CN107429969A - 使用无电池多点无线产品状况感测的处理监测和控制 - Google Patents

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Abstract

一种用于检测无菌制造处理的布局，包括能够对诸如温度或湿度的产品状态进行密集测量的产品状态传感器。该测量使用以线性阵列布置于单个探头上的密集的传感器来进行，这些传感器可以被用来在产品内的多个水平处进行测量。经由短程无线数字通信将来自传感器的数据传送给数据收集点。传感器可以被用来测量单个点处的温度和湿度。例如，当传感器被用于制药方面的冷冻干燥时，可以针对每个瓶子来计算升华界面的位置，并且可以使用该数据来控制冷冻干燥处理。

Description

使用无电池多点无线产品状况感测的处理监测和控制
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年1月28日提交的题目为“PROCESS MONITORING AND CONTROLUSING BATTERY-FREE MULTIPOINT WIRELESS TEMPERATURE SENSING”的美国临时申请No.62/108,589的权益，并且要求于2015年6月9日提交的题目为“PROCESS MONITORING ANDCONTROL USING BATTERY-FREE MULTIPOINT WIRELESS PRODUCT CONDITION SENSING”的美国临时申请No.62/172,829的权益，以上每个申请均通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于在严格控制的温度和湿度状态下处理无菌产品的处理和设备。更具体地，本发明涉及对无菌处理(诸如冷冻干燥处理)的测量和监测，尤其是对于诸如药品的产品。
背景技术
典型地，制药处理在精心控制的环境中进行。必须密切监测这些环境中的状态。这些状态包括在正在加工的产品内以及在受控环境中选择的位置处测量的温度和湿度。如本文所使用的，术语“湿度”指的是绝对湿度，其为空气的含水量。例如，绝对湿度可以用每立方米空气中水的克数来度量。
可以使用环境隔离器来为制药处理系统(例如，容器灌装系统和包装系统)维持精心控制的无菌状态。典型地，隔离器能够在周围的“C级”生产室内维持“A级”无菌环境。这样的隔离器包括专用空气回路。在隔离器内的重要点处测量温度和湿度对于控制空气回路以及监测泄漏、故障等是必要的。温度和湿度测量结果共同影响在隔离器中进行的处理的结果。使用单独的传感器来在这样的隔离器中进行这些测量。
冷冻干燥是从产品中去除溶剂或悬浮介质(典型地，水)的处理。在冷冻干燥处理中也可以去除其它溶剂(诸如酒精)。
在用于去除水的冷冻干燥处理中，产品中的水被冷冻以形成冰，并且在真空下，冰升华并且蒸气流向冷凝器。水蒸气在冷凝器上凝结成冰并且随后被从冷凝器中去除。冷冻干燥在制药和生物制药行业中特别有用，因为在冷冻干燥处理期间保留了产品的完整性并且可以在相对长的时期内保证产品稳定性。本公开还适用于食品行业以及其它具有相似要求的行业。经冷冻干燥的产品通常是但不必然是生物物质。
制药方面的冷冻干燥通常是无菌处理，其需要冷冻干燥室内的无菌且被精心控制的状态。重要的是确保冷冻干燥系统的与产品接触的所有构件是无菌的。
无菌状态下的多数冷冻干燥在为瓶子设计的冷冻干燥机中完成，其中产品被容纳于置于托盘或架上的瓶子中。在图1所示的现有技术的冷冻干燥系统100的一个示例中，一批产品被放置于布置在冷冻干燥室110内的冷冻干燥机托盘121上的瓶子112中。冷冻干燥机架123被用来支撑托盘121并且根据处理的需要在托盘和产品之间传递热量。使用流经架123内的管道的传热流体来去除或增加热量。
然后，使用真空泵150对冷冻干燥室抽真空。在真空下，在瓶子112中的冷冻产品被轻微加热以使产品中的冰升华。由冰的升华产生的水蒸气通过通道115流入含有维持于水蒸气的冷凝温度以下的冷凝线圈或其它表面122的冷凝室120内。冷却剂通过线圈122以去除热量，使水蒸气在线圈上凝结成冰。
