CN107429277A - 从糖经由酮中间体合成呋喃 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备呋喃衍生物的方法，所述方法包含以下步骤：(a)将单糖转化以提供酮中间产物；和(b)将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮‑呋喃糖互变异构体。所述方法可进一步包含将所述呋喃衍生物氧化以提供呋喃二甲酸或呋喃二甲酸衍生物的步骤。

Description

从糖经由酮中间体合成呋喃
技术领域
本发明涉及经由酮中间产物制备呋喃衍生物的方法。所述方法可进一步包含氧化所述呋喃衍生物以提供呋喃二甲酸或呋喃二甲酸衍生物的步骤。
背景技术
五碳和六碳呋喃化合物例如糠醛和5-羟甲基糠醛可以来源于可再生资源并且是可用于各种各样应用的有前景的平台化学品。例如，5-羟甲基糠醛可以被氧化成2,5-呋喃二甲酸，其是类似聚对苯二甲酸乙二醇酯的聚酯的组分，但具有改进的阻隔性质。在低成本下以高产率生产呋喃化合物例如5-羟甲基糠醛的挑战性阻碍了这样的应用。5-羟甲基糖醛传统上从果糖生产，然而果糖不如其他糖如蔗糖和葡萄糖那样普遍并且该途径效率不高。因此，需要针对呋喃化合物如5-羟甲基糖醛的新路径。
关于5-羟甲基糖醛合成的问题之一是5-羟甲基糖醛本身不很稳定并且难以分离。因此其中5-羟甲基糖醛不是分离的中间体的呋喃的路径是有利的。
此外，生物基呋喃化合物的大多数路径使用果糖作为中间体。葡萄糖是更常见和更便宜的糖，但葡萄糖被原地或异地转化为果糖来制作呋喃化合物例如5-羟甲基糖醛。不需要果糖作为中间体的呋喃化合物的路径将是有利的。
发明内容
因此，在本文中提供了制备呋喃衍生物的方法，所述方法包含以下步骤：(a)将单糖转化以提供酮中间产物；和(b)将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物，其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。所述方法可进一步包含氧化所述呋喃衍生物以提供呋喃二甲酸或呋喃二甲酸衍生物的步骤。所述呋喃二甲酸衍生物可以是呋喃二甲酸酯。
附图说明
图1显示了葡萄糖通过2-酮-3-脱氧葡糖酸作为酮-糖中间体转化为呋喃二甲酸；
图2显示了葡萄糖通过5-酮-D-葡糖酸作为酮-糖中间体转化为呋喃二甲酸；和
图3显示了葡萄糖通过3-脱氧-D-果糖作为酮-糖中间体转化为呋喃二甲酸。
图4显示了果糖通过D-来苏-5-己糖醛酮作为酮-糖中间体转化为呋喃二甲酸。
发明详述
使果糖成为生产有2,5-取代基的生物呋喃化合物的关键中间体的原因之一是果糖具有2-酮官能度。这种2-酮官能度允许果糖在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体，并且这些酮-呋喃糖互变异构体倾向于脱水成为2,5-二取代的呋喃化合物。
与此相对，葡萄糖不采取任何的呋喃糖形式，使它成为差的用于呋喃形成的前体。然而，有其他糖可形成呋喃糖互变异构体。事实上，糖例如2-酮-3-脱氧葡糖酸、2-酮-D-葡糖酸盐、5-酮-D-葡糖酸、D-来苏-5-己糖醛酮、和3-脱氧-D-果糖采取呋喃糖形式的分率甚至比果糖更高，并且这使它们倾向于脱水成为呋喃化合物。
本发明从果糖的结构获得这种领悟并将它应用于非果糖的糖。实际上，本发明将其他糖转化成为像果糖那样具有酮官能度并具有在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体的倾向的衍生物。
正如表1所示，NMR谱学测量数据显示，果糖在水中以超过25％的呋喃糖形式存在，并且这种呋喃糖分率在其他溶剂例如DMSO中甚至更高。与此相对，葡萄糖不采取任何的呋喃糖形式，使它成为差的用于呋喃形成的前体。然而，有其他糖可形成呋喃糖互变异构体。事实上，糖例如2-酮-3-脱氧葡糖酸、2-酮-D-葡糖酸盐、5-酮-D-葡糖酸、3-脱氧-D-果糖、和D-来苏-5-己糖醛酮采取呋喃糖形式的分率甚至比果糖更高，并且这使它们倾向于脱水成为呋喃。
表1.糖在溶液中的互变异构组成
2-酮-3-脱氧葡糖酸、5-酮-D-葡糖酸、和2-酮-D-葡糖酸盐是已知偏好呋喃糖互变异构形式的最常见的2-酮糖或5-酮糖。4-脱氧-5-酮葡糖二酸是天然存在的5-酮糖的另一个例子。文献中已经报告了偏好呋喃糖形式的几种酮糖，包括3-脱氧-D-果糖、D-来苏-5-己酮糖酸、D-来苏-5-己糖醛酮、和4-脱氧-5-酮半乳糖二酸。然而，可能有偏好呋喃糖互变异构形式但尚未知的其他2-酮糖和5-酮糖。
所述2-酮或5-酮衍生物中许多可通过高选择性的酶化学产生，包括来自改良Entner-Doudoroff途径的酶。虽然很可能所述反应途径将用葡萄糖来实践，但类似的途径可以用于其他C-6糖，例如半乳糖和甘露糖。
来源于葡萄糖、山梨糖醇或具有用于脱水成为呋喃的所述2-酮或5-酮官能度的葡萄糖氧化产物的其他脱水产物，包括但不限于下列：
再者，有一些不偏好呋喃糖互变异构形式的2-酮糖和5-酮糖，包括L-山梨糖、5-酮葡萄糖、L-木-2-己酮糖酸、D-葡糖醛酮、D-阿洛糖醛酮、D-半乳糖醛酮、和3-脱氧-D-葡糖醛酮。这些糖将不是用于脱水成为呋喃化合物的优选候选者。
因此，现在在第一种实施方式中提供了制备呋喃衍生物的方法，所述方法包含以下步骤：(a)将单糖转化以提供酮中间产物；和(b)将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物，其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。所述方法可进一步包含氧化所述呋喃衍生物以提供呋喃二甲酸或呋喃二甲酸衍生物例如但不限于呋喃二甲酸酯的步骤。
在一种实施方式中，所述酮中间产物倾向于在溶液、例如但不限于在约25℃温度下的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在一种实施方式中，所述单糖是选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔洛糖的已醛糖。在另一种实施方式中，所述单糖是选自D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔洛糖的已醛糖。
