CN107417574A - 2,4‑双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,4‑双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐。本发明还公开了2,4‑双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐在治疗神经变性疾病方面的应用，该类新化合物不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和Aβ聚集抑制能力，其水解产物还具有金属离子螯合作用，可以从多个靶点进行治疗，具有较好的神经变性疾病应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯乙酮的衍生物，具体涉及一种2,4-双取代苯乙酮化 合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐及应用。
背景技术
目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2011年度中国老龄事业发展 统计公报》显示，截止2011年末，全国60岁及以上人口数量已达1.85 亿，已经进入了老年型社会。其中，老年痴呆症等退行性疾病是老年人的 常见病和多发病，65岁以上人群的发病率为8％，75岁以上为20％，到 85岁以上则高达40％。
目前治疗老年痴呆的主要上市药物为五个乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂和一个N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体拮抗剂，但均只能延缓轻度或中度 AD病人的症状，难以遏制或逆转AD的病情发展。
研究表明，AD的发病机制十分复杂，所以使用单一靶点药物不能有 效控制或治愈AD。双靶点药物通过对疾病的不同病理生理环节发挥作用， 可以增强疗效，减少副作用，为AD的新药研发提供了新的思路。
近年来，双靶点抗AD药物的研发已经取得了一定的成果，已经有多 靶点药物进入了临床试验。比如进入II期临床研究的Ladostigil就具有AChE 和MAO双重抑制活性。还有部分化合物也处于临床前研究阶段，如Kogen 研究小组利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine)和 AChE抑制剂利伐司替明中共有的甲乙胺结构进行骈合，得到新化合物1对 AChE和SERT都有较高的抑制活性；Elsinghorst等人通过含酰肼的连接链将三碘季铵酚与他克林连接，得到化合物2具有拮抗M2受体的能力，并且 对AChE的抑制活性在纳摩尔水平(中国药物化学杂志.2011,21:433-441.)。
开发双靶点抗AD药物的研究对我国医药产业和社会发展具有重大意 义。最近研究表明，脑内金属离子的代谢絮乱可以加速AD病情的发展， 特别是铁，铜，锌等离子。通过对AD病人脑内的金属离子浓度监测发 现，AD患者脑内的金属离子(铁，铜，锌)是正常人浓度的3-7倍。金 属离子浓度异常不仅可以直接影响AD病程的发展，还可以加速Aβ的聚 集，促进AD患者脑内的老年斑的形成。因此，金属离子螯合剂亦是AD 治疗药物的热点研究领域之一。去铁胺(DFO)是临床长期使用的金属离 子螯合剂，为期两年的双盲实验表明，肌注DFO能够显著改善AD患者 的症状。氯碘羟喹(CQ)起初用于治疗疟疾，后发现其具优良的金属离 子螯合作用，II期临床研究也表明氯碘羟喹可以明显减少患者脑内的淀 粉样蛋白的聚集，是一有前景的AD治疗药物。邻羟基苯乙酮是一类常见 的金属离子螯合片段，具有分子量小，易于结构改造等优点。
AChE抑制剂利伐斯替名是目前临床使用的一线药物，具有低毒性， 良好的药代动力学性质，无药物间的相互作用等优势。因此，以金属离子 螯合剂片段苯乙酮和利伐斯替名为先导物，开发具有双靶点，多种抗AD 活性的化合物具有良好的成药前景。
发明内容
针对已有的抗AD药物都是单靶点治疗药物，仅能延缓AD疾病的发 展，本发明提供一种新型、高效的双靶点抗AD化合物2,4-双取代苯乙酮 化合物及其旋光异构体和药学上可接受的盐。
本发明所提供的技术方案为：一种2,4-双取代苯乙酮化合物，结构如 式I所示：
式I中，X为氧或硫；R1或R2的结构式独立地为-NR4R5或者含有-N 的五元环、六元环或七元环；
所述R4或R5独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4氧杂烷基、C1-C4氮杂烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基或卤代芳基；
所述R3独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氧杂烷基或C1-C10氮杂烷基。
上述具有式I所示结构的化合物对乙酰胆碱酯酶有较好的体外抑制作 用，且具有显著的金属离子螯合作用和Aβ聚集抑制作用。
优选的，所述五元环独立地选自恶唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、 吡唑基或者上述基团的取代物；
所述六元环独立地选自哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基或者上 述基团的取代物；
所述七元环独立地选自高哌嗪基或者其取代物。
优选的，所述R4或R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选的，所述R3独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基或 烯丙基。
优选的，所述2,4-双取代苯乙酮化合物选自：
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
哌啶-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
