CN107441491A - Tnfr2的用途 - Google Patents

Tnfr2的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107441491A
CN107441491A CN201710530130.XA CN201710530130A CN107441491A CN 107441491 A CN107441491 A CN 107441491A CN 201710530130 A CN201710530130 A CN 201710530130A CN 107441491 A CN107441491 A CN 107441491A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tnfr2
purposes
heart
activation
bmx
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710530130.XA
Other languages
English (en)
Inventor
王敏
纪卫东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Original Assignee
First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University filed Critical First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Priority to PCT/CN2017/092338 priority Critical patent/WO2018028369A1/zh
Publication of CN107441491A publication Critical patent/CN107441491A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明公开一种TNFR2激活剂在制备促进心脏干细胞活化、迁移和存活的药物中的用途，所述TNFR2激活剂具有促进心脏干细胞活化和心肌修复的作用，激活的TNFR2‑Bmx能增强Nkx2.5+/Gata4+的表达和活性，介导c‑Kit+内源性心脏干细胞(eCSCs)的激活、迁移和存活，此外，TNFR2激活增加了hESC/hiPSC来源的心肌细胞的分化。本发明所述TNFR2激活剂，通过特异性激活TNFR2使其有利于心肌梗死的修复，将为人类心脏疾病治疗提供一种新的策略。

Description

TNFR2的用途
技术领域
本发明涉及TNFR2的用途，具体是TNFR2作为靶标的用途。
背景技术
心血管疾病是世界范围内威胁人类生命的最主要疾病之一，其中急性心肌梗塞是冠心病中最严重的疾病，具有很高的发病率和死亡率。心肌梗死会造成不可逆性功能心肌细胞数量的减少，导致心肌收缩功能降低。目前心梗传统的治疗方法主要包括药物治疗、介入治疗和手术治疗，虽能改善心肌缺血症状，但都无法挽救已坏死的心肌细胞。干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，可以替代损伤的心肌细胞，构建新的血管，修复心脏泵血功能，为心梗的治疗提供了一种新的选择。越来越多的证据支持成年心脏干细胞(Cardiac stem cells,CSCs)的存在，并在缺血状态下被激活，在心脏功能修复中发挥重要作用。
激活剂，英文名为activator，凡是能提高酶活性的物质都被称为激活剂，其中大部分是离子或简单的有机化合物。配体，同锚定蛋白结合的任何分子都称为配体，配体属于激活剂的一种。在受体介导的内吞中,配体与细胞质膜受体蛋白结合，最后被吞入细胞的即是配体。根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用，将配体分为四大类:Ⅰ.营养物，如转铁蛋白、低密度脂蛋白(LDL)等；Ⅱ.有害物质，如某些细菌；Ⅲ.免疫物质，如免疫球蛋白、抗原等；Ⅳ.信号物质，如胰岛素等多种肽类激素等。
TNF-α属Ⅱ型膜蛋白，主要由活化的单核巨噬细胞分泌产生，以三聚体形式发挥其作用。它具有可溶性TNF-α和膜相关TNF-α两种存在形式。TNF-α通过与受体TNFR结合来发挥其生物学功能。TNFR也有两种类型：TNFRl和TNFR2，均为I型膜蛋白。可溶性TNF-α在调节炎症反应和调节细胞生存或死亡方面起着重要作用。TNF-α与其受体结合后，首先招募细胞中的TRADD(TNF receptor-associated death domain)与TNF-α受体的胞内部分结合，然后再活化另外2个受体相关蛋白TRAF2(TNF receptor-associated factor 2)和FADD(fas-associated deathdomain)，从而激活多条信号通路，如NF-κB、JNK、MAPK及细胞凋亡信号通路来实现TNF-α的调节功能。
发明内容