在一种实施方式中，所述呋喃衍生物是5-羟甲基-2-糠酸。
在一种实施方式中，所述酮中间产物是所述单糖的2-酮衍生物。在另一种实施方式中，所述酮中间产物是所述单糖的5-酮衍生物。在又一种实施方式中，所述酮中间产物选自3-脱氧-D-果糖、D-来苏-5-己酮糖酸和4-脱氧-5-酮半乳糖二酸或其任何组合。
在一种实施方式中，所述酮中间产物的脱水通过酸催化发生。
在一种实施方式中，所述方法的步骤(a)包含所述单糖的氧化以提供氧化产物，随后将所述氧化产物脱水以提供酮中间产物，其中所述氧化产物是葡糖酸并且其中所述酮中间产物是2-酮-3-脱氧葡糖酸。
在一种实施方式中，所述单糖的氧化通过微生物发生。在另一种实施方式中，所述单糖的氧化通过酶发生。
在一种实施方式中，所述氧化产物的脱水包含所述氧化产物与酶接触以提供酮中间产物，其中所述酶选自：类别E.C.4.2.1.6的半乳糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.7的阿卓糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.8的甘露糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.9的二羟酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.39的葡糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.40的葡糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.42的半乳糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.67的D-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.68的L-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.82的木糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.140的葡糖酸/半乳糖酸脱水酶、和类别E.C.4.2.1.146的L-半乳糖酸脱水酶。更具体而言，所述酶选自：葡糖酸脱水酶和二羟酸脱水酶或其组合。
图1说明了利用酮中间体和该酮中间体脱水成为呋喃的一种可能的本发明途径。葡萄糖可以由微生物或酶氧化成为葡糖酸。葡糖酸可由葡糖酸脱水酶或二羟酸脱水酶脱水而形成2-酮-3-脱氧葡糖酸，其是采取呋喃糖互变异构形式的2-酮糖。因此，2-酮-3-脱氧葡糖酸可以通过酸催化被脱水成为5-羟甲基-2-糠酸。5-羟甲基-2-糠酸可以使用各种利用各种氧化系统将醛氧化成酸的催化剂而被氧化成呋喃二甲酸。例如，5-羟甲基-2-糠酸可以与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，以提供呋喃二甲酸。
在一种实施方式中，所述方法的步骤(a)包含所述单糖的氧化以提供酮中间产物、例如但不限于5-酮葡糖酸，并且所述方法的步骤(b)包含将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物、例如但不限于5-甲酰基-2-糠酸。
图2说明了利用酮中间体和该酮中间体脱水成为呋喃的一种可能的本发明途径。葡萄糖可以由微生物氧化成为5-酮-D-葡糖酸。这种酸是采取呋喃糖互变异构形式的5-酮糖。因此，5-酮-D-葡糖酸可通过酸催化被脱水成为5-甲酰基-2-糠酸。5-甲酰基-2-糠酸可以使用各种利用各种氧化系统将醛氧化成酸的催化剂而被氧化成呋喃二甲酸。例如，5-甲酰基-2-糠酸可以与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，以提供呋喃二甲酸。
在一种实施方式中，所述方法的步骤(a)包含所述单糖的氢化以提供还原产物，随后将所述还原产物脱水以提供酮中间产物。
图3说明了利用酮中间体和该酮中间体脱水成为呋喃的一种可能的本发明途径。葡萄糖可被催化氢化成为山梨糖醇。如果可以找到新的酶活性以将山梨糖醇选择性脱水成3-脱氧-D-果糖，那么它可转化为这种酮糖。这种3-脱氧-D-果糖可以通过酸催化被脱水成为2,5-双(羟甲基)呋喃。2,5-双(羟甲基)呋喃可以使用各种利用各种氧化系统将醛氧化成酸的催化剂而被氧化成呋喃二甲酸。例如，2,5-双(羟甲基)呋喃可以与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，以提供呋喃二甲酸。
在第二种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将单糖氧化以提供酮中间产物，和(b)将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；其中所述酮-中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述酮中间产物倾向于在溶液、例如但不限于在温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第三种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将葡萄糖氧化以提供5-酮葡糖酸，和(b)将5-酮葡糖酸脱水以提供5-甲酰基-2-糠酸，其中5-酮葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述5-酮葡糖酸倾向于在溶液、例如但不限于在温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