苷作为一种天然化合物具有显著抗氧化应激作用。但是，未见芒果苷用于软骨内成骨体系的骨修复，减少种子细胞因缺氧微环境所产生的氧自由基，减少其凋亡，并促进骨修复效果的报道。
发明内容
为解决应用大块基于软骨内成骨体系修复大段骨缺损时，其种子细胞在进入骨缺损区时，容易由于缺氧二产生大量活性氧(ROS)，导致细胞凋亡，本发明提供一种采用芒果苷保护种子细胞凋亡，同时促进软骨内成骨修复效果的方法，以避免大段骨缺损修复时，种子细胞过早凋亡和修复效果不理想的难题。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用，具体方法为将间充质干细胞种植于大段骨缺损材料上，在体外对其进行成软骨分化诱导3D培养2周，继而进行成肥大化软骨分化诱导培养2周，然后将上述修复复合体植入骨缺损处，可以使用芒果苷增强骨修复效果。
优选的，所述芒果苷在制备基于软骨内成骨体系中促进骨缺损修复的药物中的应用。
优选的，所述芒果苷在制备减少缺氧导致的间充质干细胞活力降低或减少间充质干细胞凋亡的药物中的应用。
优选的，所述芒果苷在制备促进间充质干细胞分化为软骨细胞的药物中的应用；软骨方向分化的标准为，细胞高表达转录因子Sox9，胶原蛋白Col2a1。
优选的，所述芒果苷在制备促进间充质干细胞分化为肥大化细胞的药物中的应用；肥大软骨方向分化的标准为，细胞高表达Runx2、Col10a1和Mmmp13基因。
优选的，所述间充质干细胞为骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
优选的，所述芒果苷为芒果苷单体或由载药递送系统装载的芒果苷单体。
优选的，所述载药系统为纳米缓释微球或将芒果苷负载于多孔骨修复支架上。
优选的，所述多孔骨修复支架为脱钙/非脱钙骨基质，或人工合成的用于骨修复的多孔支架材料。
优选的，所述芒果苷的化学式为C19H18O11。
本发明中，所述芒果苷使用量至少为5mg/kg。
本发明的有益效果在于：本发明公开了芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用，在有效剂量内，芒果苷对骨髓间充质干细胞(BMSCs)、软骨细胞无毒性；在浓度范围内能够抑制BMSCs因缺氧引起的凋亡。芒果苷在有效剂量内能够通过促进AMPK通路促进BMSCs，从而促进BMSCs向软骨和肥大软骨方向分化。在用于基于软骨内成骨体系的骨修复时，可以增强种子细胞的存活能力，增强成骨效果，从而在组织工程骨构建及骨缺损修复中有着良好的应用前景。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为芒果苷能够浓度依赖性抑制种子细胞凋亡(A：芒果苷结构式；B：CCK-8检测细胞活力；C：流式细胞术检测细胞凋亡情况)。
图2为芒果苷在体外能够促进BMSCs向软骨方向分化检测结果(A：免疫组化结果；B：荧光定量结果；C：Westernblot检测结果)。
图3为芒果苷在体外能够促进BMSCs向肥大软骨方向分化(A：免疫组化结果；B：荧光定量结果；C：Westernblot检测结果)。
图4为芒果苷通过促进AMPK通路激活BMSCs自噬(A：Westernblot检测结果B：加入芒果苷后，自噬相关基因Westernblot检测结果；C：加入AMPK抑制剂后，自噬相关基因Westernblot检测结果；D：加入芒果苷后，诱导线粒体自噬共聚焦照相结果；E：加入自噬抑制剂后，14天和28天软骨内成骨相关标志基因Westernblot检测结果)。
图5体内实验显示芒果苷促进软骨内成骨修复体系对骨缺损的修复。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、骨髓间充质干细胞(BMSCs)的培养
采用肝素处理注射器于无菌条件下抽取人骨髓2～3mL，立即加至盛有等量DMEM低糖培养基的离心管中，迅速轻轻吹打制成细胞悬液，所得细胞悬液沿管壁轻轻加至预置等体积淋巴细胞分离液的离心管中，2000r/min离心20min，收集白膜层的单个核细胞于另一离心管中，用DMEM洗涤(1000r/min离心5min)两次，弃上清，细胞用含15％胎牛血清的DMEM-L完全培养基重悬后，以1×106/mL细胞密度接种于培养瓶中，记为原代，置37℃、5％CO2恒温培养箱中培养，每隔3天换液，换液后于倒置显微镜下观察细胞生长情况和形态特征，待细胞接近融合时用0.25％胰蛋白酶消化，以1∶2比例传代。