吗啉-4-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基 酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯
或者4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]- 苯基酯。
进一步优选，所述的2,4-双取代苯乙酮化合物选自如下结构式的化合 物：
作为发明内容的一部分，本发明还公开一种上述的2,4-双取代苯乙酮 化合物的制备方法，以3-双取苯酚类化合物式II为起始原料，通过还原、 羟基保护、卤代得到化合物式V；再通过亲核取代反应引入R2基团；再 羟基保护、Fris重排，进一步与酰氯反应得到一系列的2,4-双取代苯乙酮 化合物式I。该制备方法具有原材料来源广泛、成本低、方法操作简单、 条件温和等优点。
所述2,4-双取代苯乙酮化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)如式II的化合物在还原剂及第一有机溶剂中反应得到如式III的化 合物，反应温度为室温至回流，反应时间为1～12小时；
(2)如式III的化合物在保护剂、碱及第二有机溶剂中反应得到如式IV 的化合物，反应温度为-20～100℃，反应时间1～12小时；
(3)如式IV的化合物在第三有机溶剂中，与二氯亚砜反应得到如式V 的化合物，反应温度为室温至150℃，反应时间1～24小时；
(4)如式V的化合物与如式VI的化合物在第四有机溶剂中反应得到如 式VII的化合物，反应温度为室温至回流，反应时间1～12小时；
(5)如式VII的化合物在保护剂、碱及第二有机溶剂中反应得到如式 VIII的化合物，反应温度为-20～100℃，反应时间1～12小时；
(6)如式VIII的化合物在三氯化铝的存在下重排得到如式IX的化合 物，反应温度为室温～180℃，反应时间1～48小时；
(7)如式IX的化合物在第五有机溶剂中，在缚酸剂的存在下与式X的 化合物反应得到如式Ⅰ的化合物，反应温度为-50～50℃，反应时间1～24 小时；
反应式如下：
其中，R1、R2和R3的定义如前文所述，化合物II、VI、X可市售购 得。
所述步骤(1)中所用的第一有机溶剂选用四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮 中任一种或混合物；还原剂为硼氢化钠或氢化锂铝。
所述步骤(2)和步骤(5)中所用的保护剂选用乙酸酐、乙酸或乙酰氯(溴 /碘)。作为优选，所述步骤(2)和步骤(5)中的保护剂选用乙酸酐。碱选用氢 氧化钠(钾)、碳酸钠(钾)或碳酸氢钠(钾)。作为优选，所述步骤(2) 和步骤(5)中的碱选用氢氧化钠。第二有机溶剂选用四氢呋喃、乙醚、丙酮、 丁酮中任一种或混合物或无溶剂。作为优选，所述步骤(2)和步骤(5)中的 有机溶剂选无溶剂。
所述步骤(3)中所用的第三有机溶剂选用乙腈、丙酮、三氯甲烷、二氯 甲烷中任一种或混合物。作为优选，所述步骤(3)中的有机溶剂选二氯甲烷。
所述步骤(4)中所用的第四有机溶剂选用乙腈、丙酮、丁酮、二氯甲烷 中任一种或混合物。作为优选，所述步骤(4)中的有机溶剂选乙腈。
所述步骤(7)中第五有机溶剂选用四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中任一种 或混合物。作为优选，所述步骤(7)中的第五有机溶剂选四氢呋喃。缚酸剂 选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、丁基锂、氢化钠、三乙胺、4-二甲氨基 吡啶中任一种或混合物。作为优选，所述步骤(7)中的缚酸剂选三乙胺。
本发明提供一种如上述的2,4-双取代苯乙酮化合物的旋光异构体。所 述旋光异构体为4位取代基α位的单一旋光异构体。
所述的旋光异构体的制备方法如下：将反应制得的各种2,4-双取代苯 乙酮化合物溶于乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种，滴加D-/L- 酒石酸的溶液，制成盐，蒸去部分溶剂，析出固体，过滤。固体再加入碱 溶液中，待结晶完全溶解后，有机溶剂提取，蒸去溶剂，制成相应的旋光 异构体。
本发明提供一种如上述的2,4-双取代苯乙酮化合物或者及其旋光异构 体在药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐为2,4-双取代苯乙酮化合 物或者及其旋光异构体与无机酸、有机酸反应所形成的盐。
作为优选，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸 盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸 盐。
所述药学上可接受的盐的制备方法如下：将反应制得的各种2,4-双取 代苯乙酮化合物或者及其旋光异构体溶于乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸 乙酯中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。
具体可以为：将各种2,4-双取代苯乙酮化合物或者及其旋光异构体溶 于乙醚、丙酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙 酸乙酯溶液，制成盐酸盐；
或者将各种2,4-双取代苯乙酮化合物或者及其旋光异构体溶于乙醚、 丙酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种，滴加等摩尔甲磺酸，得其甲磺酸 盐；
或者将各种2,4-双取代苯乙酮化合物或者及其旋光异构体溶于乙醚、 丙酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸溶液制成 硫酸盐。
本发明还提供一种如上述的2,4-双取代苯乙酮化合物或者及其旋光异 构体或者及其药学上可接受的盐在制备治疗神经变性疾病药物中的应用。
所述神经变性疾病是指阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白 内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”相关的新变种、亨廷顿氏病、 伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、 致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病- 荷兰型的遗传性脑溢血。