第四种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将单糖氧化以提供氧化产物；(b)将所述氧化产物脱水以提供酮中间产物，和(c)将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物，其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述酮中间产物倾向于在溶液、例如但不限于在温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第五种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将葡萄糖氧化以提供葡糖酸，(b)将葡糖酸脱水以提供2-酮-3-脱氧葡糖酸，和(c)将2-酮-3-脱氧葡糖酸脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸，其中2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液、例如但不限于在温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第六种实施方式中，提供了制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其包含以下步骤：(a)将葡萄糖氧化以提供葡糖酸，(b)将葡糖酸脱水以提供2-酮-3-脱氧葡糖酸，(c)将2-酮-3-脱氧葡糖酸脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸，和(d)将5-羟甲基-2-糠酸氧化以提供2,5-呋喃二甲酸，其中2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液、例如但不限于在温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在一种实施方式中，步骤(a)的葡萄糖与至少一种酶接触以形成葡糖酸，其中所述酶选自：葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶或其组合。
在另一种实施方式中，步骤(a)的葡萄糖被微生物氧化以产生葡糖酸，其中所述微生物选自：假单胞菌属(Pseudomonas)、醋杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、固氮螺菌属(Azospirillum)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)、胶霉属(Gliocladium)、帚霉属(Scopulariopsis)、膝葡孢属(Gonatobotrys)、拟内胞霉属(Endomycopsis)、短梗霉属(Aureobasidium)、口蘑属(Tricholoma)、和葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)。更具体而言，所述微生物选自：卵圆假单胞菌(Pseudomonas ovalis)、萨氏假单胞菌(Pseudomonas savastanoi)、甲醇醋杆菌(Acetobactermethanolicus)、运动发酵单胞菌(Zymomonasmobilis)、固氮醋杆菌(Acetobacterdiazotrophicus)、氧化葡糖杆菌(Gluconobacteroxydans)、弱氧化葡糖杆菌(Gluconobactersuboxydans)、巴西固氮螺菌(Azospirillumbrasiliense)、黑曲霉(Aspergillusniger)、绳状青霉(Penicilliumfuniculosum)、灰绿青霉(Penicilliumglaucum)、变幻青霉(Penicilliumvariabile)、尼崎青霉(Penicilliumamagasakiense)、出芽短梗霉(Aureobasidiumpullulans)、粗壮口蘑(Tricholomarobustum)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、蜡状葡糖杆菌(Gluconobactercerinus)、固氮葡糖醋杆菌(Gluconacetobacterdiazotrophicus)、醋化醋杆菌(Acetobacteraceti)、巴氏醋杆菌(Acetobacterpasteurianus)、热带醋杆菌(Acetobactertropicalis)、和木葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacterxylinus)。
在一种实施方式中，步骤(b)的葡糖酸与至少一种酶接触以形成2-酮-3-脱氧葡糖酸，其中所述酶选自：类别E.C.4.2.1.6的半乳糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.7的阿卓糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.8的甘露糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.9的二羟酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.39的葡糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.40的葡糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.42的半乳糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.67的D-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.68的L-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.82的木糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.140的葡糖酸/半乳糖酸脱水酶、和类别E.C.4.2.1.146的L-半乳糖酸脱水酶。更具体而言，所述酶选自：葡糖酸脱水酶和二羟酸脱水酶。