待上述培养的骨髓间充质干细胞融合至70％左右时，于倒置显微镜下观察细胞生长情况和形态特征，结果显示，细胞生长状态良好，形态均一，大部分细胞为呈宽大多角形或扁平状的成熟间充质干细胞。
实施例2、芒果苷能够减少缺氧导致的BMSCs细胞活力降低
将上述BMSCs按照5×103个/cm2的密度接种96孔板和6孔板。24h后弃掉培养基换成CoCl2溶液，处理12h。分别加入芒果苷浓度为1μM、5μM、10μM和20μM溶液200μM处理。24h后使用CCK-8检测细胞活力，使用流式细胞术检测细胞凋亡，结果如图1所示。结果显示芒果苷浓度大于20μM时在体外能够减少缺氧导致的细胞活力降低(p<0.05)，并减少BMSCs凋亡(p<0.05)。
实施例3、芒果苷促进BMSCs促进软骨分化
待上述培养的骨髓BMSCs融合至90％左右时，用质量分数0.25％的胰蛋白酶消化，再用不完全软骨诱导培养基(即DMEM高糖培养基中添加1％ITS，100mg/mL链霉素、100U/mL青霉素、100μg/mL维生素C、40μg/mL脯氨酸和100nM地塞米松)重悬并调整细胞密度至5.0×105/mL，所得细胞悬液按每个15mL离心管中0.5mL细胞悬液(2.5×105个细胞)进行分装，然后500g离心10min使细胞凝集成团，离心结束后无需弃上清或重悬细胞，将离心管轻柔地放置于恒温培养箱中，静置24h，然后更换为完全软骨诱导培养基(即DMEM低糖培养基中添加10ng/mL TGF-β3，1％ITS，100mg/mL链霉素、100U/mL青霉素、50μg/mL维生素C、40μg/mL脯氨酸和100nM地塞米松)，每个离心管加入完全软骨诱导培养基500μL，换液完成后轻弹离心管壁使细胞团处于自由悬浮状态，之后每隔3天换液，培养14天。
相应分组如下：
组1：无软骨诱导，无芒果苷处理阴性对照组；
组2：软骨诱导，无芒果苷处理对照组；
组3：软骨诱导，芒果苷1μM处理组；
组4：软骨诱导，芒果苷5μM处理组；
组5：软骨诱导，芒果苷20μM处理组；
组6：软骨诱导，芒果苷100μM处理组；
提取细胞团总RNA和总蛋白，荧光定量检测Sox9、Col2a1、Hoxa2表达量，并通过Western blot检测Sox9、Col2a1表达量，并以β-actin最为内参，并取相应数量细胞团石蜡固定后切片进行阿尔新蓝、免疫组化染色，结果如图2所示。结果显示，芒果苷能够浓度依赖性促进Sox9、Col2a1等软骨分化标志基因和蛋白的表达。
实施例4、芒果苷促进BMSCs的软骨肥大标志基因表达
按照实施例3中方法培养14天后。从第15天开始，将离心管分为肥大组和对照组，肥大组更换为肥大化软骨诱导完全培养基(即从前述完全软骨诱导培养基中去除TGF-β3，降低地塞米松浓度至1nM，并添加20-100ng/mL的三碘甲状腺原氨酸(T3))，对照组仍然使用完全软骨诱导培养基，继续培养14天。分组和实施例3中相同。
取诱导28天的细胞团，提取总RNA对Runx2、Col10a1、Col1a1和Mmp13个肥大软骨细胞标志基因进行检测，提取总蛋白通过Western blot对Runx2、Col1a1进行检测。同时，取相应数量细胞团石蜡固定切片，进行结果如图3所示，骨髓间充质干细胞肥大化诱导后肥大化细胞标志基因Col1a1的表达量随时间变化逐渐升高，第28d与对照组相比差异较显著(P＜0.05)。将诱导后肥大化细胞进行免疫组织化学染色检测Col1a1和Col 10a1表达情况，结果如图3所示。结果显示，该过程中Col I和Col X的表达量显著升高。
结果显示软骨肥大诱导后，各芒果苷组中Runx2、Mmp13、Col1a1等软骨肥大标志基因比对照组显著升高。
实施例5、芒果苷能够时间和剂量依赖性激活BMSCs自噬，并促进损伤线粒体自噬的水平
将BMSCs按照5×103个/cm2的密度接种于和6孔板。将20μM的芒果苷加入6孔板中，分别在0h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、48h提取总蛋白，检测SQSTM1(p62)、LC3-II、LC3-Ⅰ的表达量(图4，A)。与此同时分别将0μM、1μM、5μM、10μM、20μM、100μM的芒果苷加入6孔板中处理6小时后提取总蛋白，并检测LC3-II、LC3-Ⅰ和SQSTM1(p62)表达量(图4，A)。