优选的，所述神经变性疾病包括阿尔茨海默症或帕金森氏病。初步的 药理试验发现该类化合物大多数对乙酰胆碱酯酶有抑制作用，部分化合 物其抑制活性强于先导化合物Rivastigmine，且所有化合物的水解产物均 具有金属离子螯合能力。因此，2,4-双取代苯乙酮化合物具有Aβ聚集制 剂作用。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：以AChE抑制剂 rivastigmine为先导化合物，在保留基本母核基础上，引入具有金属离子 螯合作用的苯乙酮片段得到一系列的2,4-双取代苯乙酮化合物。具有原材 料易于制备，方法操作简单、条件温和，成本低，适于工业化生产等优 点。
附图说明
图1为应用例2中水解产物与铜离子作用前后的紫外光谱图；
图2为应用例2中水解产物与铁离子作用前后的紫外光谱图；
图3为应用例2中水解产物与锌离子作用前后的紫外光谱图；
图4为应用例3中的空白对照的Aβ聚集状态图；
图5为应用例3中加入化合物Cur后Aβ的聚集状态图；
图6为应用例3中加入化合物后IXf的聚集状态图；
图7为应用例3中加入化合物后Il的聚集状态图；
图8为应用例4中斑马鱼运动速度动态图；
图9为应用例4中Il对AD斑马鱼运动速度的影响图，其中，###p<0.001v.s.Vehicle；*p<0.05,**p<0.01v.s.Model，图中所有数据均以 Mean±SE方式表示。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步发明，但不用来限制本发 明的范围。
实施例1：3-(1-羟基)乙基苯酚(IIIa)的制备
将150.00g(1.10mol)3-羟基苯乙酮化合物(相当于式II中R3为甲基) 溶于500ml四氢呋喃中，于冰浴中分批加入51.00g(1.30mol)硼氢化钠， 室温搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃， 加冰水猝灭硼氢化钠，滴加稀盐酸至pH值至5-6。乙酸乙酯萃取水层三 次，无水硫酸钠干燥混合的乙酸乙酯层，后浓缩蒸干得淡黄色固体IIIa， 收率83.1％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.23(s,1H,-OH),7.08(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz, ArH),6.77(s,1H,ArH),6.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),5.05(s,1H,-CHOH),4.61(q,1H,J＝6.4Hz,-CHCH3), 1.28(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
实施例2：3-(1-羟基)乙基苯甲酸乙酯(IVa)的制备
将126.60g(0.90mol)化合物IIIa溶于0℃浓度为5.50mol/L的500ml 氢氧化钾溶液中，0℃下搅拌滴加113ml(1.17mol)乙酸酐，半小时内滴 加完毕并于室温搅拌2h。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应体系三次，混 合的乙酸乙酯层分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠和水分别萃取3次，后 用无水硫酸钠干燥之，浓缩蒸干得淡黄色液体IVa，收率76.3％。
[M+H]+＝181.
实施例3：3-(1-氯)乙基苯甲酸乙酯(Va)的制备
将125.50g(0.70mol)化合物IVa溶于500ml重蒸的二氯甲烷和123ml (1.61mol)重蒸的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中，室温条件下 滴加67ml(1.05mol)重蒸的二氯亚砜并搅拌2h。反应结束后，0℃下慢 慢滴加饱和碳酸钠溶液，调节反应体系pH值至7-8。后用乙酸乙酯萃取 三次，混合的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色液体 Va，收率91.8％。
[M+H]+＝199.
实施例4：3-(1-二甲氨基)乙基苯酚(VIIa)的制备
将12.00g(0.06mol)化合物Va、10.00g(0.06mol)碘化钾和10.60g (0.09mol)碳酸钾加入到装有200ml乙腈的圆底烧瓶中，反应加热到 45℃，在整个反应过程中，分批加入14.80g(0.18mol)二甲氨盐酸盐， TLC监测反应进程。反应结束后，降至室温，将乙腈浓缩干，向圆底烧 瓶中加入适量的水溶解无机盐，后用稀盐酸调pH值至5-6，并搅拌半小 时，乙酸乙酯萃取水层三次，将水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8， 并搅拌半小时，后用乙酸乙酯萃取水层三次，混合的乙酸乙酯层经无水 硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色固体VIIa，收率40.1％。
1H-NMR(δ,CDCl3):8.85(s,1H,-OH),7.14(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz, ArH),6.80(m,1.5H,ArH),6.76(m,0.5H,ArH),6.73(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,ArH),3.31(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.22(s,6H,-N(CH3)2), 1.39(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝166.