在一种实施方式中，步骤(c)的2-酮-3-脱氧葡糖酸通过所述2-酮-3-脱氧葡糖酸与酸接触而经历酸催化的脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸，其中所述酸选自：乙酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、盐酸和氢碘酸或其任何组合。在一种实施方式中，步骤(c)的2-酮-3-脱氧葡糖酸通过所述2-酮-3-脱氧葡糖酸与酸接触而经历酸催化的脱水，并被加热到约10℃至约200℃范围内的温度历时约5分钟至约10小时的时间段以提供5-羟甲基-2-糠酸。在一种实施方式中，所述酸选自：乙酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、盐酸、和氢碘酸或其任何组合。
在一种实施方式中，步骤(d)的5-羟甲基-2-糠酸通过所述5-羟甲基-2-糠酸与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，而被氧化成2,5-呋喃二甲酸。
在第七种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将单糖氢化以提供还原产物；(b)将所述还原产物脱水以提供酮中间产物，和(c)所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物，其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述酮中间产物倾向于在溶液、例如但不限于温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第八种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将葡萄糖氢化以提供山梨糖醇，(b)将山梨糖醇脱水以提供3-脱氧-D-果糖，和(c)将3-脱氧-D-果糖脱水以提供2,5-双(羟甲基)呋喃，其中3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液、例如但不限于温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第九种实施方式中，提供了制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其包含以下步骤：(a)将葡萄糖氢化以提供山梨糖醇，(b)将山梨糖醇脱水以提供3-脱氧-D-果糖，(c)将3-脱氧-D-果糖脱水以提供2,5-双(羟甲基)呋喃，和(d)将2,5-双(羟甲基)呋喃氧化以提供2,5-呋喃二甲酸，其中3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。在一种实施方式中，所述3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液、例如但不限于温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
在第十种实施方式中，提供了制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：(a)将果糖氧化以提供D-来苏-5-己糖醛酮，和(b)将D-来苏-5-己糖醛酮脱水以提供2,5-二甲酰基呋喃，其中所述D-来苏-5-己糖醛酮倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
在一种实施方式中，所述方法进一步包含将2,5-二甲酰基呋喃氧化以提供2,5-呋喃二甲酸的步骤。例如，2,5-二甲酰基呋喃可以与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，以提供呋喃二甲酸。
在一种实施方式中，所述酮中间产物倾向于在溶液、例如但不限于温度为约25℃的水中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
具体实施方式
实施例
试剂
2-酮-3-脱氧葡糖酸锂盐水合物、5-酮-D-葡糖酸钾、2-酮-D-葡糖酸钙半水合物、溴化氢的乙酸溶液(33重量％，HBr/HOAc)、溴化氢的水溶液(48重量％，HBr)、三氟乙酸(TFA)、乙酸酐(Ac2O)、乙酸、硫酸(98％的水溶液，H2SO4)、和氢碘酸(57％的水溶液，HI)得自Sigma-Aldrich。
实施例1：葡萄糖氧化成5-酮-D-葡糖酸
在1L去离子水中混合葡萄糖(20g)、聚蛋白胨(2g)、和酵母提取物(1g)，并将该培养基放入发酵罐中。所述罐接种弱氧化葡糖杆菌(Gluconobactersuboxydans)IFO 12528的培养物并在30℃下搅拌和通气170小时，通过受控添加氢氧化钠将pH维持在pH 3.5。在所述发酵期间，葡萄糖转化为5-酮葡糖酸钠以及痕量的葡糖酸钠和2-酮葡糖酸钠。
实施例2：葡萄糖氧化成2-酮-D-葡糖酸盐
在1L去离子水中混合葡萄糖(100g)、玉米浆(5g)、尿素(2g)，MgSO4七水合物(0.25g)、KH2PO4(0.6g)和CaCO3(27g)，并将该培养基放入发酵罐中。所述罐接种荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的培养物，并在25℃下搅拌和通气43小时。在所述发酵期间，葡萄糖转化为2-酮葡糖酸钙。
实施例3：葡萄糖氧化成葡糖酸盐
