CN107427289A - 用于在体内捕获循环细胞生物标记的微型设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于捕获在动物或人体的生物流中循环的细胞生物标记的设备(100)，其特征在于，其适用于体内，并且其包括旨在保持细胞生物标记的过滤装置(104,120)，所述过滤装置包括至少一个通孔(121)，其尺寸适于保持所述细胞生物标记并与支撑件(105,110)成为一体，支撑件采用中空组件的形式。
Description
技术领域
本发明涉及一种对存在于生物流体(如血液)的循环中需关注的细胞进行捕获和采样并尤其在捕获后对细胞的分析可以进行诊断的设备。
背景技术
多年来，识别和治疗癌症的趋势是朝向护理的个性化，这通过对肿瘤细胞的细致研究来实现。通常，通过活检(活组织检查)对这些细胞进行采样。然而，活检是侵入性的，为避免活检已经开发了多种替代方法。
癌变肿瘤将称为“循环肿瘤细胞”或CTC的细胞释放到血液循环中；普遍接受的观点是这一现象出现在疾病的早期阶段。通过对这些细胞进行免疫组织化学分析可以进行诊断并提供具体关于癌症进犯的信息。CTC因此代表了在癌症疾病的护理、诊断、预测和监控的所有时间所关注的生物标记。
目前，CTC以极低的浓度存在于癌症患者的血液中(约1/109正常血细胞)(Nagrath,S.,等)。因此，这些细胞的分离极其困难。已知有各种程序用于实施这种分离。
系统以免疫检测为基础。基于CTC表面上出现的EpCAM(上皮细胞粘附分子，一种上皮来源细胞的膜抗原)。使7.5ml血液样本离心，然后与表面含有抗EpCAM抗体的铁磁纳米粒子接触。然后通过应用磁场使CTC与其它细胞分离。这个系统具有双重缺点：
-使用非常有限的血液样本(7.5毫升，相当于总血量的0.15％)，其中由于CTC的浓度低，其数量也非常低；
-在代表这些细胞总数的约2/3的上皮间叶细胞转化(EMT)(Small，A.C.，等)期间，不能检测已经失去蛋白质EpCAM的CTC，此外，只允许检测其寿命受限并且不是最危险的分化细胞。
基于CTC的大小，已知在体外从血液样本中分离CTC的其它方法。特别地，ISET系统(“通过上皮肿瘤细胞的大小分离”)在微穿孔的聚碳酸酯膜上过滤处理过的血液样品(在红细胞裂解溶解之前)；在该系统中，CTC通过应用多聚甲醛而被预先硬化，以抵抗所施加的强压(Williams,A.,等)。
一般地，由于样品的体积较小，降低了在体外检测的灵敏度。事实上，鉴于CTC在血液中的稀少性，几毫升样品中存在的CTC就相当于癌症晚期的几个单位。事实上，在更早期几乎是不可能进行这种检测。
由专利文献(WO 2010/145824)可知，系统实现了在体内检测。借助引入血液循环中的抗EpCAM抗体，该系统基于金属棒的功能化。该系统可以避免样本的小体积所固有的限制，但是它仍然受限于捕获的免疫学方法。
发明内容
本发明的目的是提出一种设备，其能够避免与采样以及用于分离循环细胞生物标记的免疫学方法相关的缺点。为此，提出了一种用于捕获在动物或人的生物流体中循环的细胞生物标记的设备，其特征在于，该设备适用于体内，并且包括旨在保持所述细胞生物标记的过滤装置，该过滤装置包括至少一个通孔，通孔的尺寸适于保持所述细胞生物标记并与支撑件成为一体，所述支撑件采取中空部件的形式。
根据本发明所述的设备基于循环细胞生物标记的物理性质、大小和变形性。血小板的大小为2到4μm，红细胞的大小为大约7μm，白细胞的大小是可变的，从7μm至25μm，而且非常容易变形，这使得它们能够在最小的血管中循环。在循环的细胞生物标记中，特别是循环的肿瘤细胞的大小是可变的，在4μm和25μm之间，但不是很容易变形。因此，可提供一种过滤装置，在体内条件、特别是压力和速度下，在允许生物流体的所有其它组分通过的同时保持循环的细胞生物标记，例如CTC。根据本发明的捕获设备仅利用细胞生物标记的物理性质(大小、变形能力)，从而避免了关于在CTC表面上存在膜蛋白质的任何假设。优选地，该设备不包括基于生物标记的化学亲和力来捕获细胞生物标记的装置。细胞生物标记穿透到支撑件的中空部，并且由于其物理性质由过滤保持。这种形式的捕获设备可限制细胞生物标记再循环的现象。一方面，捕获设备具有中空支撑件，可以避免生物标记横向脱离。此外，捕获设备还可以避免已穿透到捕获设备的生物标记被其内部流体的移动而夹带到捕获设备的外部。特别地，捕获设备旨在限制反旋转旋涡。