在处理期间，由与冷凝室120的排气装置连接的真空泵150将冷冻干燥室110和冷凝室120二者维持在真空下。包含于室110、120内的不可冷凝的气体由真空泵150去除并且在较高压力出口152处被排出。
随着冷冻干燥处理的进行，升华界面(sublimation front)形成于每个瓶子中并且从产品的裸露顶表面向瓶子的底部移动。升华界面限定了界面上方的经冷冻干燥的产品与界面下方的含有冷冻溶剂的冷冻产品之间的边界。在单个瓶子中，当升华界面到达瓶子的底部时，冷冻干燥处理完成。
在处理期间和之后准确地监测产品属性(诸如温度和残留水分)对于处理开发以及与使处理规模扩大相关的工作是重要的，尤其是在制药/生物制药行业中。此外，对于成功地处理一批经冷冻干燥的产品，在生产中根据临界范围来控制产品状态的能力是必要的。在现有系统中，典型地，通过使用有线的热电偶来监测产品温度，为了此目的，该热电偶与设置于冷冻干燥室内的电端口连接。典型地，在制造处理之后测量产品残留水分，其为使用分析技术(诸如干燥失重法或Karl Fischer滴定法)的破坏性测试。
由于放置产品瓶的多个架之间的传热的变化，产品属性(包括温度和残留水分)与冷冻干燥室内的位置相关。在现有系统中，要监测温度，在开发周期内，多个(典型地，8-16个)热电偶可以被用于多个单独的瓶子中，以了解该位置性变化。这种在放置于产品室内的瓶子之间具有多根热电偶导线的设置处理起来可能很麻烦，并且有时可能导致产品损耗和/或数据收集错误。为了监测残留水分，要在整个室内的各个位置处采集多个样本。测试是耗时的，并且每个被测瓶子内的产品被破坏。
需要用于在无菌的、环境受控的处理(诸如冷冻干燥处理)的开发期间以及生产期间监测产品状态的改进的技术。该技术应当消除潜在的错误以及由有线探头引起的处理中断，并且应当是迅速且无损的。该技术应当使室的容积内以及瓶子内的测量分辨率最大化。该技术应当提供可以用于控制冷冻干燥处理或者需要对状态进行准确控制的其它处理的实时数据。
发明内容
本公开通过使用能够对产品状态(诸如温度或湿度)进行密集测量的产品状态传感器来提供用于监测冷冻干燥处理或其它无菌处理的布局以解决上述需求。使用以线性阵列布置于单个探头上的密集的传感器来进行这些测量，传感器可以被用来在产品内的多个水平处进行测量。经由短程无线数字通信将来自传感器的数据传送给数据收集点。可以使用传感器来测量单个点处的温度和湿度。可以根据这些测量结果来计算升华界面的位置。
本公开的示例性实施例的特征在于产品状态测量单元，其用于测量在无菌制药处理室内进行处理的产品瓶中包含的产品的状态分布。产品状态测量单元包括定位于产品瓶的开口内的支撑结构，以及由支撑结构支撑的并且具有多个传感器的单个细长探头，该多个传感器以距支撑结构递增的距离沿着单个细长探头纵向间隔开。产品状态测量单元另外还包括由支撑结构支撑的并且被连接用于接收来自上述多个传感器的测量结果的处理器。
本公开的其它实施例包括用于冷冻干燥含有冷冻溶剂的产品的方法，该产品处于具有瓶口并且布置于冷冻干燥室内的多个瓶子中。产品经受到使得冷冻溶剂升华的处理状态。在多个瓶子中的一个瓶子内，在产品经受到该处理状态时，使用沿着延伸到产品内的单个细长测量探头布置的产品状态传感器的线性阵列来测量升华界面的位置，该阵列的间距(pitch)小于2mm。基于升华界面的测得位置来控制处理状态。
本公开的附加实施例包括无菌制药处理系统。该系统包括用于将外壳的内部与环境气氛进行无菌隔离的无菌外壳，以及被连接用于控制无菌外壳的内部的状态的环境控制装置。至少一个测量单元被定位用于测量无菌外壳的内部的温度和湿度。测量单元被连接用于向环境控制装置提供测量结果。测量单元包括用于测量单个空间位置的温度和湿度二者的传感器和处理器。
本公开的示例性实施例的各个特征可以共同地或个别地应用于任意组合或子组合中。
附图说明