在1L去离子水中混合葡萄糖(100g)和酵母提取物，并将该培养基分到几个摇瓶之中。每个含有培养基的瓶接种氧化葡糖杆菌(Gluconobacteroxydans)的培养物，并在振荡器中伴充分搅拌以供培养基通气下在32℃温育8小时。在所述发酵期间，葡萄糖转化为葡糖酸盐和葡糖酸。
实施例4：葡糖酸盐脱水成为2-酮-3-脱氧葡糖酸
在大肠杆菌(E.coli)中表达来自硫磺矿硫化叶菌(Sulfolobussolfataricus)的二羟酸脱水酶(Kim，S；Lee，S.B.“来自嗜热嗜酸古菌硫磺矿硫化叶菌的二羟酸脱水酶中的催化混杂性(Catalytic Promiscuity in Dihydroxy-Acid Dehydratase from theThermoacidophilic Archaeon Sulfolobussolfataricus)”.Journal of Biochemistry，2006，139，591-596)。合成所述基因，克隆到载体中，并转化到大肠杆菌中。转化的大肠杆菌以摇瓶规模生长，以表达异种的二羟酸脱水酶蛋白。发酵完成时，利用去污剂提取试剂提取蛋白并产生澄清的蛋白提取物。
通过将所述澄清的细胞提取物与含有40mM葡糖酸钠的50mM TrisHCl缓冲液以1:1的体积比合并(测得pH 8.35)，进行葡糖酸脱水反应。将这些在60℃温育24.75小时并通过液相色谱分析葡糖酸盐的转化。几乎所有的葡糖酸盐都转化为新产物。为了明确鉴定所述2-酮-3-脱氧葡糖酸产物，使用质子NMR。所述酶促反应样品的光谱比较显示，葡糖酸盐从所述反应混合物消失并出现与2-酮-3-脱氧葡糖酸的报告光谱相对应的新峰(报告光谱来自Plantier-Royon，R.；Cardona，F.；Anker，D.；Condemine，G.；Nasser，W.；Robert-Baudouy，J.Nouvelle Synthese de L'Acide 3-Desoxy-D-Erythro-2-Hexulosonique.J.Carbohydrate Chem.1991，10，787-811)。
实施例5：葡萄糖氢化成为山梨糖醇
在水中溶解葡萄糖以产生40重量％的葡萄糖溶液，并利用氢氧化钠将所述溶液调整到pH 8。所述葡萄糖在140℃的温度下、在镍催化剂存在下、在2000psig氢分压下与氢气接触。在这些条件下，葡萄糖以接近定量的产率转化为山梨糖醇。
实施例6：山梨糖醇脱水成为3-脱氧果糖
将山梨糖醇溶解在50mM Tris HCl缓冲液中，向其添加含有4.2.1类脱水酶的澄清细胞提取物。该混合物在30℃温育24小时。山梨糖醇转化为3-脱氧果糖。
实施例7-18：2-酮-3-脱氧葡糖酸脱水成为5-羟甲基-2-糠酸
通过在很小的样品小瓶中放入8.45mg的2-酮-3-脱氧葡糖酸，将2-酮-3-脱氧葡糖酸溶解在水和乙酸中。向其添加120μl水和120μl乙酸，并将其混合以溶解所述2-酮-3-脱氧葡糖酸。这种储备溶液按照表2用于各反应。在每种情况下，首先向小瓶添加20μl的所述2-酮-3-脱氧葡糖酸溶液以及微型搅拌棒。其余试剂以表2中显示的顺序(左至右)添加并通过在搅拌板上搅拌进行混合。各小瓶加盖并在搅拌下加热到60℃。反应时间后，冷却小瓶内容物并通过HPLC分析5-羟甲基-2-糠酸。
表2. 2-酮-3-脱氧葡糖酸的脱水和5-羟甲基-2-糠酸的产率
实施例19-39：5-酮-D-葡糖酸脱水成为5-羟甲基-2-糠酸和5-甲酰基-2-糠酸
5-酮-D-葡糖酸钾(70mg)与微型搅拌棒一起放入小瓶。表3中的其他试剂以从左至右的顺序被添加至所述小瓶并通过在搅拌板上搅拌进行混合。各小瓶加盖并在搅拌下被加热到反应温度。反应时间后，冷却小瓶内容物并通过HPLC分析呋喃化合物。
表3. 5-酮-D-葡糖酸脱水成为5-羟甲基-2-糠酸(HMFA)和5-甲酰基-2-糠酸(FFA)
注意：乙酸/HBr是指33重量％HBr的乙酸溶液。H2SO4是指98％硫酸。TFA是三氟乙酸。Ac2O是乙酸酐。HCl是37％浓盐酸。48％HBr是48％氢溴酸水溶液。MSA是甲磺酸。
实施例40-43：2-酮-D-葡糖酸盐脱水成为5-羟甲基-2-糠酸和5-甲酰基-2-糠酸
2-酮-D-葡糖酸钙半水合物(64mg)与微型搅拌棒一起放入小瓶。表4中的其他试剂以从左至右的顺序被添加至所述小瓶并通过在搅拌板上搅拌进行混合。各小瓶加盖并在搅拌下被加热到反应温度。反应时间后，冷却小瓶内容物并通过HPLC分析呋喃化合物。
表4. 2-酮-D-葡糖酸盐脱水成为5-羟甲基-2-糠酸(HMFA)和5-甲酰基-2-糠酸(FFA)
注意：乙酸/HBr是指33重量％HBr的乙酸溶液。H2SO4是指98％硫酸。HCl是37％浓盐酸水溶液。
实施例44-55：3-脱氧果糖脱水成为2,5-双(羟甲基)呋喃
通过将10mg的3-脱氧-D-果糖放入很小的样品小瓶中，将3-脱氧-D-果糖溶解在水中。向其添加250μl水，并将其混合以溶解所述3-脱氧-D-果糖。该储备溶液用于表5的各反应。在每种情况下，首先向小瓶添加20μl的所述3-脱氧-D-果糖溶液以及微型搅拌棒。其余试剂以表5中显示的顺序(左至右)添加并通过在搅拌板上搅拌进行混合。各小瓶加盖并在搅拌下被加热到60℃。反应时间后，冷却小瓶内容物并通过HPLC分析来分析2,5-双(羟甲基)呋喃。观察到3-脱氧-D-果糖转化成2,5-双(羟甲基)呋喃。
表5. 3-脱氧-D-果糖脱水形成2,5-双(羟甲基)呋喃
实施例56：5-羟甲基-2-糠酸氧化成呋喃二甲酸
5-羟甲基-2-糠酸(2.5g)、乙酸(30ml)、乙酸钴(0.083g)、溴化钠(0.071g)和乙酸锰(0.084g)在批式反应器中混合并在180℃下伴随剧烈混合在800psig的过量氧下放置1小时。总反应混合物的LC分析显示5-羟甲基-2-糠酸转化成呋喃二甲酸。
实施例57：5-甲酰基-2-糠酸氧化成呋喃二甲酸
5-甲酰基-2-糠酸(2.5g)、乙酸(30ml)、乙酸钴(0.083g)、溴化钠(0.071g)和乙酸锰(0.084g)在批式反应器中混合并在180℃下伴随剧烈混合在800psig的过量氧下放置1小时。总反应混合物的LC分析显示5-甲酰基-2-糠酸转化成呋喃二甲酸。