本申请人经过大量研究发现，TNFR2(tumor necrosis factor receptor-2)即肿瘤坏死因子受体2，其不同于TNFR1所介导的炎症和凋亡功能，TNFR2可通过-Bmx(bonemarrow non-receptor tyrosine kinase in X-chromosome)即X染色体上的骨髓非受体酪氨酸激酶来介导细胞存活、增殖和迁移。而且，TNFR2-Bmx信号通路可能对缺血性心肌中内源性CSCs活化和存活起重要作用。因此，本发明的目的在于提供TNFR2作为靶标的多种用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：TNFR2作为靶标在筛选或制备促进心脏干细胞活化、迁移和存活的药物中的用途。
本发明提供了TNFR2作为靶标在筛选或制备促进心脏干细胞分化为心肌细胞或者促进心肌修复的药物中的用途。
本发明提供了TNFR2作为靶标在筛选或制备治疗人类缺血性心脏病的药物
中的用途。
本发明提供了TNFR2激活剂在制备促进心脏干细胞活化、迁移和存活的药
物中的用途。
本发明提供了TNFR2激活剂在制备促进心脏干细胞分化为心肌细胞或者促进心肌修复的药物中的用途。
本发明提供了TNFR2激活剂在制备治疗人类缺血性心脏病的药物中的用途。
优选地，所述TNFR2激活剂包含TNFR2特异性配体。
优选地，所述TNFR2特异性配体为R2-TNF。
本发明提供了TNFR2抑制剂或者TNFR2拮抗剂在制备抑制心肌细胞分化的试剂中的用途。
本发明的有益效果在于：本发明所述TNFR2激活剂激活了TNFR2-Bmx，从而增强Nkx2.5+/Gata4+的表达和活性，介导c-Kit+内源性心脏干细胞(eCSCs)的激活、迁移和存活的作用，并且激活了的TNFR2，增加hESC/hiPSC来源的心肌细胞的分化，有利于心肌梗死的修复，为人类心脏疾病治疗提供一种新的策略；本发明所述TNFR2抑制剂或者TNFR2拮抗剂能够抑制心肌细胞的过度分化。
附图说明
图1为TNF受体分子和下游效应分子在人正常心脏和缺血心脏的表达分布图；A为切片免疫荧光染色，分别为TNFR1/α-SA，TNFR2/α-SA和Bmx/α-SA三组(CM-心肌细胞，VEC-血管内皮细胞，IC-间质细胞)；B为正常心脏组织和缺血心脏组织western blot检测相应蛋白表达情况；C-D为磷酸化组蛋白3(pH3s10)与α-SA免疫荧光染色；D为pH3阳性细胞统计图，纵坐标表示高倍视野pH3阳性细胞数，横坐标表示三组细胞(CM-心肌细胞，VEC-血管内皮细胞，IC-间质细胞)，**，p<0.01。n＝5张切片；E组织切片免疫荧光染色，显示pH3s10与TNFR2存在共定位，其中比例尺为50μm；
图2为人正常心脏和缺血性心脏中心脏前体细胞分布情况；A为人正常心脏和缺血心脏组织切片中Gata4，NKx2.5和α-SA免疫荧光染色，箭头指出Gata4在心肌细胞细胞核表达；B为Gata4+和NKx2.5+细胞统计，纵坐标表示高倍视野阳性细胞数，横坐标表示c-Kit、Gata4和NKx2.5染色组别，**p<0.01，n＝5张切片；C为人正常心脏和缺血心脏中的心脏前体细胞，用NKx2.5，Gata4和TNFR2进行标记，箭头指向双阳性的细胞，图片放大倍数为40，比例尺为50μm；
图3为本发明实施例4所述利用TNFR2-KO和Bmx-KO小鼠来检测TNFR2-Bmx信号在心肌损伤模型中对CSCs的激活和生存中的作用的技术路线图；
图4为本发明所述:小鼠心肌梗死模型，将野生型和TNFR2-KO小鼠进行心肌梗死模型造模；A为梗死大小的测量图；B为野生型小鼠在心肌梗死后的3-28天的缺血情况；C为心肌梗死后AIP1-KO能够增强心肌修复和功能，野生型和AIP1-KO小鼠进行心肌梗死造模，利用超声心电图在第7、14、21、28天测量心脏的功能，分别在0天(手术前)、7天以及28天展示缩短的百分比，纵坐标表示左室射血分数缩短率(LVFS)，横坐标表示手术前后时间，N＝10，*p<0.05；D为野生型和AIP1-KO小鼠在心肌梗死21天后的缺血情况，褐色箭头表示新生成的心肌细胞。比例尺：50μm；
图5为本发明所述在缺血小鼠心脏中诱导心脏干细胞。野生型和AIP1-KO小鼠进行3-28天的心肌梗死造模；A-B为在第21天对心脏部分进行c-kit+以及cKit+/TNFR2+细胞免疫染色，B图为量化图，*,p<0.05AIP1-KO vs WT.N＝6只小鼠(比例尺：50μm)；纵坐标表示高倍视野c-Kit和TNFR2共同阳性表达细胞数，横坐标表示心脏不同区域(remote zone-远区，border zone-交界区，ischemic zone-缺血区)，C为将TNFR2和Gata4进行共染色；D为Gata4以及α-SA进行共染色；
图6为本发明实施例5所述利用内/外源心脏干细胞(小鼠TNFR2+eCSCs和hESC/hiPSC来源的CSC)探讨TNFR2-Bmx信号调控CSC的机制的技术路线图；
图7为本发明实施例5中TNFR2中和抗体抑制TNFR2信号通路的结果；
图8为本发明实施例5中R2-TNF特异性激活hiPSCs中TNFR2信号通路的结果；
图9为本发明实施例5中R2-TNF特异性上调TNFR2信号通路的结果；
图10为本发明实施例5中TNFR2中和抗体抑制心肌细胞分化；
图11为本发明实施例5中R2-TNF促进心肌细胞分化。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例及附图对本发明作进一步说明。