例如，生物流体是血液、淋巴液、尿液等。
例如，捕获设备适合的循环细胞生物标记是基质及上皮细胞、循环胎儿细胞(CFC)、干细胞、肿瘤细胞的簇或聚集体、与所有类型的癌症相关的肿瘤细胞：前列腺肿瘤细胞、乳腺或结肠癌细胞等、和其他细胞类型：单核细胞(巨噬细胞)。因此，本发明所述的设备特别适合通过捕获尤其是循环的肿瘤细胞来诊断不同类型的癌症。
细胞生物标记也被理解为意指诸如胞内或胞外寄生虫或它们的卵等大尺寸的侵扰元素。例如，由于存在大小为10μm至15μm的感染性前体反应形式，能够诊断利什曼病。类似地，能够由大小为70μm至200μm的卵的存在而诊断血吸虫病。
优选地，细胞生物标记是真核细胞。这些细胞可以是单体或聚集体的形式。
在捕获了具体显示异常性的其他循环细胞生物标记之后，可想到其他疾病的诊断。通过捕获循环细胞生物标记，还能想到除疾病外的生理状况的诊断或预防疾病。
根据本发明的捕获设备适用于体内。特别地，该捕获设备能被设置为放置在血液循环的流动中。因此，过滤装置与支撑件相关联，以将捕获设备固定和/或保持在生物流中并能够使其恢复。捕获设备可以是体内、体外或离体捕获设备。优选地，捕获设备是体内设备。然而，不排除其能够被离体或体外使用的可能性。
捕获设备可以单独地或结合地包括以下特征中的一个或其他。
有利地，捕获设备能够在受到在9和16mm Hg之间的生物流压力时过滤细胞生物标记。这些压力通常是在体内外周静脉中的生物流中发现的压力(Munis,J.R.等)。
有利地，过滤装置包括至少一个通孔，基于细胞生物标记在血液中的尺寸和变形性，所述通孔的尺寸适于保持细胞生物标记。
例如，尺寸是深度和至少一个横向尺寸。
有利地，至少一个孔是大致圆形或大致椭圆形或大致多边形，或者采取裂缝的形式。
本发明不受孔的形状的限制，当然假如它们是通孔。孔的形状和大小可在过滤装置的厚度范围内变化，以便捕获具有不同厚度的不同类型的细胞生物标记。这些孔的壁形成为截头圆锥，但优选形成为圆柱，也就是说包括平行的母线。
过滤装置可仅包括一个例如以裂缝、直线或弯曲形式的孔，考虑该孔的最小尺寸被选择为能够保持细胞生物标记，或者包括具有相同形状和尺寸或具有不同形状和/或尺寸的几个孔，它们均匀或不均匀地分布在过滤装置上。
根据优选实施例，每个孔都具有横向尺寸，其最小的横向尺寸优选介于1μm至200μm之间，更优选在1μm至100μm之间，仍更优选在5μm至100μm之间。特别地，每个孔具有横向尺寸，对于CTC类型的细胞生物标记，优选在1μm和25μm之间，更优选在5μm和25μm之间，仍更优选在12μm和25μm之间，在这种情况下最佳直径在12μm附近。
优选地，过滤装置的每个通孔是圆的。于是横向尺寸就对应于孔的直径。
根据优选实施例，支撑件是一端开放而另一端借助过滤装置关闭的中空部件。优选地，支撑件沿着纵向延伸。然后，在一个纵向末端设置支撑件的孔，并且在相对的纵向末端设置过滤装置。
有利地，过滤装置是平面的。
本发明不限于过滤装置的形状，但是优选是平面的。
根据一个实施例，支撑件围绕轴线旋转对称。支撑件围绕轴线完全旋转对称或部分旋转对称，并且沿着平行于该轴线的平面被截取。利用具有旋转对称的设备，当设备被放置为其公转轴线为生物流的主方向时，减少对生物流的路线的扰动。在体内使用该设备时，这种形状尤其可以降低血栓的风险。截取部可以将捕获设备更好地附接到引入装置。优选旨在与引入装置接触。公转轴线优选是支撑件延伸所依循的纵向。
捕获设备可以采用例如圆柱、或截取或非截取的圆锥、或抛物面的形式。
过滤装置可以形成支撑件的底部的全部或一部分。优选地，过滤装置形成支撑件的底部。
有利地，该设备围绕轴线旋转对称。捕获设备可以采用例如圆柱或圆锥的形式，或者被圆锥或球形帽盖住的圆柱形式。
在优选实施例中，该设备可以采取沿着平行于圆柱的轴线的平面截取的中空圆柱的形式，并且过滤装置可以形成截取圆柱的底部。
支撑件可包含至少一个大致圆形或大致椭圆形或大致多边形的通孔，或者采取裂缝的形式。优选地，支撑件不包含其尺寸旨在保持细胞生物标记的通孔。
本发明不受支撑件中通孔存在与否的限制，它们的形状或数量可以不同于过滤装置上的孔的形状或数量。