可以通过结合附图考虑以下具体实施方式来理解本文公开的示例性实施例，在附图中：
图1是当前的冷冻干燥系统的示意图。
图2是根据本公开的一个方面的冷冻干燥处理监测系统的示意图。
图3是根据本公开的一个方面的产品状态测量单元的示意图。
图4是根据本公开的一个方面的冷冻干燥处理监测系统的示意图。
图5是示出在根据本公开的一个方面的产品瓶内的温度分布的示意图。
图6是示出根据本公开的一个方面的一种方法的流程图。
具体实施方式
在目前的一些系统中采用无线传感器(诸如温度传感器)作为产品容器瓶内的单点监测探头。这些传感器可以是以无线方式被激发以确定随温度变化的谐振频率的基于感应的感测系统。其它布局使用与数据采集模块通信的热电偶。由于这些传感器的感测技术和物理尺寸，每个感测探头只使用单个传感器一般是可行的。此外，基于感应的传感器基于晶体在电磁场内的激发来操作，并且近距离放置的基于感应的传感器往往会相互干扰，对每个瓶子使用多个传感器造成阻碍。
当前，采用无线电容式湿度传感器作为单点监测器件，典型地，将其应用于室温或接近室温的应用中，诸如博物馆、打印机和温室。
图2中示意性地示出了根据本公开的实施例的冷冻干燥系统200。图3中示意性地示出了根据本公开的实施例的产品状态测量单元201。将参考这些附图来描述根据本公开的系统。
冷冻干燥室210与用于对室210的内部抽真空及用于控制包含于室内的产品的温度(例如，通过加热架212)的设备(未示出)连接。产品瓶220、250由架212支撑，并且含有待冷冻干燥的产品221。产品瓶250装配有封闭件252。封闭件252可以处于抬升的位置，如图所示，其中封闭件腿253或其它装置在瓶口251内支撑处于打开状态的封闭件，允许溶剂蒸气在冷冻干燥处理中逸出。在冷冻干燥处理完成之后，封闭件被向下按压到完全就位的位置，从而闭合开口251。标准封闭件252有几种设计可用，每种都具有其自身的几何形状和蒸气流特性。
测量产品瓶220配备有产品状态测量单元201(图2和3)，产品状态测量单元201包括支撑结构222、单个细长探头226、具有下文所述的电路的印刷电路板224、以及信号接收器266、236。根据本公开的实施例的冷冻干燥系统可以含有数以万计的瓶子。这些瓶子的被选择的子集适配有产品状态测量单元201；其余的瓶子使用标准封闭件252来闭合。选择瓶子的适配有产品状态测量单元201的子集以提供对室210内的产品状态的最佳映射。
支撑结构222被设计为与冷冻干燥系统中使用的其它封闭件252的几何形状和蒸气流特性相匹配。以此方式，可以使用来自单个仪器瓶的信息来估计相邻瓶子的产品状态分布。
本文所使用的术语“探头”是被插入产品内以测试探头处或探头附近的状态的单个部件。当前公开的布局采用单个细长探头226，单个细长探头226用于支撑产品221内或产品221附近的位置处的多个传感器228。这种布局提供了若干优点。因为该布局试图通过测量瓶子220内的状态来估计附近的产品瓶250内的状态，所以重要的是探头本身对瓶子中的特性(诸如温度和升华速率)产生最小干扰。与使用支撑多个传感器的多个探头相比，通过使用单个细长探头226来支撑多个传感器228，可使对测得状态的干扰最小化。此外，由于传感器228由同一探头226支撑，因而传感器之间的间距是固定的，由此提高了测得分布的准确度。
在本公开的一种示例性实施例中，超过6个均匀间隔开的电容式传感器监测产品状态(诸如温度和湿度)，并且监测这些状态沿容器瓶220中的产品填充方向的梯度。在实施例中，可以使用7个传感器。在其它实施例中，使用了多于3个传感器。可以依赖于所测量的分布的期望分辨率以及传感器的物理尺寸而使用更多或更少的传感器。在实施例中，传感器228可以包含基于陶瓷表面贴装器件的电容器。在安装于电路板上时，传感器可能需要小于2mm的空间。因此，在12mm测量线上可以放置6个或更多这样的传感器，从而允许以相对高的分辨率来测量分布。可替代地，传感器可以是印刷电路的集成构件。