实施例1:建立心梗模型
本实施例中所有动物实验均得到动物伦理委员会批准。
实验方法：
1)冠状动脉结扎：小鼠麻醉后从口腔导引一软管进入气管外接呼吸机，在左侧胸部从右下至左上做一斜行切口，在第4肋间以手术刀沿下位肋骨上缘切开肋间肌进入胸腔，将心脏轻轻挤出后，在左心耳与肺动脉圆锥之间平左心耳下缘迅速缝扎左前降支近端，同时观察心电图变化，术后立即关胸并用注射器抽出胸腔内气体，以恢复胸腔负压。心脏超声检测射血分数<40％小鼠纳入实验。
2)弥漫性心肌损伤模型：近年报道弥漫性心肌损伤模型更适合心肌修复实验。野生型、TNFR2-KO和Bmx-KO小鼠分别接受在颈部疏松皮肤处接受5mgkg-1异丙肾上腺素单次皮下注射。ISO将发挥类似Takotsubo的心脏病理过程，导致弥漫性心内膜下和心尖心肌坏死，急性损伤将损坏8-10％左心室心肌，导致急性心力衰竭。和传统心梗模型相比，这种心肌损伤和心力衰竭通过增加BrdU-阳性eCSC在28天后形态上和功能上自发恢复eCSC在心肌再生和功能修复中发挥关键作用。
实施例2:TNFR2-Bmx在人体缺血心脏中表达增加
本实施例的实验方法为运用anti-TNFR2和anti-Bmx抗体进行IB或免疫组化检测TNF受体分子和下游效应分子的表达。实验样品为我们从英国剑桥大学Dr.Bradley获得的心脏移植术中的石蜡包埋组织切片。
其具体的实验方法为:
1)免疫荧光：组织切片固定，Triton-X100通透处理后，用1％BSA(牛血清蛋白)封闭30分钟，之后PBS(磷酸盐缓冲液)漂洗，相应抗体孵育2小时，PBS漂洗，对应荧光二抗避光孵育1小时，PBS漂洗后甘油封片，荧光显微镜下观察拍照。
2)Western blot：提取心脏组织蛋白定量后，进行SDS-PAGE凝胶电泳，之后PVDF膜进行转膜，之后PVDF膜用5％脱脂奶粉进行封闭1小时，相应一抗4℃孵育过夜，PBS漂洗，对应二抗室温孵育1小时，PBS漂洗，化学发光检测蛋白表达水平。
实验结果如附图1所示，切片显示正常(NM；n＝20)与缺血性心脏病(IHD,n＝58)组织形态并无异常。TNFR1在正常心脏的CMs(心肌细胞)，VECs(血管内皮细胞)和ICs(间质细胞)中均强表达(α-SA)。然而，TNFR1和AIP1在缺血心脏移植物中下调。TNFR2和Bmx激酶只在正常人类心脏(normal human)NM中弱表达，而在缺血心脏中上调。
以上结果表明，TNFR2-Bmx在人体缺血心脏中表达增加。
实施例3:TNFR2在缺血心脏中与Nkx2.5+/Gata4+CSC标志物共表达
将野生型、TNFR2-KO和Bmx-KO小鼠分别接受在颈部疏松皮肤处接受5mg kg-1异丙肾上腺素单次皮下注射，分别于1,3,6,14或28天处死小鼠(每个时间点每组n＝10)。处死前行心脏超声检测心功能。运用anti-TNFR2和anti-Bmx抗体进行IB或免疫组化检测TNFR2-Bmx表达。Bmx活化情况通过anti-phospho-Bmx进行检测。小鼠eCSC利用anti-Gata4、anti-Nkx2.5进行评估。同时检测TNFR2和Bmx与eCSC标志物的表达。免疫双标法检测CSC标志物(Gata4，NKx2.5和α-SA)可能的心脏前体细胞。
实验结果如附图2中的A所示，在正常心脏只有部分游离细胞Nkx2.5和Gata4阳性。而在缺血心脏的缺血区域，如附图2中的A和B所示，三种标志物(Gata4，NKx2.5和α-SA)均阳性。之后我们评估它们的免疫表型，运用免疫荧光双染明确它们和TNFR2的关系，结果如图2中B中的NM所示，正常心肌细胞中Nxk2.5+TNFR2+或Gata4+TNFR2+表达很低，然而在缺血心脏Nkx2.5+或Gata4+前体细胞中TNFR2也呈阳性，如附图2的图C中的IHD所示。
以上结果表明，TNFR2在缺血心脏中与Nkx2.5+/Gata4+CSC标志物共表达。
实施例4:利用TNFR2-KO和BMX-KO小鼠来检测TNFR2-Bmx信号在心肌损伤模型中对CSCs的激活和生存中的作用
如实施例2和实施例3结果所示，本发明人观察到Nkx2.5+/Gata4+细胞在缺血的人体心脏标本和小鼠心脏中均增加，TNFR2-Bmx促进缺血心肌中eCSCs激活。因此，拟进一步利用TNFR2-KO和BMX-KO小鼠来检测TNFR2-Bmx信号通路在心肌损伤模型中对eCSCs的激活和生存中的作用。
实验技术路线如附图3所示。
实验技术路线概括为：
(1)采用实施例1所示的方法建立心梗模型及弥漫性心肌损伤模型。
(2)然后取野生型、TNFR2-KO和Bmx-KO小鼠分别接受在颈部疏松皮肤处接受5mgkg-1异丙肾上腺素单次皮下注射，分别于1,3,6,14或28天处死小鼠(每个时间点每组n＝10)。处死前行心脏超声检测心功能。利用HE染色评估心脏损伤后形态学变化，CD45评价炎性浸润，Ki67或pH3评价增殖TUNEL染色检测凋亡。运用anti-TNFR2和anti-Bmx抗体进行IB或免疫组化检测TNFR2-Bmx表达。Bmx活化情况通过anti-phospho-Bmx进行检测。小鼠eCSC利用anti-Gata4、anti-Nkx2.5进行评估。同时检测TNFR2和Bmx与eCSC标志物的表达。