根据一个实施方案，支撑件和过滤装置形成为单一部件。
有利地，该设备、过滤装置和支撑件可由感光树脂制成。
该设备、过滤装置和支撑件可以通过三维激光光刻法或常规光刻法制成。在被照射的位置的树脂被聚合，然后溶解非聚合树脂。
有利地，该设备可由生物相容性材料制成，或者可覆盖有生物相容性材料，例如聚对二甲苯的多聚物，或者可覆盖有生物相容性金属层(金、钛等)。该生物相容性材料也可以采用与细胞培养物相容的凝胶的形式。
有利地，捕获设备可以通过抗血栓化合物(如肝素)起作用，以避免血栓或凝血的风险。该设备可具体暴露于各种表面处理，这些表面处理针对改变其对循环的生物体的吸附性。这些处理可以是能够控制表面张力、表面化学反应或表面粗糙度的等离子(plasma)处理，还可以是进行移植或功能性的化学处理。有利地，该捕获设备可以通过抗血栓化合物起作用。
本发明还涉及一种用于对细胞生物标记进行采样的设备，该设备包括根据本发明的至少一个捕获生物标记的设备，其附接到将捕获设备引入生物流血管的装置上。
有利地，捕获设备与引入装置相关联以将捕获设备轻松地引入生物流血管中，特别是血管、动脉或优选静脉或淋巴管中。捕获设备可以直接或通过部件(比如螺柱)连接到引入装置。当然，采样设备可以包括几个捕获设备，所述捕获设备可以彼此不同，特别是孔的形状和直径彼此不同。
在一个变型中，将捕获设备引入血液循环的装置可构成支撑件。
在这种变型中，在过滤装置的支撑件和引入装置之间存在一致性。
有利地，将捕获设备引入血液循环的装置可包括条带。
可以使用例如金属的细条带作为将捕获设备引入血管的装置。
有利地，条带可包括金属合金或基于树脂和纤维的复合材料。
可以是不锈钢或以生物相容特性和灵活性而知名的镍和钛的合金(如镍钛诺)。实际上，条带必须是具有足够柔性从而能够沿着血管的纵向轴线插入的材料。
如果条带由不锈钢或复合材料制成，条带可覆盖有生物相容性材料(如聚对二甲苯)或生物相容性金属层(金、钛等)。生物相容性材料的沉积赋予条带刚性或改善其机械性能。
有利地，引入装置可以包括过滤装置的第一保护装置，其旨在避免过滤装置脱离。
为了避免在引入或撤回操作过程中与引入装置脱离，保护捕获设备的过滤装置或者事实上保护整个捕获设备是有利的。为了实现此目的，采样设备可以包含第一保护装置。这个第一保护装置的一个功能也可以等同地使采样设备相对于血管中的流体对中，并且在将该采样设备引入导管时相对于导管对中。
有利地，第一保护装置可以包括附接到引入装置的至少一个螺柱。
例如，引入装置可包括在捕获设备或设备旁侧的两个螺柱并且足够远而不扰乱血流。
有利地，引入装置可包括旨在保护血管的第二保护装置，引入装置被引入该血管中。
保护血管壁免受采样设备所代表的异物的损害是有利的。
有利地，采样设备可包含端部，其附接到引入装置的末端并且构成第一和/或第二保护装置。
有利地，端部可包括至少一个拱形件。
拱形件被理解为意指包括第一和第二末端的长型弯曲部，其可通过它的至少一个末端接合到条带上。
当端部附接到采样设备的末端时，至少一个拱形件不侵袭地(non-aggressively)按压血管的壁，并且将该设备在血管的内部对中，当使用导管时使该设备在导管的内部对中。至少一个拱形件也可旨在保护捕获设备。
在另一变型中，引入装置可在其末端附近包含至少一个纵向拱形件，其构成第一和/或第二保护装置。
有利地，采样设备可覆盖有生物相容性材料(如聚对二甲苯)。
有利地，采样设备可借助抗血栓化合物(例如肝素)起作用。
有利地，采样设备可包含夹持装置，以适合用于导管。
采样设备可包括“止动件”，也就是说，夹持装置(诸如放置在引入装置的远端上的塑料止动件)，有助于设备的夹持并且在设备引入到导管期间用作止挡件。采样设备的与包含捕获设备的末端相对的末端称为采样设备的远端。
有利地，采样设备可插入导管中。
本发明还涉及一种采样细胞生物标记的组件，其包含导管和根据本发明的采样设备，所述设备被插入导管中。
灌注导管，可借助抗血栓化合物(如肝素)起作用，引导并且有利地保护采样设备。将导管引入血管中，将采样设备插入导管的内部，然后采用设备被从导管推出而放置在血流中。在采样结束时，进行反向操作：将采样设备重新插入导管，并取出导管。然后对捕获的细胞计数、进行免疫标记并直接在捕获设备上进行培养，或容易恢复进行计数、免疫标记并返回体内培养。