实施例58：2,5-双(羟甲基)呋喃氧化成呋喃二甲酸
2,5-双(羟甲基)呋喃(2.5g)、乙酸(30ml)、乙酸钴(0.083g)、溴化钠(0.071g)和乙酸锰(0.084g)在批式反应器中混合并在180℃下伴随剧烈混合在800psig的过量氧下放置1小时。总反应混合物的LC分析显示2,5-双(羟甲基)呋喃转化成呋喃二甲酸。
实施例59：果糖氧化成D-来苏-5-己糖醛酮
在1L去离子水中混合果糖(100g)和酵母提取物(10g)，并将该培养基分到几个摇瓶之中。每个含有培养基的瓶接种氧化葡糖杆菌的培养物，并在振荡器中伴充分搅拌以供培养基通气下在32℃温育8小时。在所述发酵期间，果糖转化为D-来苏-5-己糖醛酮。
实施例60-71：D-来苏-5-己糖醛酮脱水成为2,5-二甲酰基呋喃
通过将10mg的D-来苏-5-己糖醛酮放入很小的样品小瓶中，将D-来苏-5-己糖醛酮溶解在水中。向其添加250μl水，并将其混合以溶解所述D-来苏-5-己糖醛酮。该储备溶液用于表6的各反应。在每种情况下，首先向小瓶添加20μl的所述D-来苏-5-己糖醛酮溶液以及微型搅拌棒。其余试剂以表6中显示的顺序(左至右)被添加并通过在搅拌板上搅拌进行混合。各小瓶加盖并在搅拌下被加热到60℃。反应时间后，冷却小瓶内容物并通过HPLC分析来分析2,5-二甲酰基呋喃。观察到D-来苏-5-己糖醛酮转化成2,5-二甲酰基呋喃。
表6.D-来苏-5-己糖醛酮脱水形成2,5-二甲酰基呋喃
实施例72：2,5-二甲酰基呋喃氧化成呋喃二甲酸
2,5-二甲酰基呋喃(2.5g)、乙酸(30ml)、乙酸钴(0.083g)、溴化钠(0.071g)和乙酸锰(0.084g)在批式反应器中混合并在180℃下伴随剧烈混合在800psig的过量氧下放置1小时。总反应混合物的LC分析显示2,5-二甲酰基呋喃转化成呋喃二甲酸。

Claims (57)

1.制备呋喃衍生物的方法，所述方法包含以下步骤：
a.将单糖转化以提供酮中间产物；和
b.将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；
其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
2.权利要求1的方法，其中所述单糖是已醛糖。
3.权利要求2的方法，其中所述已醛糖选自：阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔洛糖。
4.权利要求2的方法，其中所述已醛糖选自：D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔洛糖。
5.权利要求1的方法，其进一步包含氧化所述呋喃衍生物以提供呋喃二甲酸或呋喃二甲酸衍生物的步骤。
6.权利要求5的方法，其中所述呋喃二甲酸衍生物是呋喃二甲酸酯。
7.权利要求1的方法，其中步骤(a)包含所述单糖的氧化以提供酮中间产物。
8.权利要求1的方法，其中步骤(a)包含所述单糖的氧化以提供氧化产物，随后将所述氧化产物脱水以提供酮中间产物。
9.权利要求8的方法，其中所述氧化产物是葡糖酸。
10.权利要求8的方法，其中所述酮中间产物是2-酮-3-脱氧葡糖酸。
11.权利要求1的方法，其中所述呋喃衍生物是5-羟甲基-2-糠酸。
12.权利要求7的方法，其中所述酮中间产物是5-酮葡糖酸。
13.权利要求12的方法，其中所述呋喃衍生物是5-甲酰基-2-糠酸。
14.权利要求1的方法，其中所述酮中间产物是所述单糖的2-酮衍生物。
15.权利要求1的方法，其中所述酮中间产物是所述单糖的5-酮衍生物。
16.权利要求8的方法，其中所述单糖的氧化通过微生物发生。
17.权利要求8的方法，其中所述单糖的氧化通过酶发生。
18.权利要求1的方法，其中所述酮中间产物的脱水通过酸催化发生。
19.权利要求8的方法，其中所述氧化产物的脱水包含使所述氧化产物与酶接触以提供酮中间产物。
20.权利要求19的方法，其中所述酶选自：类别E.C.4.2.1.6的半乳糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.7的阿卓糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.8的甘露糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.9的二羟酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.39的葡糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.40的葡糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.42的半乳糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.67的D-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.68的L-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.82的木糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.140的葡糖酸/半乳糖酸脱水酶、和类别E.C.4.2.1.146的L-半乳糖酸脱水酶。
21.权利要求19的方法，其中所述酶选自：葡糖酸脱水酶和二羟酸脱水酶或其组合。
22.权利要求1的方法，其中步骤(a)包含所述单糖的氢化以提供还原产物，随后将所述还原产物脱水以提供酮中间产物。
23.权利要求1的方法，其中所述酮中间产物选自：3-脱氧-D-果糖、D-来苏-5-己酮糖酸和4-脱氧-5-酮半乳糖二酸或其任何组合。
24.制备2,5-呋喃二甲酸衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氧化以提供葡糖酸；