可以将电容式传感器228布置为以具有高的空间分辨率的线性阵列来进行多个测量。这种多点感测能力允许测量小空间内的梯度，诸如瓶子内的少量产品填充。传感器228连同电路和信号接收器266、236可以被安装于单个印刷电路板224上，该单个印刷电路板224还形成了细长探头226的结构和电气连接构件。
印刷电路板224上包括测量模块227(图3)，测量模块227接收来自传感器228的测量结果并且将测量结果转换成可由冷冻干燥系统的其它构件使用的数据。测量模块227可以包括用于测量来自传感器228的电容或者另一个特性的专用电路。测量模块227可以包括安装于印刷电路板上的处理器的用于存储值(诸如校准值)以及用于将电容测量结果转换成产品状态测量结果(诸如温度测量结果和湿度测量结果)的软件模块。
可以使用此温度测量结果来监测和控制下文所述的冷冻干燥处理。此外，这种对产品的颗粒之间的空气的局部湿度测量是关于产品内的残留水分的可靠指标，并且因此可以被用来测量冷冻干燥处理的功效。
通信模块225也包含于印刷电路板224中，并且管理从测量单元201到位于室210之外的测量处理模块230(图2)的数据传输。通信模块225使用传感器采样协议(例如，ANTTM开放接入多路广播无线传感器网络协议)来执行通信任务。接收自测量模块227的测量结果由通信模块225使用数据传输天线236经由使用无线电频谱的工业、科学和医疗(ISM)频段(2.4GHz)的信号234来无线传输，并且在冷冻干燥室210之外由测量处理模块230经由通信天线232接收。
可以在已知的产品状态校准点处单独地校准传感器228。所产生的校准系数和偏移可以存储于测量模块227的测量单元201中。可替代地，对传感器系统中的个体测量单元201的校准信息可以与相应的单元ID码一起存储于可由位于冷冻干燥室之外的测量处理模块230访问的数据库中。
通过简单的电容-温度/湿度校准曲线可以由同一感测器件进行常见的温度/湿度感测。因而，通过测量电容，可以使用与数据采集通信的、由无线射频供电的器件来测量冷冻干燥处理期间的相应温度以及处理结束时的湿度。
根据本公开的实施例，可以根据在传感器228所定位的空间中的单个点处进行的单个电容测量结果来计算温度和湿度。针对温度值校准传感器228，并且存储温度-电容曲线。针对一个或多个恒定温度处的湿度值单独校准传感器228，并且这些值被存储为湿度-电容曲线。
然后，使用温度-电容曲线将来自传感器228的电容测量结果直接转换成温度测量结果。使用湿度-电容曲线将同一电容测量结果转换成湿度读数。
产品状态测量单元201使用唯一ID码来向测量处理模块230标识其自身。按照个体产品状态测量模块227的位置已知且被制成表格的方式来完成瓶子220、250到冷冻干燥室210的架212之上的初始装载。在使用装载轨道的自动装载系统中，沿着轨道的位置可以被追踪到冷冻干燥室210内的架上的位置。在由测量处理模块230接收到测量结果时，则将唯一码与所标识的产品状态测量单元201在室210内的位置进行关联，从而允许所接收的产品状态测量结果被映射到该位置，用于分析和处理控制。
来自测量处理模块230的经处理的测量数据被发送给其它模块以供使用。例如，数据可以被发送给处理控制模块235，用于基于温度数据对冷冻干燥处理进行实时控制。一旦处理完成并且室被恢复成大气压，则可以使用由同一传感器228测量的数据来将湿度映射成对产品中的残留水分的指示，而不使用破坏性测试。可替代地，温度和湿度数据可以被传输给数据分析模块以进行处理开发、规模扩大和质量分析。
本文所描述的技术可以部分地由与所描述的处理设备结合使用的离散处理器、工业控制器或计算机执行。例如，处理控制模块235可以驻于具有用于阀门、电机等的操作逻辑的可编程逻辑控制器(PLC)内。测量处理模块230可以驻于个人计算机(PC)或PLC或二者之内。与产品状态测量单元201的通信可以由USB ANTTM插接式模块处理，该USB ANTTM插接式模块包含用于对测量处理模块采样并将所接收的信息转发给主机PC的集成通信天线和固件。这样的模块可以使用单芯片ANTTM连接IC，例如，可以从例如挪威奥斯陆的北欧半导体(Nordic)公司购得。可替代地，数据采集可以由其它专用器件执行或者通过使用标准器件(诸如平板电脑或智能电话)的短程通信能力来执行。