根据本发明的设备具有如下优点：
-适合用于体内。尤其，该设备的尺寸允许其引入生物通道(如血管)。
-仅利用细胞生物标记的物理特性(尺寸和变形能力)，因此不需要关注特定膜蛋白在细胞生物标记的表面上是真实存在或假设存在，
-血液循环可直接用作流体系统，
-分析的血量相当大，该设备可以在5分钟内分析100ml的血液，也就是说，比使用样本的系统所分析的血量多10到100倍，
-可通过增加采样时间并通过提供包含多个捕获装置的设备来增加捕获次数，
–通过适配几何形状，特别是孔的大小，因此适用于以上提及的循环细胞生物标记。
本发明还涉及一种用于检测患者的疾病或生理状况的方法，包括通过根据本发明的捕获设备捕获细胞生物标记的阶段和分析所捕获的细胞生物标记的阶段。
捕获细胞生物标记的阶段可以在体内、体外或离体进行。
分析阶段可以是定量或定性分析阶段。例如，确定阶段可以是用于确定细胞生物标记是否是癌细胞的阶段。
分析阶段可以包括将细胞生物标记返回培养的阶段。
本发明涉及一种根据本发明的用于捕获细胞生物标记的设备，其用于诊断目的，特别是用于癌症诊断的目的。
本发明还涉及一种用于检测患者的疾病或生理状况的方法，包括通过根据本发明的采样设备捕获细胞生物标记的阶段和分析所捕获的细胞生物标记的阶段。
本发明还涉及一种根据本发明的用于对细胞生物标记采样的设备，其用于诊断目的，特别是用于癌症诊断的目的。
本发明还涉及一种用于检测患者的疾病或生理状况的方法，包括通过根据本发明的采样组件捕获细胞生物标记的阶段和分析所捕获的细胞生物标记的阶段。
本发明还涉及一种根据本发明的用于对细胞生物标记采样的组件，其用于诊断目的，特别是用于癌症诊断的目的。
本发明还涉及一种用于治疗患者的疾病的方法，包括通过根据本发明的捕获设备捕获细胞生物标记的阶段。
本发明涉及一种根据本发明的捕获细胞生物标记的设备，其用于治疗目的，特别是用于癌症治疗的目的。
本发明还涉及一种用于治疗患者的疾病的方法，包括通过根据本发明的采样设备捕获细胞生物标记的阶段。
本发明还涉及一种根据本发明的对细胞生物标记采样的设备，其用于治疗目的，特别是用于癌症治疗的目的。
本发明还涉及一种用于治疗患者的疾病的方法，包括通过根据本发明的采样组件捕获细胞生物标记的阶段。
本发明还涉及一种根据本发明的对细胞生物标记采样的组件，其用于治疗目的，特别是癌症治疗目的。
附图说明
下面将参考附图，描述作为非限制性示例的实施例和变型，在附图中：
-图1示出了捕获设备的透视图，图1A是该设备的一部分的放大图，
-图2A和2B示出了过滤装置的变型的透视图，图2C示出了一个捕获设备变型的透视图，
-图3A和3B示出了采样设备的两个实施例的末端，
-图4显示了包含两个保护装置的采样设备的末端，
-图5A和5B示出了采样设备和端保护部的末端，图5C是图5B的放大图，
-图6A和6B示出了包含保护装置和对中装置的采样设备的末端的两个变型，
-图7A至7E示出了捕获设备的变型。
图1所示的捕获设备100包括沿着平行于圆柱的轴线X-X'的平面截取的圆柱支撑件110，即，该支撑件包括平坦部111和圆形部112。如下文所述，平坦部111用于将设备附接到引入装置上，然而，该设备可通过非截取圆柱的母线或截取圆柱的母线的边缘附接。
圆柱的第一末端由平底部120封闭，而在另一个末端敞开。底部120以过滤器膜的形式构成设备100的过滤装置。如图1A可见，过滤器膜120包括一系列直径相同的圆形截面的圆柱形通孔121。
捕获设备100旨在被放置在血液循环中，孔在循环中朝向上游，试图以这种方式使生物标记穿透到捕获设备中并被过滤器120保持。重要的是这些生物标记一旦进入捕获装置就不能脱离捕获装置。目前，在某些构造中，数字模拟已经显示再循环旋涡可存在于设备的内部并且生物标记可从这些涡旋中脱离。如果是图1所示的圆柱形设备，当支撑件110包含与过滤器120相同的孔121时，这种现象会发生。在图1所示的优选实施例中，支撑件的圆形部112不包含任何孔并且可在血液流经设备期间基本维持层流。
图2A、图2B和图2C示出了捕获设备的其它实施例。在图2A和图2B中，设备101、102包含采取转动抛物面形式的过滤装置，在这种情况下，过滤装置的支撑件由引入装置(例如条带)构成。设备101包含圆形孔，并且设备102包含多边形孔。这些设备可以被截取或设置有基座或底座，以便于附接到前述参照图1的引入装置。