实施例5：3-(1-甲乙氨基)乙基苯酚(VIIb)的制备
将15.00g(0.08mol)化合物Va、12.60g(0.08mol)碘化钾加入到装 有200ml乙腈的圆底烧瓶中，45℃下滴加19.5ml(0.23mol)甲乙胺，TLC 监测反应进程。反应结束后，降至室温，将乙腈浓缩干，向圆底烧瓶中 加入适量的水溶解无机盐，后用稀盐酸调pH值至5-6，并搅拌半小时， 乙酸乙酯萃取水层三次，将水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，并搅 拌半小时，后用乙酸乙酯萃取水层三次，混合的乙酸乙酯层经无水硫酸 钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色固体VIIb，收率42.2％。
1H-NMR(δ,CDCl3):8.79(s,1H,-OH),7.13(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz, ArH),6.80(m,1.5H,ArH),6.78(m,0.5H,ArH),6.72(m,1H,ArH),3.57(q, 1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.50(m,2H,-NCH2CH3),2.21(s,3H,-NCH3),1.38 (d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),1.04(t,3H,J＝6.8Hz,-NCH2CH3).
[M+H]+＝180.
实施例6：3-(1-二乙氨基)乙基苯酚(VIIc)的制备
将15.00g(0.08mol)化合物Va、12.60g(0.08mol)碘化钾加入到装 有200ml乙腈的圆底烧瓶中，60℃下滴加23.4ml(0.23mol)二乙胺,TLC 监测反应进程。反应结束后，降至室温，将乙腈浓缩干，向圆底烧瓶中 加入适量的水溶解无机盐，后用稀盐酸调pH值至5-6，并搅拌半小时， 乙酸乙酯萃取水层三次，将水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，并搅 拌半小时，后用乙酸乙酯萃取水层三次，混合的乙酸乙酯层经无水硫酸 钠干燥后，浓缩蒸干得到棕黄色固体VIIc，收率48.0％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.93(s,1H,-OH),7.12(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz, ArH),6.88(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),6.84(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.72(dd, 1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,ArH),3.72(q,1H,J＝6.4Hz,-CHCH3),2,58(m, 4H,-N(CH2CH3)2),1.34(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3),0.99(t,6H,J＝6.4Hz, -N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝194.
实施例7：3-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚(VIId)的制备
将15.00g(0.08mol)化合物Va、12.60g(0.08mol)碘化钾和19.0ml (0.23mol)吡咯烷加入到装有200ml乙腈的圆底烧瓶中，回流4h。反应 结束后，降至室温，将乙腈浓缩干，向圆底烧瓶中加入适量的水溶解无 机盐，后用稀盐酸调pH值至5-6，并搅拌半小时，乙酸乙酯萃取水层三 次，将水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，并搅拌半小时，后用乙酸 乙酯萃取水层三次，混合的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干 得棕黄色固体VIId，收率80.6％。
1H-NMR(δ,CDCl3):8.92(s,1H,-OH),7.12(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz, ArH),6.86(dd,1H,J1＝J2＝1.6Hz,ArH),6.80(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.71 (ddd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,J3＝0.8Hz,ArH),3.20(q,1H,J＝6.4Hz, -CHCH3),2.62(m,2H,pyrrolidine),2.44(m,2H,pyrrolidine),1.75(m,4H, pyrrolidine),1.41(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝192.
实施例8：3-(1-哌啶-1-基-乙基)-苯酚(VIIe)的制备
操作过程参见实施例7，用哌啶代替吡咯烷，得到棕黄色固体VIIe， 收率80.2％。
[M+H]+＝206.
实施例9：3-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯酚(VIIf)的制备
操作过程参见实施例7，用吗啉代替吡咯烷，得到棕黄色固体VIIf， 收率85.3％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.18(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz,ArH),6.86(m,0.5H, ArH),6.83(m,1.5H,ArH),6.72(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.72(m,4H, morpholine),3.26(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.52(m,2H,morpholine), 2.42(m,2H,morpholine),1.36(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝208.
实施例10：3-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯酚(VIIg)的制备
操作过程参见实施例7，用甲基哌嗪代替吡咯烷，得到棕色固体 VIIg，收率50.3％。
[M+H]+＝221.
实施例11：3-(1-二甲氨基)乙基苯甲酸乙酯(VIIIa)的制备
将3.80g(23.00mmol)原料VIIa、1.48g(14.00mmol)碳酸钠加入到 装有200ml二氯甲烷的圆底烧瓶中，0℃下滴加2.64ml(28.00mmol)乙酸 酐，滴加结束后于室温反应，TLC监测反应进程。反应结束后，将二氯 甲烷浓缩干，加入适量的水将无机盐溶解，稀盐酸调pH值至5-6，并搅 拌半小时，乙酸乙酯萃取水层三次，将水层用饱和碳酸钠溶液调pH值至 9，并搅拌半小时，后乙酸乙酯萃取水层三次，混合的乙酸乙酯层经无水 硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色粘稠液体VIIIa，收率90.2％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.28(m,1H,ArH),7.13(m,1H,ArH),7.04(s,1H, ArH),6.96(m,1H,ArH),3.24(m,1H,-CHCH3),2.24(m,3H,-COCH3),2.18 (m,6H,-N(CH3)2),1.33(m,3H,-CHCH3).
[M+H]+＝208.