测量单元201以及PLC和PC包含中央处理单元(CPU)和存储器。PLC和PC还包含经由总线与CPU连接的输入/输出接口。典型地，PLC经由输入/输出接口与处理设备连接，以接收来自用于监测设备的各种状态(诸如温度、位置、速度、流量等)的传感器的数据。PLC还被连接到作为设备的一部分的操作器件，例如，真空泵150(图1)和架212内的热流体循环。
存储器可以包括随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。存储器还可以包括可移动介质，例如，磁盘驱动器、磁带驱动器、拇指驱动器(thumb drive)等，或其组合。RAM可以用作存储在CPU中的程序的执行期间使用的数据的数据存储器，并且被用作工作区。ROM可以用作存储包括在CPU中执行的步骤的程序的程序存储器。程序可以驻于ROM中，并且可以存储于可移动介质上，或者存储于PCL或PC中的任何其它有形的、非暂时性的计算机可读介质上，作为存储于其上的待由CPU或其它处理器执行以实行本文所公开的方法的计算机可读指令。
本文所采用的术语“计算机可读介质”指的是用于向一个或多个处理器提供指令或者参与向一个或多个处理器提供指令的有形的非暂时性机器编码介质。例如，计算机可读介质可以是一个或多个光存储盘或磁存储盘、闪存驱动器和闪存卡、只读存储器或随机存取存储器(诸如DRAM)，其典型地构成了主存储器。术语“有形介质”和“非暂时性介质”每个都不包括传播信号，传播信号既不是有形的，也不是非暂时性的。缓存信息被认为是存储于计算机可读介质上的。计算机可读介质的常见替代品在本技术领域中是众所周知的，并且不需要在此更详细地描述。
经由射频能量采集板266向产品状态测量单元201进行无线供电。射频供电信号264由射频供电信号源260生成，并且在室210内使用室内的供电天线262来发射。在室内可以使用多个供电天线262来向大量的测量单元供电并且与所有测量单元201建立视线通信(line-of-sightcommunication)。使用向测量单元201供电的无线射频消除了对供电电线和电池的需要，供电电线和电池二者在冷冻干燥处理中是有问题的。由于测量单元201的通信和供电二者都是无线的，所以测量单元可以用于自动装载系统中，其中，被测瓶子在冷冻干燥室内的位置被追踪并且与测量单元的唯一ID码相关联。
图4所示的处理控制布局400展示了使用产品状态测量单元来在瓶子的子集中测量产品状态(诸如温度)并控制冷冻干燥处理。在图4所示的一批瓶子450中，只有四个瓶子220适配有产品状态测量单元201。该批450中其余的瓶子250适配有标准封闭件252，例如，为此目的而制造的市场上可购得的塞子。
可以基于历史测量数据或者基于室的定性特点来选择测量单元201在冷冻干燥室内的位置。例如，基于在处理开发期间收集的数据或者基于过去的生产数据，可以知道在冷冻干燥周期内室内的某些位置预计会含有最暖或最冷的瓶子，或者批450中最有代表性的瓶子。在这些位置的瓶子适配有测量单元201。使用在适配有测量单元201的瓶子220中获取的测量结果来控制整个批次450的瓶子的处理状态。
来自传感器228的测量数据从测量单元201无线传输至测量处理模块230。对于每个测量单元201，所传输的数据包含唯一ID码，由测量处理单元230使用该唯一ID码来查找室内进行了测量的位置(行、列和架)。
然后，将经处理的数据传输给处理控制器235。使用接收自瓶子220的测量数据，处理控制器235可以实时地控制冷冻干燥处理以优化批450中的所有瓶子内的产品状态分布。在布局400中，处理控制器235控制传热流体到冷冻干燥室内的架212的流动，由此控制到所支撑的瓶子的传热。例如，可以基于室内的一个或多个瓶子220中的温度来控制传热流体到架的总流量。可以基于室内最暖的瓶子来降低室内的整体架温度。