图2C示出了包括平坦过滤器104的捕获设备103，该平坦过滤器104由支撑件105牢固地保持，该支撑件105包括由平行于过滤器104的平面的横杆105c连接的两个立板105a和105b。
该设备的尺寸适合在血管中实施。为了不造成血栓的风险，不能扰乱血液循环。
如果是图1所示的设备100，具有如下尺寸：
-根据一个实施例，该设备的直径介于50μm和3mm之间，优选在50μm和1.7mm之间，更优选接近200μm，设备的直径介于供设备引入的通道的直径的0.5％至15％之间，特别是在预将捕获设备放置在贵要静脉中的情况下，优选介于0.5％和5％之间；
-长度介于50μm和3mm之间，优选接近150μm，优选大于设备的壁的厚度和预捕获的细胞生物标记的直径之和；
-通常，对于上述细胞生物标记，孔的直径介于1μm至200μm之间，优选1μm至100μm，更优选5μm至100μm，而对于CTC，孔的直径介于1μm至25μm之间，更优选5μm至25μm之间，仍更优选12μm和25μm。令人惊奇的是，作为非限制性实例，已经发现如果是尺寸介于12μm和25μm之间的PC3前列腺细胞系(prostatic lines)的肿瘤细胞，捕获设备对孔的直径非常敏感，这种情况的最佳直径接近12μm；
-当孔采用裂缝的形式时，其横向尺寸介于1μm至200μm之间，优选1μm至100μm之间，仍更优选5μm至100μm之间，优选介于1μm至25μm之间，更优选在5μm和25μm之间，仍更优选12μm和25μm之间，优选接近12μm；
-孔可以是截头圆锥形状，对于细胞生物标记其直径在1μm和200μm之间变化，优选1μm和100μm之间，更优选接近5μm和100μm之间，对于CTC优选1μm和25μm之间，更优选5μm和25μm之间，更优选地12μm和25μm之间，从约15μm到约8μm之间，从而以这种方式将细胞生物标记，更具体地CTC保持在孔的内部。
-支撑件的壁和过滤器膜的厚度介于5μm和20μm之间，优选接近9μm；优选地，过滤器膜的厚度接近6μm，壁的厚度接近10μm，以改善捕获设备的机械性能，
–在图2C所示的平的矩形过滤器膜平面的情况下，立板的特征尺寸介于50μm和1.5mm之间。
-捕获设备可由通过三维激光光刻或任何适合于该设备的尺寸的其它光刻技术处理的感光树脂制成。
关于生物相容性，本发明提出两种选择：
-所使用的树脂是生物相容的，
-或者一旦制成设备就覆盖有生物相容性薄膜，如聚对二甲苯或生物相容性金属(如金、钛等)。
本发明的捕获设备不受前述说明的限制。特别是：
-截取的平面可相对于轴线X-X'角度偏移，
-支撑件可具有不同于圆柱形的形状，例如圆锥形、球形、被平面截取或不被平面截取，
-当支撑件不具有公转轴线时，支撑件的形状不限于使用两个立板和一个横杆，
-过滤器膜也可以沿着一段圆柱放置，并且不构成其底部，也就是说支撑件110可包含血流的下游部，
–构成设备100的过滤器膜的圆柱的底部120可以是非平面的，而例如可采用半球形盖或圆锥的形式。
图3A示出了包括捕获设备100的采样设备300，捕获设备100通过支撑件110的平坦部111附接到引入装置(此处条带200)，即条带的末端201的附近。可通过焊接或金属沉积或利用生物相容性胶或树脂进行附接。
条带200由镍钛诺制成，镍钛诺是镍和钛的合金并且具有生物相容性和柔性特性从而可以帮助其引入血管。在由另一种非生物相容性材料构成的情况下，条带在一个制造阶段被覆盖有生物相容性材料(如聚对二甲苯)的膜。
条带的宽度介于300μm和3mm之间，优选300μm和1.5mm之间，优选地接近900μm，以便与供条带插入的导管的内径兼容。至于镍钛诺条带的情况下，其厚度介于50μm和76μm之间。当被剪下时，条带长度为几厘米，例如5厘米，但是其引入血液循环的有效长度限于1厘米或2厘米。
图3B示出了膜130的支撑件由条带200构成的实施例。过滤器膜通过边缘131而附接到条带200上，以这样的方式呈现旨在面向血液流的上游定向的孔。过滤器膜以这种方式设置而不扰动血流。