实施例12：3-(1-甲乙氨基)乙基苯甲酸乙酯(VIIIb)的制备
操作过程参见实施例11，用VIIb代替VIIa，得棕黄色粘稠液体 VIIIb，收率90.1％。
[M+H]+＝222.
实施例13：3-(1-二乙氨基)乙基苯甲酸乙酯(VIIIc)的制备
操作过程参见实施例11，以VIIc代替VIIa，得棕黄色粘稠液体 VIIIc，收率91.3％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.28(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz,ArH),7.21(d,1H,J ＝8.0Hz,ArH),7.11(d,1H,J＝0.8Hz,ArH),6.93(ddd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝ 2.4Hz,J3＝1.2Hz,ArH),3.79(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.52(m,4H, -N(CH2CH3)2),2.26(s,3H,-COCH3),1.30(d,3H,-CHCH3),0.98(t,6H, -N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝236.
实施例14：乙酸3-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯(VIIId)的制备
操作过程参见实施例11，用VIId代替VIIa，得到棕黄色粘稠液体 VIIId，收率90.2％。
[M+H]+＝234.
实施例15：乙酸3-(1-哌啶-1-基-乙基)-苯基酯(VIIIe)的制备
操作过程参见实施例11，用VIIe代替VIIa，得到棕黄色粘稠液体 VIIIe，收率89.6％。
[M+H]+＝248.
实施例16：乙酸3-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(VIIIf)的制备
操作过程参见实施例11，用VIIf代替VIIa，得到棕黄色粘稠液体 VIIIf，收率90.5％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.31(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J ＝8.0Hz,ArH),7.07(s,1H,ArH),6.97(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.69(m,4H, morpholine),3.31(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.47(m,2H,morpholine), 2.38(m,2H,morpholine),2.26(s,3H,-COCH3),1.33(d,3H,-CHCH3).
[M+H]+＝250.
实施例17：乙酸3-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯(VIIIg)的制备
操作过程参见实施例11，用VIIg代替VIIa，得到棕黄色粘稠液体 VIIIg，收率85.6％。
[M+H]+＝263.
实施例18：2-羟基-4-(1-二甲氨基)乙基苯乙酮(IXa)的制备
将3.93g(19.00mmol)VIIIa溶于20ml硝基苯，缓慢滴加到装有12.64g(95.00mmol)三氯化铝的干燥圆底烧瓶中，将3.6ml(38.00mmol)的乙 酸酐溶于10ml硝基苯，后缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴加结束后于150℃ 回流5h。反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液缓慢滴加至反应体系猝灭三氯 化铝，同时调pH值至8，并搅拌1h，乙酸乙酯萃取该体系三次取乙酸乙 酯层(除三氯化铝)，混合的乙酸乙酯层用稀盐酸调pH值至5-6，并搅 拌1h，乙酸乙酯层用稀盐酸萃取三次后取水层，混合的水层用饱和碳酸 氢钠调pH值至8，并搅拌一小时，乙酸乙酯萃取水层三次后取乙酸乙酯 层，混合的乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色固体IXa， 收率58.1％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.70(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.93(m,2H,ArH), 3.27(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.62(s,3H,-COCH3),2.24(s,6H, -N(CH3)2),1.37(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝208.
实施例19：2-羟基-4-(1-甲乙氨基)乙基苯乙酮(IXb)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIIb代替VIIIa，得到棕黄色固体IXb， 收率57.5％。
[M+H]+＝222.
实施例20：2-羟基-4-(1-二乙氨基)乙基苯乙酮(IXc)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIIc代替VIIIa，得棕黄色固体IXc，收 率57.8％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.67(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.98(m,2H,ArH), 3.76(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.61(s,3H,-COCH3),2.54(m,4H, -N(CH2CH3)2),1.31(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),0.99(t,6H,J＝6.8Hz, -N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝236.
实施例21：2-羟基-4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯乙酮(IXd)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIId代替VIIIa，得棕黄色固体IXd，收 率60.2％。
H-NMR(δ,CDCl3):7.70(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.98(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),6.94(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),2.87(q,1H,J＝6.8Hz, -CHCH3),2.64(m,2H,pyrolidine),2.61(s,3H,-COCH3),2.48(m,2H, pyrolidine),1.79(m,4H,pyrolidine),1.41(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝234.
实施例22：2-羟基-4-(1-哌啶-1-基-乙基)-苯甲乙酮(IXe)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIIe代替VIIIa，得棕黄色固体IXe，收 率58.3％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.67(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.93(s,1H,ArH), 6.90(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,ArH),3.34(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3), 2.60(s,3H,-COCH3),2.35(m,4H,piperidine),1.55(m,4H,piperidine),1.40 (m,2H,piperidine),1.32(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝248.
实施例23：2-羟基-4-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯甲乙酮(IXf)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIIf代替VIIIa，得棕黄色固体IXf，收 率60.5％。
1H-NMR(δ,CO(CD3)2):7.63(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.01(s,1H,ArH),3.47(m,4H,morpholine),3.24(q,1H,J＝7.2Hz, -CHCH3),2.35(m,5H,-COCH3,morpholine),2.21(m,2H,morpholine),1.19 (d,3H,J＝7.2Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝250.