b.将葡糖酸脱水以提供2-酮-3-脱氧葡糖酸；
c.将2-酮-3-脱氧葡糖酸脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸；和
d.将5-羟甲基-2-糠酸氧化以提供2,5-呋喃二甲酸；
其中2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
25.权利要求24的方法，其中步骤(a)的葡萄糖与至少一种酶接触以形成葡糖酸。
26.权利要求25的方法，其中所述酶选自：葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶或其组合。
27.权利要求24的方法，其中步骤(a)的葡萄糖被微生物氧化以产生葡糖酸。
28.权利要求27的方法，其中所述微生物选自：假单胞菌属(Pseudomonas)、醋杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、固氮螺菌属(Azospirillum)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)、胶霉属(Gliocladium)、帚霉属(Scopulariopsis)、膝葡孢属(Gonatobotrys)、拟内胞霉属(Endomycopsis)、短梗霉属(Aureobasidium)、口蘑属(Tricholoma)、和葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)。
29.权利要求27的方法，其中所述微生物选自：卵圆假单胞菌(Pseudomonas ovalis)、萨氏假单胞菌(Pseudomonas savastanoi)、甲醇醋杆菌(Acetobactermethanolicus)、运动发酵单胞菌(Zymomonasmobilis)、固氮醋杆菌(Acetobacterdiazotrophicus)、氧化葡糖杆菌(Gluconobacteroxydans)、弱氧化葡糖杆菌(Gluconobactersuboxydans)、巴西固氮螺菌(Azospirillumbrasiliense)、黑曲霉(Aspergillusniger)、绳状青霉(Penicilliumfuniculosum)、灰绿青霉(Penicilliumglaucum)、变幻青霉(Penicilliumvariabile)、尼崎青霉(Penicilliumamagasakiense)、出芽短梗霉(Aureobasidiumpullulans)、粗壮口蘑(Tricholomarobustum)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、蜡状葡糖杆菌(Gluconobactercerinus)、固氮葡糖醋杆菌(Gluconacetobacterdiazotrophicus)、醋化醋杆菌(Acetobacteraceti)、巴氏醋杆菌(Acetobacterpasteurianus)、热带醋杆菌(Acetobactertropicalis)、和木葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacterxylinus)。
30.权利要求24的方法，其中步骤(b)的葡糖酸与至少一种酶接触以形成2-酮-3-脱氧葡糖酸。
31.权利要求30的方法，其中所述酶选自：类别E.C.4.2.1.6的半乳糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.7的阿卓糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.8的甘露糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.9的二羟酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.39的葡糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.40的葡糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.42的半乳糖二酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.67的D-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.68的L-岩藻糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.82的木糖酸脱水酶、类别E.C.4.2.1.140的葡糖酸/半乳糖酸脱水酶、和类别E.C.4.2.1.146的L-半乳糖酸脱水酶。
32.权利要求30的方法，其中所述酶选自：葡糖酸脱水酶和二羟酸脱水酶。
33.权利要求24的方法，其中步骤(c)的2-酮-3-脱氧葡糖酸通过所述2-酮-3-脱氧葡糖酸与酸接触经历酸催化的脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸。
34.权利要求33的方法，其中所述酸选自：乙酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、盐酸和氢碘酸或其任何组合。
35.权利要求34的方法，其中步骤(c)中的2-酮-3-脱氧葡糖酸通过所述2-酮-3-脱氧葡糖酸与酸接触经历酸催化的脱水并被加热到约10℃至约200℃范围内的温度历时约5分钟至约10小时的时间段以提供5-羟甲基-2-糠酸。
36.权利要求35的方法，其中所述酸选自：乙酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、盐酸、和氢碘酸或其任何组合。
37.权利要求23的方法，其中步骤(d)的5-羟甲基-2-糠酸通过所述5-羟甲基-2-糠酸与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，被氧化成2,5-呋喃二甲酸。