实验结果如附图4所示，本发明人为进一步在体实验明确TNFR信号通路在前体细胞激活中的作用，运用前降支永久结扎冠状动脉建立小鼠心梗模型，如附图4中A所示。接下来，如附图4中B所示，在左侧行开胸术，在第四肋间隙横向切开胸肌暴露胸腔，胸腺向上缩回，左肺部分塌陷，打开心包膜后，定位左冠状动脉(LCA),并用6-0丝线结扎2-3mm作为起点，心室左前壁颜色苍白作为成功结扎的标志，野生型(n＝10每组)术后均存活。然而，如附图4中C所示，大部分TNFR2-KO和Bmx-KO在术后第一周死亡，与TNFR2-Bmx信号通路的存活作用一致。相反，TNFR1-KO和AIP1-KO小鼠存活，术后第7天和28天采用心脏超声检测心功能结果与WT比较更佳。与心功能结果一致，如附图4中D所示，第14天HE染色结果显示缺血WT梗死区域更为严重，但心脏组织在21-28显示显著的再生，高倍镜提示AIP1-KO心脏中新的心肌组织在缺血区域再生。
接下来，为明确CSCs在缺血心脏中的激活情况，免疫组化显示像缺血心脏一样，CSCs被诱导产生。这些细胞为CD45-和VEGFR2-，排除了它们是造血祖细胞或内皮祖细胞。如附图5中A和B所示，这些细胞在AIP1-KO心脏显著增加。如附图5中C和D所示，在新的-SA染色的再生心肌细胞中，TNFR2与Nkx2.5和Gata4共表达。重要的是，TNFR2、Nkx2.5和Gata4在AIP1-KO缺血心脏中显著增加。
实施例5:利用内/外源心脏干细胞(小鼠TNFR2+eCSCs和hESC/hiPSC来源的CSC)探讨TNFR2-Bmx信号调控CSC的机制研究
如实施例3结果所示，Nkx2.5+/Gata4+eCSC中TNFR2和Nkx2.5+/Gata4+共定位，据此本申请发明人推测TNFR2-Bmx能增强Nkx2.5+/Gata4+表达和活性，介导eCSC的激活、迁移和存活。为证实这一假设，我们使用TNFR2基因沉默或拮抗剂，BMX基因沉默或抑制剂，和TNFR2特异性配体等，来检测TNFR2-Bmx信号对Nkx2.5+/Gata4+表达和活性的作用。
其实验技术路线如图6所示。
其实验方法具体为：将分离并培养小鼠心脏来源的TNFR2+eCSC。用TNFR2特异性配体(R2-TNF,50ng/ml；TNFR2-Bmx激活)处理eCSC4-24h。RT-PCR检测Nkx2.5/Gata4mRNA表达，IB检测蛋白表达。Nkx2.5/Gata4激活实验中，eCSC用或不用TNFR2特异性配体R2-TNF(20ng/ml)处理0,5,15,30和60分钟。采用IB法，利用特异的磷酸化抗体检测TNFR2下游Bmx，Akt,STAT3，ERK1/2磷酸化情况。Nkx2.5/Gata4的DNA结合活性采用EMSA方法。分别采用siRNA下调TNFR2或Bmx，anti-TNFR2拮抗剂(TNFR2中和抗体)(50ng/ml)抑制TNFR2作用，LFM-A13(10μM)抑制Bmx作用后，检测是否阻断TNFR2-Bmx诱导的Nkx2.5/Gata4mRNA表达和激活。
实验结果如图7、图8、图9、图10和图11所示，从图7-11的结果明确了TNFR2-Bmx信号通路对缺血性心肌中内源性CSCs活化和存活起重要作用，TNFR2激活剂R2-TNF能激活TNFR2或TNFR2-Bmx信号促进CSCs活化和存活，TNFR2激活剂R2-TNF能特异性激活hiPSCs中TNFR2信号通路，促进心肌细胞分化；TNFR2中和抗体能抑制TNFR2信号通路，抑制心肌细胞分化。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.TNFR2作为靶标在筛选或制备促进心脏干细胞活化、迁移和存活的药物中的用途。
2.TNFR2作为靶标在筛选或制备促进心脏干细胞分化为心肌细胞或者促进心肌修复的药物中的用途。
3.TNFR2作为靶标在筛选或制备治疗人类缺血性心脏病的药物中的用途。
4.TNFR2激活剂在制备促进心脏干细胞活化、迁移和存活的药物中的用途。
5.TNFR2激活剂在制备促进心脏干细胞分化为心肌细胞或者促进心肌修复的药物中的用途。
6.TNFR2激活剂在制备治疗人类缺血性心脏病的药物中的用途。
7.如权利要求4-6任一所述的用途，其特征在于，所述TNFR2激活剂包含TNFR2特异性配体。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述TNFR2特异性配体为R2-TNF。
9.TNFR2抑制剂或者TNFR2拮抗剂在制备抑制心肌细胞分化的试剂中的用途。
CN201710530130.XA 2016-08-10 2017-06-29 Tnfr2的用途 Pending CN107441491A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2017/092338 WO2018028369A1 (zh) 2016-08-10 2017-07-10 Tnfr2的用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016106539965 2016-08-10
CN201610653996 2016-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107441491A true CN107441491A (zh) 2017-12-08

Family