实施例24：2-羟基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯乙酮(IXg)的制备
操作过程参见实施例18，用VIIIg代替VIIIa，得棕黄色固体IXg，收 率55.6％。
H-NMR(δ,CDCl3):7.67(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.95(d,1H,J＝1.2Hz, ArH),6.90(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,ArH),3.31(q,1H,J＝6.8Hz, -CHCH3),2.61(s,3H,-COCH3),2.45(m,8H,N-methyl piperazine),2.27(s, 3H,-NCH3),1.32(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝263.
实施例25：二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯 (Ia)的制备
将2.69g(0.013mol)的IXa、0.16g(1.30mmol)的DMAP和0.156mol 的三乙胺溶于100ml四氢呋喃，室温搅拌中分批加入12ml(0.13mol)的 N,N-二甲基甲酰氯，并于30min内滴加完毕，回流4h。反应结束后，将 四氢呋喃浓缩干，向反应体系中加入适量的水，用稀盐酸调pH值至 5-6，并搅拌半小时，后乙酸乙酯萃取三次取水层，水层用饱和碳酸钠溶 液调pH值至9，并搅拌半小时，后用乙酸乙酯萃取水层三次，混合的乙 酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得棕黄色粘稠液体Ia，收率 90.2％
1H-NMR(δ,CDCl3):7.74(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.23(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.11(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.30(q,1H,J＝6.4Hz, -CHCH3),3.15(s,3H,-NCH3),3.05(s,3H,-NCH3),2.55(s,3H,-COCH3), 2.22(s,6H,-N(CH3)2),1.36(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝279.
实施例26：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯 (Ib)的制备
操作过程参见实施例25，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替N,N-二甲基甲酰 氯，得到棕黄色粘稠液体Ib，收率90.4％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.65(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.14(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.02(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),3.45(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3), 3.35(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),3.24(m,1H,-CHCH3),3.03(s,1.5H, -NCH3),2.92(s,1.5H,-NCH3),2.47(s,3H,-COCH3),2.14(s,6H,-N(CH3)2), 1.29(d,3H,J＝6.0Hz,-CHCH3),1.21(t,1.5H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),1.12(t, 1.5H,J＝7.2Hz,-CH2CH3).
[M+H]+＝293.
实施例27：二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯 (Ic)的制备
操作过程参见实施例25，N,N-二乙基甲酰氯代替N,N-二甲基甲酰 氯，得到棕黄色粘稠液体Ic，收率89.7％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.71(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.21(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.09(s,1H,ArH),3.50(q,2H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),3.38(q,2H,J ＝7.2Hz,-CH2CH3),3.26(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.54(s,3H,-COCH3), 2.21(s,6H,-N(CH3)2),1.35(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),1.29(t,3H,J＝7.2 Hz,-CH2CH3),1.21(t,3H,J＝7.2Hz,-CH2CH3).
[M+H]+＝307.
实施例28：哌啶-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯(Id) 的制备
操作过程参见实施例25，哌啶-1-羰基氯代替N,N-二甲基甲酰氯，得 到棕黄色粘稠液体Id，收率90.6％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.22(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.10(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),3.65(m,2H,piperidine), 3.52(m,2H,piperidine),3.29(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),2.55(s,3H, -COCH3),2.21(s,6H,-N(CH3)2),1.67(m,6H,piperidine),1.36(d,3H,J＝ 6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝319.
实施例29：吗啉-4-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯(Ie) 的制备
操作过程参见实施例25，吗啉-4-羰基氯代替N,N-二甲基甲酰氯，得 到棕黄色粘稠液体Ie，收率91.8％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.75(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.25(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.78(m,5H,-CHCH3, morpholine),3.72(m,1H,-CHCH3),3.56(t,2H,J＝4.4Hz,morpholine),3.27 (t,2H,J＝4.4Hz,morpholine),2.55(s,3H,-COCH3),2.21(s,6H,-N(CH3)2), 1.35(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝321.
实施例30：二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯 (If)的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa。得到棕黄色粘稠液体If，收 率88.6％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.30(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.82(q,1H,J＝6.8Hz, -CHCH3),3.15(s,3H,-NCH3),3.03(s,3H,-NCH3),2.55(s,3H,-COCH3), 2.52(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.32(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),0.99(t,6H,J＝ 6.8Hz,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝307.
实施例31：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯 (Ig)的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ig，收率88.7％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.72(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.29(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.15(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.81(q,1H,J＝6.4Hz, -CHCH3),3.53(q,1H,J＝6.8Hz,-CONCH2CH3),3.42(q,1H,J＝6.8Hz, -CONCH2CH3),3.12(s,1.5H,-NCH3),3.00(s,1.5H,-NCH3),2.55(s,3H, -COCH3),2.53(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.32(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),1.19 (m,3H,-CONCH2CH3),0.99(t,6H,J＝6.8Hz,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝321.