与采样设备300相关联的风险在于，例如在引入或取出采样设备时，捕获设备或设备100与条带200分离并进入血液循环。为此，如图4所示，条带200包括以螺柱210的形式沿纵向附接到条带200上一个或多个捕获设备100两侧的第一保护装置。图4所示的螺柱具有带圆形顶部的“桶”的形状，但是它们可具有圆柱形、半球形或截头圆锥体形状等，假如它们按设备的比例采用相对大块体的形式以及圆形的形式，则不会扰乱血液循环或损伤血管壁。
螺柱210足够靠近捕获设备100以提供保护，同时足够远，例如隔开约1mm，从而不扰乱捕获设备100周围的血流。
粘到条带上的螺柱210可有利地由树脂构成，并且采用与捕获设备100相同的制造工艺制造，且不限于此。
螺柱210的另一个优点是参与使采样设备在血管和/或导管中对中的作用。
与采样设备300相关联的另一风险(特别是鉴于几分钟的捕获时间)是损坏插入有采样设备的血管壁。为此，本发明提出了两种第二保护装置：
-图5B和5C示出了条带200，在其末端附近配备有旨在附接到该条带上的端件220。该端件220形成结合于第一公共末端223而其第二末端224a、224b自由的两个拱形件221、222；该端件220附接到条带200上，一方面结合公共末端223与条带200的末端201，另一方面将第二末端224a、224b附接到条带的相对面上；这些拱形件221、222非侵袭地压靠在血管壁上并对其保护；这些拱形件还保护附接到这些拱形件的第一和第二末端之间的条带200上的捕获设备100不被撕开；
-图6A示出条带200，条带200的薄片231、232与带条200的每个边缘202、203分离并形成拱形件，这些薄片的末端231a、231b、232a、232b保留附接到条带；薄片231、232在条带200的平面的两侧延伸，如图5所示那样，这些拱形件保护血管并且使采样设备300居中放置在血管中。在图6B的变型中，只有下游的末端231a、232a保留附接到条带200的边缘202、203；薄片231、232轻微扭转，使得上游的末端231b、232b与条带200的边缘分离并且附接到条带的平面和两侧。当然，本发明还涉及对称结构，其中只有薄片的上游的末端231b、232b保留附接到条带的边缘，其下游的末端附接到条带的平面上和两侧。
本发明不受前述说明的限制：
-引入装置可以是非平面的，并且采取另一形状，例如圆柱或线的形状。
-采样设备300可包括几个捕获设备，例如纵向对齐或交错，以便不会太多地扰乱血液流体或横向设置在条带200上，特别是就孔的形状、大小、尺寸和大小而言捕获设备可能两两不同。
示例
数字模拟
设备和方法
为了评估捕获设备对流速、雷诺数、剪切应力和血小板活化方面的影响，通过“计算流体力学”(CFD)模拟捕获设备各种原型对血液流的影响。这个流体-结构相互作用(FSI)的数字模拟阶段由Ansys 15.0软件进行。文献研究可对控制血流流动的常数以及最合适的计算算法进行定义。
血液被认为是非牛顿流体，这意味着与粘性不变的牛顿流体相反，血液的粘性取决于剪切水平。考虑这个属性至关重要。在模拟非牛顿流体的粘性的不同模型中，选择了幂定律(power law)模型(Petkova，S.，等)。根据以下公式：ηmin>η＝kγn-1eT0T<ηmax写入该模型，其中k表示流体的平均粘性(浓度指数)的测量，n是与牛顿流体(幂定律指数)的偏差的测量，T0是参考温度，ηmin和ηmax分别是下限和上限粘性极值。在模拟期间使用的幂定律参数如下表1所示。
| 幂定律指数(n) | 0.4851 |
| 浓度指数k(kg-s^n-2/m) | 0.2073 |
| 参考温度(°K) | 310 |
| 上粘性极值ηmax(kg/m-s) | 0.00125 |
| 下粘性极值ηmin(kg/m-s) | 0.003 |
表1
捕获设备优选地被预设置在前臂的静脉中，所使用的静脉模型是贵要静脉的静脉模型。
已经在包括Baptista-Silva等的各种解剖学研究的基础上开发了一种贵要静脉模型。
使用下表2(Munis，J.R.，L.J.Bhatia S Fau-Lozada和L.J.Lozaada)中出现的变量对贵要静脉进行建模。
表2
血栓形成通过研究剪切应力和暴露时间来确定，从dyne·s/cm2的值出现的血小板激活被称为Hellums阈值(Bludszuweit,C.)。
结论：
捕获设备的最佳形状的确定：