ID=60488077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710530130.XA Pending CN107441491A (zh) 2016-08-10 2017-06-29 Tnfr2的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107441491A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111670048A (zh) * 2020-03-11 2020-09-15 深圳大学 增强抗凋亡途径以预防dox毒性的方法
CN112608942A (zh) * 2020-12-21 2021-04-06 上海南方模式生物科技股份有限公司 Tnfrsf1b基因人源化动物模型的构建方法及应用
CN113302205A (zh) * 2018-11-15 2021-08-24 综合医院公司 激动性肿瘤坏死因子受体超家族多肽
CN115003811A (zh) * 2020-12-11 2022-09-02 厦门宝太生物科技股份有限公司 抗tnfr2抗体及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006109044A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Selective modulation of tumour necrosis factor receptors in therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006109044A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Selective modulation of tumour necrosis factor receptors in therapy

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANJIAO JENNY ZHOU等: "264 TNFR2-Bmx Signaling in Cardiac Stem Cells and Cardiac Repair", 《BASIC CARDIOVASCULAR SCIENCES 2014 SCIENTIFIC SESSIONS: PATHWAYS TO CARDIOVASCULAR THERAPEUTICS》 *
RAFIA S. AL-LAMKI等: "TNF, Acting Through Inducibly Expressed TNFR2, Drives Activation and Cell Cycle Entry of c-Kit1 Cardiac Stem Cells in Ischemic Heart Disease", 《STEM CELLS》 *
王艺璇 等: "TNFα在心肌缺血/再灌注重塑期的保护作用", 《心脏杂志》 *
蒋晓帆 等: "Notch信号与心脏干细胞关系的研究进展", 《中国细胞生物学学报》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113302205A (zh) * 2018-11-15 2021-08-24 综合医院公司 激动性肿瘤坏死因子受体超家族多肽
CN111670048A (zh) * 2020-03-11 2020-09-15 深圳大学 增强抗凋亡途径以预防dox毒性的方法
CN111670048B (zh) * 2020-03-11 2022-07-08 深圳大学 增强抗凋亡途径以预防dox毒性的方法
CN115003811A (zh) * 2020-12-11 2022-09-02 厦门宝太生物科技股份有限公司 抗tnfr2抗体及其应用
CN115003811B (zh) * 2020-12-11 2023-10-13 厦门宝太生物科技股份有限公司 抗tnfr2抗体及其应用
CN112608942A (zh) * 2020-12-21 2021-04-06 上海南方模式生物科技股份有限公司 Tnfrsf1b基因人源化动物模型的构建方法及应用
CN112608942B (zh) * 2020-12-21 2024-04-09 上海南方模式生物科技股份有限公司 Tnfrsf1b基因人源化动物模型的构建方法及应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Walker et al. In wound repair vimentin mediates the transition of mesenchymal leader cells to a myofibroblast phenotype
CN107441491A (zh) Tnfr2的用途
Religa et al. Presence of bone marrow–derived circulating progenitor endothelial cells in the newly formed lymphatic vessels