实施例32：二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯 (Ih)的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa，N,N-二乙基甲酰氯代替N,N- 二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ih，收率89.3％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.71(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,ArH),7.28 (dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.13(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.81(m, 1H,-CHCH3),3.49(m,2H,-CON(CH2CH3)2),3.38(m,2H,-CON(CH2CH3)2), 2.54(s,3H,-COCH3),2.52(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.30(m,6H, -CON(CH2CH3)2),1.21(m,3H,-CHCH3),0.98(m,6H,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝335.
实施例33：吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯(Ii) 的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa，吡咯烷-1-羰基氯代替N,N- 二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ii，收率87.5％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.29(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.14(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.81(q,1H,J＝6.8Hz, -CHCH3),3.62(t,2H,J＝6.8Hz,pyrolidine),3,49(t,2H,J＝6.8Hz, pyrolidine),2.55(s,3H,-COCH3),2.53(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.97(m,4H, pyrolidine),1.31(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3),0.99(t,6H,J＝7.2Hz, -N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝333.
实施例34：4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基 酯(Ij)的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa，4-甲基-哌嗪-1-羰基氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ij，收率80.2％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.32(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.16(s,1H,ArH),3.82(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),3.74(m,2H, N-methyl piperazine),3.60(m,2H,N-methyl piperazine),2,54(s,3H, -COCH3),2.50(m,8H,-N(CH2CH3)2,N-methylpiperazine),2.36(s,3H, -NCH3),1.32(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),0.99(t,6H,J＝7.2Hz, -N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝362.
实施例35：吗啉-4-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯(Ik) 的制备
操作过程参见实施例25，IXc代替IXa，吗啉-4-羰基氯代替N,N-二甲 基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ik，收率90.2％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.74(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.32(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),3.78(m,4H,morpholine), 3.83(m,1H,-CHCH3),3.72(m,2H,morpholine),3.60(m,2H,morpholine), 2.54(s,3H,-COCH3),2.52(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.32(d,3H,J＝6.4Hz, -CHCH3),0.99(t,6H,J＝7.2Hz,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝349.
实施例36：二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(Il) 的制备
操作过程参见实施例25，IXf代替Ixa，得到棕黄色粘稠液体Il，收率 90.4％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.25(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝2.0Hz ArH),3.69(m,4H,morpholine), 3.33(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),3.15(s,3H,-NCH3),3.03(s,3H,-NCH3), 2.54(s,3H,-COCH3),2.49(m,2H,morpholine),2.37(m,2H,morpholine), 1.33(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝321.
实施例37：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(Im) 的制备
操作过程参见实施例25，IXf代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Im，收率89.9％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.72(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.25(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.11(d,1H,J＝10.0Hz,ArH),3.69(m,4H,morpholine),3.53(q, 1H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),3.41(q,1H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),3.33(q,1H, -CHCH3),3.12(s,1.5H,-NCH3),3.00(s,1.5H,-NCH3),2.54(s,3H,-COCH3), 2.49(m,2H,morpholine),2.38(m,2H,morpholine),1.33(d,3H,J＝6.4Hz, -CHCH3),1.27(t,1.5H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),1.21(t,1.5H,J＝7.2Hz, -CH2CH3).
[M+H]+＝335.
实施例38：二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(In) 的制备
操作过程参见实施例25，IXf代替IXa，N,N-二乙基甲酰氯代替N,N- 二甲基甲酰氯，得到黄白色固体In，收率91.2％。
1H-NMR(δ,CO(CD3)2):7.63(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.18(d,1H,J＝ 8.0Hz,ArH),7.02(s,1H,ArH),3.47(m,4H,morpholine),3.40(q,2H,J＝ 7.2Hz,-CH2CH3),3.23(m,3H,-CH2CH3,-CHCH3),2.35(m,5H,-COCH3, morpholine),2.22(m,2H,morpholine),1.19(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),1.16 (t,3H,J＝7.2Hz,-CH2CH3),1.03(t,3H,J＝6.8Hz,-CH2CH3).
[M+H]+＝349.
实施例39：吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(Io) 的制备
操作过程参见实施例25，IXf代替IXa，吡咯烷-1-羰基氯代替N,N- 二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Io，收率87.5％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.66(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.18(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.08(s,1H,ArH),3.62(m,4H,morpholine),3.55(t,2H,J＝6.4Hz, pyrrolidine),3.42(t,2H,J＝6.4Hz,pyrrolidine),3.22(m,1H,-CHCH3),2.48 (s,3H,-COCH3),2.42(m,2H,morpholine),2.36(m,2H,morpholine),1.90 (m,4H,pyrrolidine),1.26(d,3H,J＝6.0Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝347.
实施例40：哌啶-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(Ip)的 制备
操作过程参见实施例25，IXf代替IXa，哌啶-1-羰基氯代替N,N-二甲 基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ip，收率88.6％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.25(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.11(s,1H,ArH),3.69(m,4H,morpholine),3.66(m,2H, piperidine),3.52(m,2H,piperidine),3.33(q,1H,J＝6.4Hz,-CHCH3),2.54 (s,3H,-COCH3),2.49(m,2H,morpholine),2.39(m,2H,morpholine),1.68(m, 6H,piperidine),1.33(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝361.