将BMSCs感染pLVX-LC3-RFP慢病毒，然后经过嘌呤霉素筛选，将感染病毒的BMSCs接种于共聚焦小皿中，加入芒果苷或PBS，处理6h后，使用Mito-Tracker Green对线粒体进行染色，取少量1mM Mito-Tracker Green储存液按照1:5000-1:50000的比例加入到细胞培养液或适当的溶液(例如含钙镁离子的HBSS)中，使最终浓度为20-200nM，去除细胞培养液，加入配制好的并37℃预温育的Mito-Tracker Green染色工作液，与细胞37℃共孵育15-45分钟。去除Mito-Tracker Green染色工作液，加入37℃预温育的新鲜细胞培养液。随后使用激光共聚焦显微镜进行观察(图4，D)。结果显示，芒果苷处理能够提高线粒体浓度，表明芒果苷能够时间和剂量依赖性激活BMSCs自噬，增强自噬流，并促进损伤线粒体自噬的水平。
对主要自噬通路进行筛选后，发现芒果苷对AMPKα(图4，B)磷酸化水平有呈浓度依赖性促进关系。加入AMPK抑制剂(BML-275和WZ4003)，能够抑制芒果苷引起的自噬水平升高(图4，C)。在加入自噬抑制剂后，检测软骨内成骨相关基因Sox9、Runx2、Mmp13和Col2表达水平，Western blot检测结果显示，软骨内成骨标志基因比单独芒果苷组降低(图4，E)。
实施例6、体内实验显示芒果苷促进软骨内成骨修复体系对骨缺损的修复
利用FV/BN小鼠进行体内修复检测。腹腔注射0.5％的戊巴比妥1mL进行麻醉，然后双侧下肢去毛，取仰卧位固定于手术台，下肢常规消毒后，逐层切开表层皮肤、皮下筋膜和肌肉，暴露股骨中段，用磨钻制备长约2mm的节段性完全骨缺损，用钢板进行固定，再用生理盐水反复冲洗创腔，清除骨屑；然后将构建的基于软骨内成骨体系的组织工程骨置入缺损区，再逐层关闭创面。于术后2周、8周后分别取骨折断端标本进行microCT扫描等检测，结果如图5所示。
结果显示，术后2周，芒果苷组(构建过程中使用20μM芒果苷处理)整个缺损区均可见新生骨痴，开始形成骨缺损区的桥接，而对照组仅在两断端有少量的云雾状骨痴形成，缺损区中央部分仍无明显骨形成影像。术后8周芒果苷组，骨缺损区桥接基本完成，而对照组，缺损区中央扔缺损较大，骨形成影像学指标较芒果苷组差。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.芒果苷在制备促进骨缺损修复的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述芒果苷在制备基于软骨内成骨体系中促进骨缺损修复的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述芒果苷在制备抗软骨细胞减少缺氧导致的间充质干细胞活力降低或减少间充质干细胞凋亡的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述芒果苷在制备促进间充质干细胞分化为软骨细胞的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述芒果苷在制备促进间充质干细胞分化为肥大化细胞的药物中的应用。
6.根据权利要求3～5任一项所述的应用，其特征在于：所述间充质干细胞为骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于：所述芒果苷为芒果苷单体或由载药递送系统装载的芒果苷单体。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述载药系统为纳米缓释微球或将芒果苷负载于多孔骨修复支架上。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述多孔骨修复支架为脱钙/非脱钙骨基质，或人工合成的用于骨修复的多孔支架材料。
10.根据权利要求1～5所述的应用，其特征在于：所述芒果苷的化学式为C19H18O11。
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