Kajstura et al. Bone marrow cells differentiate in cardiac cell lineages after infarction independently of cell fusion
Saito et al. Transcoronary implantation of bone marrow stromal cells ameliorates cardiac function after myocardial infarction
Auerbach et al. Assays for angiogenesis: a review
Aquila et al. c-kit Haploinsufficiency impairs adult cardiac stem cell growth, myogenicity and myocardial regeneration
von Harsdorf et al. Regenerative capacity of the myocardium: implications for treatment of heart failure
Ladage et al. Stimulating myocardial regeneration with periostin Peptide in large mammals improves function post-myocardial infarction but increases myocardial fibrosis
CN103890003B (zh) 抗纤维化肽及其在用于治疗以纤维化为特征的疾病和病症的方法中的用途
Yu et al. Improvement of cardiac function and remodeling by transplanting adipose tissue-derived stromal cells into a mouse model of acute myocardial infarction
CN107028980A (zh) 用于治疗心脏疾病的药物组合物
CN107893050A (zh) 一种细胞外囊泡及其制备方法和用途
Lin et al. Labeling and tracking of mesenchymal stromal cells with EdU
ES2895421T3 (es) ARN modificado que codifica polipéptidos de VEGF-A, formulaciones y usos relacionados con los mismos
Khan et al. Skeletal myoblasts transplanted in the ischemic myocardium enhance in situ oxygenation and recovery of contractile function
Cui et al. Thrombin cleavage of osteopontin controls activation of hepatic stellate cells and is essential for liver fibrogenesis
Adas et al. Treatment of ischemic colonic anastomoses with systemic transplanted bone marrow derived mesenchymal stem cells.
Liu et al. Lysophosphatidic acid protects mesenchymal stem cells against ischemia-induced apoptosis in vivo
CN107106645A (zh) 用于治疗c‑met相关性癌症的方法和组合物
Lee et al. Corneal lymphangiogenesis: current pathophysiological understandings and its functional role in ocular surface disease
Wu et al. Multiresolution 3D optical mapping of immune cell infiltrates in mouse asthmatic lung
Pourcher et al. Volumetric portal embolization: a new concept to improve liver regeneration and hepatocyte engraftment
Chang et al. The time window for therapy with peptide nanofibers combined with autologous bone marrow cells in pigs after acute myocardial infarction
WO2018028369A1 (zh) Tnfr2的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171208