38.权利要求27的方法，其中所述微生物是黑曲霉。
39.制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氧化以提供5-酮葡糖酸；
b.将5-酮葡糖酸脱水以提供5-甲酰基-2-糠酸；和
c.将5-甲酰基-2-糠酸氧化以提供2,5-呋喃二甲酸；
其中5-酮葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
40.权利要求39的方法，其中葡萄糖被微生物氧化以提供5-酮葡糖酸。
41.权利要求39的方法，其中所述微生物选自：假单胞菌属、醋杆菌属、发酵单胞菌属、葡糖杆菌属、固氮螺菌属、曲霉属、青霉属、胶霉属、帚霉属、膝葡孢属、拟内胞霉属、短梗霉属、口蘑属、和葡糖醋杆菌属。
42.权利要求39的方法，其中所述微生物选自：卵圆假单胞菌、萨氏假单胞菌、甲醇醋杆菌、运动发酵单胞菌、固氮醋杆菌、氧化葡糖杆菌、弱氧化葡糖杆菌、巴西固氮螺菌、黑曲霉、绳状青霉、灰绿青霉、变幻青霉、尼崎青霉、出芽短梗霉、粗壮口蘑、荧光假单胞菌、蜡状葡糖杆菌、固氮葡糖醋杆菌、醋化醋杆菌、巴氏醋杆菌、热带醋杆菌、和木葡糖酸醋杆菌。
43.权利要求39的方法，其中所述微生物选自：卵圆假单胞菌、萨氏假单胞菌、甲醇醋杆菌、固氮醋杆菌、氧化葡糖杆菌、弱氧化葡糖杆菌、荧光假单胞菌、蜡状葡糖杆菌、固氮葡糖醋杆菌、醋化醋杆菌、巴氏醋杆菌、热带醋杆菌、和木葡糖酸醋杆菌。
44.权利要求39的方法，其中步骤(b)的5-酮葡糖酸通过所述5-酮葡糖酸与酸接触经历酸催化的脱水并被加热到约10℃至约200℃范围内的温度历时约5分钟至约10小时的时间段以提供5-甲酰基-2-糠酸。
45.权利要求44的方法，其中所述酸选自：乙酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氢碘酸、盐酸、甲磺酸或其任何组合。
46.权利要求39的方法，其中步骤(c)的5-甲酰基-2-糠酸通过所述5-甲酰基-2-糠酸与氧源、乙酸溶剂、钴和锰氧化催化剂、溴源在约50℃至约200℃范围内的温度和约1巴至约100巴范围内的压力下接触约1分钟至约10小时的时间段，被氧化成2,5-呋喃二甲酸。
47.制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氢化以提供山梨糖醇；
b.将山梨糖醇脱水以提供3-脱氧-D-果糖；
c.将3-脱氧-D-果糖脱水以提供2,5-双(羟甲基)呋喃；和
d.将2,5-双(羟甲基)呋喃氧化以提供2,5-呋喃二甲酸；
其中3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
48.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氧化以提供葡糖酸；
b.将葡糖酸脱水以提供2-酮-3-脱氧葡糖酸；和
c.将2-酮-3-脱氧葡糖酸脱水以提供5-羟甲基-2-糠酸；
其中2-酮-3-脱氧葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
49.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氧化以提供5-酮葡糖酸；和
b.将5-酮葡糖酸脱水以提供5-甲酰基-2-糠酸；
其中5-酮葡糖酸倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
50.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将葡萄糖氢化以提供山梨糖醇；
b.将山梨糖醇脱水以提供3-脱氧-D-果糖；和
c.将3-脱氧-D-果糖脱水以提供2,5-双(羟甲基)呋喃；
其中3-脱氧-D-果糖倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
51.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将单糖氧化以提供氧化产物；
b.将所述氧化产物脱水以提供酮中间产物；和
c.将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；
其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
52.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将单糖氧化以提供酮中间产物；和
b.将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；
其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
53.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将单糖氢化以提供还原产物；
b.将所述还原产物脱水以提供酮中间产物，和
c.将所述酮中间产物脱水以提供呋喃衍生物；
其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
54.制备呋喃衍生物的方法，其包含以下步骤：
a.将果糖氧化以提供D-来苏-5-己糖醛酮；和
b.将D-来苏-5-己糖醛酮脱水以提供2,5-二甲酰基呋喃；
其中所述D-来苏-5-己糖醛酮倾向于在溶液中形成酮-呋喃糖互变异构体。
55.权利要求54的方法，其进一步包含2,5-二甲酰基呋喃的氧化以提供2,5-呋喃二甲酸的步骤。
56.权利要求1的方法，其中所述酮中间产物倾向于在溶液中形成至少30％的酮-呋喃糖互变异构体。
57.权利要求56的方法，其中所述溶液是温度为约25℃的水。
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