在另一个示例中，单独控制传热流体到单个架或架的单个区域的流量。如果发现在特定的架上的瓶子内正以落后于整个处理的速率发生升华，则可以调整到该特定架或区域的传热流体的流率或温度以提高从该架到所支撑的瓶子的传热速率，并且使这些瓶子中的升华速率回到与整个处理一致。
紧密排列的电容性传感器228沿着探头226(图3)分布，使得能够沿着瓶子220中的产品填充精确测量梯度。每个探头含有高达7个或更多电容性传感器，并且在冷却干燥室内数以万计的瓶子的整个装载矩阵中可以部署大量的测量单元201(最大理论极限为232个)。
随着产品的干燥，升华界面510沿着干燥方向483(图4)传播通过瓶子。在每个瓶子中，升华界面510使含有冷冻水的冷冻产品481与其中已经完成了冷冻干燥处理的干燥产品482分离。随着冷冻干燥处理的进行，由于由其提供的溶剂蒸气的传质的阻力增大，界面的温度升高。追踪升华界面可以是对于量化干燥结束或产品均匀性表征有用的处理分析技术，对干燥结束或产品均匀性表征的量化对于处理表征是重要的。虽然仅在适配有测量单元201的瓶子220中测量升华界面的位置，但是可以基于这些测量结果来控制整个批次450的处理状态。
当前的技术只允许测量探头上的单一温度点，这转而会导致保守的处理控制，因为直到处理快结束时测量不在冰界面处进行。相反，本文所描述的技术能够提供沿着产品填充的高空间分辨率的温度分布。该特性可以被用来促进在处理期间对升华界面的精确定位。
在图5所示的示例处理501中，升华界面510正沿着干燥方向483传播。在冷冻干燥处理期间，升华界面510使冷冻产品481与干燥产品482分离。在曲线550中示出了对给定时间t时来自传感器228的产品状态测量结果的理论上的单个浏览。在所示的示例中，冷冻产品481内的温度分布551显示出了由离架212较近的传感器测量的较高温度以及朝着表示升华界面510的线553不断降低的温度。另一方面，干燥产品482的温度分布552随着与下方的冷冻产品的距离增加而增加。曲线550所示的温度分布只是示例性的，并且对于不同处理速率、不同产品类型和不同的瓶子几何形状，给定的处理的确切分布将有所变化。
可以看出，对沿着瓶子内的干燥方向的温度分布的分析将得出升华界面的位置。例如，该分析可以包括确定最大值、最小值、拐点、不连续性或其它参数。
使用目前的通信技术，可以以高达每微秒一个样本的速率来对传感器采样。给定探头的随着时间推移的多个样本可以被用来确定沿着该分布的最大或最小温度变化率，或者用来确定可以用于定位升华界面的其它时域参数。因此，在特定处理中可以使用基于分布的参数、基于速率的参数或者从温度测量结果中得出的其它参数来定位升华界面。可以在实验上确定用于特定处理的最佳参数。
还可以确定升华界面沿着干燥方向的传播速率并使用其控制该处理。
而且，同一感测器件能够作为处理结束(大气压)监测工具来测量湿度，在每个探头上使用相同的电容式传感器。例如，一旦冷冻干燥处理完成(并恢复到大气压)，由探头内的每个传感器测量产品内的湿度，得出瓶子中的产品的残留水分分布。这是对当前用于测量残留水分的技术的显著改进。在一种已知的此类技术中，在制造处理之后测量瓶子中的所有产品的总体平均残留水分，其为使用分析技术(诸如干燥失重或Karl Fischer滴定技术)的破坏性测试。由于放置产品的架之间的传热变化，残留水分是位置相关的。结果是，在典型的开发周期内必须采集多个样本以理解该变化。这样的仪器及其使用是昂贵且耗时的。使用本文所描述的技术将有助于减少与这样的残留水分测试相关的成本和时间二者。
本公开的实施例包括用于冷冻干燥含有冷冻溶剂的产品的方法600，该方法600参考图6来描述。产品处于具有瓶口且布置于冷冻干燥室内的多个瓶子中。
产品经受到使得冷冻溶剂升华的处理状态(操作610)。除了真空压力外，这些状态典型地包括低温状态以及到瓶子的传热，该传热用于提供升华的能量。