测试了不同形状的捕获设备。对于这些形状中的每一种，确定了捕获设备对血流的流速、雷诺数、剪切应力和血小板激活方面的影响。对于通道内不同的血流速度值，绘制设备内和附近的速度矢量的3D图。
图7A至7E示出测试的不同形状。总结的结论参见在表3。
表3
总结：
抛物面和圆柱形形状可保存血液流体的层流性质。
当设备的壁平行于流动时并当捕获设备侧侧壁没有孔时，反转旋涡的出现及因此生物标记的再循环基本减少。
捕获效力
设备与方法
在体外复制静脉中循环的情况。
所测试的血液样本是来自 EDTA试管(Becton,Dickinson&Company)采样的健康志愿者的血液样本，将PC3-GFP肿瘤细胞以每毫升500至25000肿瘤细胞的浓度加入。
测试图7B所示的具有不同孔的圆柱捕获设备。这些设备具有直径为10μm的圆柱形孔，以及入口处直径为15μm和出口处直径为8μm的圆锥形孔。
然后通过胰蛋白酶消化来恢复细胞并在培养井中再培养这些细胞来评估捕获细胞的存活性。
结论：
| 长度 | 6μm | 150μm | 150μm | 150μm | 150μm |
| 壁厚 | 6μm | 6μm | 6μm | 10μm | 10μm |
| 孔的形状 | 圆柱形 | 圆柱形 | 圆锥形 | 圆柱形 | 圆锥形 |
| 实验时间 | 20分钟 | 10分钟 | 20分钟 | 20分钟 | 20分钟 |
| 捕获效力 | - | +++ | + | ++ | + |
总结：
表4中总结的结论表明，捕获设备的厚度和长度对捕获效力有影响。捕获设备必须具有给定的最小长度，以允许捕获细胞生物标记。没有最小长度，则过滤装置保持的细胞生物标记几乎立即返回到生物流的循环中。捕获设备的厚度也影响捕获效力。实际上，厚度太大会降低捕获效力。
捕获设备准许捕获特定的细胞生物标记，如CTC。血液中的其它细胞(如白细胞)不会被捕获。实际上，与CTC不同，后者具有粘弹特性，使得他们能通过比其直径小的孔。
孔的圆形形状最适合捕获细胞生物标记，如CTC。孔的直径必须适应生物标记的直径，但最重要的是适应于外周静脉系统中遇到的压力条件。
捕获的癌细胞在捕获后可存活。
参考文献
本申请中，各种参考文献描述了本发明所属领域的现有技术。这些参考文献的描述通过援引并入本申请。
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Claims (29)
1.用于捕获在动物或人体的生物流中循环的细胞生物标记的设备(100,101,102,103)，其特征在于，所述设备适于在体内使用，并且包括旨在保持所述细胞生物标记的过滤装置(104,120)，所述过滤装置包括至少一个通孔(121)，其尺寸适于保持所述细胞生物标记并与一支撑件(105,110)成为一体，所述支撑件采用中空部件的形式。
2.根据权利要求1所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述至少一个通孔(121)的至少一个横向尺寸介于1μm和200μm之间，优选在5μm和25μm之间。
3.根据权利要求1或2所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述至少一个孔(121)是基本圆形或基本椭圆形或基本多边形或采用裂缝的形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述过滤装置(104,120)是扁平的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述支撑件(110)围绕轴线(X-X')旋转对称，所述支撑件是完整的或者沿平行于所述轴线(X-X')的平面被截取。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述过滤装置(120)形成所述支撑件的底部。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述设备围绕轴线(X-X')旋转对称。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述支撑件(110)采用中空圆柱、沿平行于所述圆柱的轴线(X-X')的平面被截取的形式，所述过滤装置(120)形成被截取的圆柱的底部。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述支撑件(110)包含基本圆形或基本椭圆形或基本多边形的至少一个通孔，或者采用裂缝的形式。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述设备由感光树脂制成。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述设备由生物相容性材料制成，或者覆盖有生物相容性材料。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其特征在于，所述设备借助抗血栓化合物起作用。
13.用于对细胞生物标记采样的设备(300)，其特征在于，包括根据权利要求1到12中任一项所述的至少一个用于捕获细胞生物标记的设备(100,101,102,103)，所述设备被附接到使所述捕获设备引入生物流血管的装置(200)。
14.根据权利要求13所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，使所述捕获设备引入血液循环的所述装置包括条带(200)。
15.根据权利要求14所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述条带包括金属合金或基于树脂和纤维的复合材料。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述引入装置(200)包括所述过滤装置的第一保护装置，其旨在避免所述过滤装置的脱离。
17.根据权利要求16所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述第一保护装置包括附接到所述引入装置(200)上的至少一个螺柱(210)。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述引入装置(200)包含第二保护装置，其旨在保护引入了所述引入装置的血管。
19.根据权利要求16或18中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述设备包括端件(220)，其附接到所述引入装置(200)的末端(201)并形成第一保护装置和/或第二种保护装置。
20.根据权利要求19所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述端件(220)包括至少一个拱形件(221,222)。
21.根据权利要求16或18所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述引入装置(200)在其末端(201)附近包含形成第一保护装置和/或第二保护装置的至少一个纵向拱形件(231,232)。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述设备覆盖有生物相容性材料。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述设备借助抗血栓化合物起作用。
24.根据权利要求13至23中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其特征在于，所述设备包括夹持装置，从而使其适用于导管中。
25.用于对细胞生物标记采样的组件，其包括导管和根据权利要求13到24中任一项所述的采样设备，所述设备插入导管中。
26.根据权利要求13至24中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其旨在用于癌症的诊断或治疗。
27.根据权利要求1至12中任一项所述的用于捕获细胞生物标记的设备，其用于诊断或治疗的目的。
28.根据权利要求13至24中任一项所述的用于对细胞生物标记采样的设备，其用于诊断或治疗的目的。
29.根据权利要求25所述的用于对细胞生物标记采样的组件，其用于诊断或治疗的目的。
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