可以选择多个瓶子的子集来提供对冷冻干燥室内的测量结果的空间采样。例如，可以选择子集以包含室内的预期为最暖和最冷的瓶子。在冷冻干燥处理期间，在产品经受到处理状态时，使用沿着延伸到产品中的单个细长测量探头布置的产品状态传感器的线性阵列来测量升华界面的位置(操作620)，该阵列的间距小于2mm。可以基于使用产品状态传感器的阵列创建的高的空间分辨率温度分布来测量升华界面的位置。
然后，基于升华界面的测得位置来控制室内的处理状态(操作630)。例如，多个产品瓶可以被布置于具有可调整的传热系统的多个架上，该传热系统用于将热量传递给由架支撑的瓶子。然后，可以基于升华界面的测得位置而通过调整传热流体到架的总流量来控制温度和压力状态，或者基于位于特定的架上的瓶子中的升华界面的测得位置而通过单独地调整从特定的架到被支撑的瓶子的传热来控制温度和压力状态。
在一个实施例中，然后，使产品返回至环境状态(操作640)，并且在产品经受到环境状态时，使用产品状态传感器的线性阵列来测量产品的湿度分布(操作650)。例如，该测量结果可以被用来确定产品所保留的残留水分，并由此评估该处理的功效。
所提出的解决方案可以在使用多网络功能的同时监测大量已安装的探头，并且基于最暖的探头或者基于对于来自整个室的读数的空间分析来调整处理状态(例如，到瓶子的传热速率)，从而维持最优的状态。该系统还将针对每个传感器来检测与升华界面经过相关联的快速温度变化，并且基于输出来调整处理控制。
目前所描述的产品状态感测系统的另一种确定的应用为制药应用，例如环境隔离器，其中监测屏障系统内的温度和湿度是重要的。隔离器利用专用空气回路来提供完全封闭的环境，机器可以被隔离在该环境中，从而使处理区域内的直接人为干预最小化。如同本公开所提出的，目前没有以低的空间分辨率来测量温度和湿度的有效手段。目前描述的无线湿度/温度感测器件在这样的应用中是有用的，这些感测器件在大气压处或大气压附近(大气压+/-25Pa)操作。
特别地，通过对于温度和湿度采用单个电容式传感器的单独的校准值，可以同时测量空间中的单个点处的温度和湿度。可以对阵列中的多个传感器取平均以提高测量准确度。
尽管已经在本文中详细示出和描述了包含本发明的教导的各种实施例，但是本领域技术人员可以容易地设计出仍然包含这些教导的其它许多不同的实施例。本发明在其应用方面并不限定于本说明书所阐述的或者附图所例示的示例性实施例的构造细节和构件布局。本发明能够包括其它实施例，并且能够以各种方式来实施或实现。此外，还应当理解，此外，还应当理解，本文所使用的语词和术语是为了描述的目的，并且不应被视为限制。“包括”、“包含”或“具有”及其变体在本文中的使用意指包括其后列出的项目及其等同物以及附加项目。除非另有规定或限制，否则广泛使用术语“安装”、“连接”、“支撑”和“耦接”及其变体，并且其包括直接和间接的安装、连接、支撑和耦接。此外，“连接”和“耦接”并不限定于物理或机械的连接或耦接。

Claims (24)

1.一种产品状态测量单元，用于测量包含于产品瓶内的产品的状态分布，所述产品瓶在无菌制药处理室内进行处理，所述产品状态测量单元包括：
定位于所述产品瓶的开口内的支撑结构；
单个细长探头，由所述支撑结构支撑并且具有多个传感器，所述多个传感器以距所述支撑结构递增的距离沿着所述单个细长探头纵向间隔开；
处理器，由所述支撑结构支撑并且被连接用于接收来自所述多个传感器的测量结果。
2.根据权利要求1所述的产品状态测量单元，还包括：
射频能量采集板，被连接用于使用接收的无线供电信号向所述处理器供电。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，其中所述状态分布包括温度分布。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，其中所述状态分布包括湿度分布。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，还包括测量处理模块，所述测量处理模块被配置为将所述测量结果中的每一个转换成空间中的单个位置处的温度测量结果和湿度测量结果二者。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，其中所述多个传感器包括安装于印刷电路板上的陶瓷表面安装电容式传感器。
7.根据前述权利要求所述的产品状态测量单元，其中所述处理器被安装于所述印刷电路板上。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，还包括：
无线电发射器，用于经由局域无线网络来发射测量数据。
9.根据前述权利要求所述的产品状态测量单元，其中所述处理器被配置为经由所述局域无线网络来传输所述产品状态测量单元的唯一ID码。
10.根据权利要求8和9中的任一项所述的产品状态测量单元，还包括：
通信天线，与所述处理器连接以经由所述局域无线网络来传输所述测量数据。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，其中所述传感器沿着所述单个细长探头与相邻的传感器间隔开小于2mm的距离。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的产品状态测量单元，其中所述多个传感器包括多于6个传感器。
13.一种用于冷冻干燥包含冷冻溶剂的产品的方法，所述产品处于多个瓶子中，所述多个瓶子具有瓶口并且布置于冷冻干燥室内，所述方法包括：
使所述产品经受到使得所述冷冻溶剂升华的处理状态；
在所述多个瓶子中的瓶子内，在所述产品经受到所述处理状态时，使用沿着延伸到所述产品内的单个细长测量探头布置的产品状态传感器的线性阵列来测量升华界面的位置，所述阵列的间距小于2mm；以及
基于升华界面的测得位置来控制所述处理状态。
14.根据前述权利要求所述的方法，还包括：
使所述产品恢复到环境状态；以及
在所述瓶子中，在所述产品经受到所述环境状态时，使用产品状态传感器的所述线性阵列来测量所述产品的湿度分布。
15.根据权利要求13和14中的任一项所述的方法，其中所述多个产品瓶被布置于多个架上，每个单独的架具有单独的能够调整的传热系统，所述传热系统用于将热量从所述架传递给由所述架支撑的瓶子，并且其中基于所述升华界面的所述测得位置来控制所述处理状态还包括：
基于所述升华界面的所述测得位置来调节所述瓶子位于其上的特定架的能够调整的传热系统。
16.根据权利要求13至15中的任一项所述的方法，还包括：
使用无线射频供电信号向所述瓶子上的产品状态测量单元供电。
17.根据权利要求13至16中的任一项所述的方法，还包括：
由所述瓶子上的无线通信发射器来发射测量数据。
18.根据权利要求13至17中的任一项所述的方法，其中所述产品状态传感器为温度传感器，所述方法还包括：
通过基于所述产品的温度测量结果估计产品温度梯度来确定所述升华界面的位置。
19.根据权利要求13至18中的任一项所述的方法，还包括：
基于重复的测量结果来估计所述升华界面的传播速度。
20.一种无菌药物处理系统，包括：
无菌外壳，用于将所述外壳的内部与环境气氛无菌隔离；
环境控制装置，被连接用于控制所述无菌外壳的所述内部的状态；以及
至少一个测量单元，被定位用于测量所述无菌外壳的所述内部中的温度和湿度并且被连接用于向所述环境控制装置提供测量结果，所述至少一个测量单元包括用于测量空间中的单个位置处的温度和湿度二者的传感器和处理器。
21.根据前述权利要求所述的无菌药物处理系统，其中所述传感器是电容式传感器。
22.根据权利要求20和21中的任一项所述的无菌药物处理系统，其中所述至少一个测量单元包括布置于印刷电路板上的多个传感器。
23.根据前述权利要求所述的无菌药物处理系统，其中所述多个传感器被布置用于测量在所述无菌外壳内进行处理的产品内的温度和湿度的分布。
24.根据权利要求22和23中的任一项所述的无菌药物处理系统，其中所述多个传感器被布置用于通过对来自所述多个传感器的测量结果取平均来测量所述无菌外壳内的环境状态。
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