实施例41：吗啉-4-羧酸2-乙酰基-5-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基酯(Iq)的 制备
操作过程参见实施例25，IXf代替IXa，吗啉-4-羰基氯代替N,N-二甲 基甲酰氯，得到棕黄色固体Iq，收率90.0％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.75(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.27(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.14(s,1H,ArH),3.79(m,4H,morpholine),3.69(m,6H, morpholine),3.58(m,2H,morpholine),3.35(q,1H,J＝6.4Hz,-CHCH3), 2.55(s,3H,-COCH3),2.49(m,2H,morpholine),2.38(m,2H,morpholine), 1.34(d,3H,J＝6.4Hz,-CHCH3).
[M+H]+＝363.
实施例42：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-甲乙基氨基-乙基]-苯基酯 (Ir)的制备
操作过程参见实施例25，IXb代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Ir，收率91.6％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.73(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.24(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.54(m,2H, -CONCH2CH3),3.41(q,1H,J＝6.8Hz,-CHCH3),3.11(s,1.5H,-CONCH3), 3.00(s,1.5H,-CONCH3),2.54(s,3H,-COCH3),2.49(m,1H,-CNCH2CH3), 2.36(m,1H,-CNCH2CH3),2.19(s,3H,-CNCH3),1.33(d,3H,J＝6.8Hz, -CHCH3),1.28(t,1.5H,J＝6.8Hz,-CONCH2CH3),1.20(t,1.5H,J＝6.8Hz, -CONCH2CH3),1.02(t,3H,J＝6.8Hz,-CNCH2CH3).
[M+H]+＝307.
实施例43：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯 (Is)的制备
操作过程参见实施例25，IXd代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Is，收率87.7％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.72(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.25(dd,1H,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.13(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),3.52(q,1H,J＝6.8Hz, -CH2CH3),3.41(q,1H,J＝6.8Hz,-CH2CH3),3.22(q,1H,J＝6.8Hz, -CHCH3),3.11(s,1.5H,-NCH3),3.00(s,1.5H,-NCH3),2.54(s,3H,-COCH3), 2.49(m,2H,pyrolidine),2.39(m,2H,pyrolidine),1.78(m,4H,pyrolidine), 1.38(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3),1.28(m,1.5H,-NCH2CH3),1.20(m,1.5H,-NCH2CH3).
[M+H]+＝319.
实施例44：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-哌啶-1-基-乙基)-苯基酯(It) 的制备
操作过程参见实施例25，IXe代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体It，收率86.9％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.72(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.24(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.09(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),3.52(m,3H,-CHCH3,-CH2CH3), 3.43(m,3H,-NCH3),2.54(s,3H,-COCH3),2.37(m,4H,piperidine),1.54(m, 4H,piperidine),1.40(m,2H,piperidine),1.34(d,3H,J＝6.8Hz,-CHCH3), 1.20(m,3H,-CH2CH3).
[M+H]+＝333.
实施例45：甲乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]- 苯基酯(Iu)的制备
操作过程参见实施例25，IXg代替IXa，N-甲基-N-乙基甲酰氯代替 N,N-二甲基甲酰氯，得到棕黄色粘稠液体Iu，收率85.3％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.71(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.24(d,1H,J＝8.0 Hz,ArH),7.10(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),3.52(m,1H,-CHCH3),3.39(m,2H, -CH2CH3),3.11(s,1.5H,CONCH3),3.00(s,1.5H,CONCH3),2.53(d,3H,J＝ 2.0Hz,-COCH3),2.47(m,8H,N-methylpiperazine),2.32(d,3H,J＝2.0Hz, -CH2NCH3),1.33(dd,3H,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,-CHCH3),1.29(m,1.5H, -CH2CH3),1.20(m,1.5H,-CH2CH3).
[M+H]+＝348.
实施例46：(S)-二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)- 苯基酯(Iv)的制备
将1g Ih溶解于3ml丙酮，滴加D-酒石酸溶液(0.55g溶解于2ml丙 酮中)，约蒸去2/3溶剂，析出固体，过滤。固体再加入5ml 0.1N NaOH 溶液中，室温搅拌至固体消失，乙酸乙酯10ml*3提取，合并有机相，蒸 去溶剂，得到棕黄色粘稠液体Iv，收率37％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.72(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,ArH),7.26 (dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.80(m, 1H,-CHCH3),3.47(m,2H,-CON(CH2CH3)2),3.38(m,2H,-CON(CH2CH3)2), 2.54(s,3H,-COCH3),2.51(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.30(m,6H, -CON(CH2CH3)2),1.20(m,3H,-CHCH3),0.98(m,6H,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝335.
实施例47：(R)-二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)- 苯基酯(Iw)的制备
操作过程参见实施例47，L-酒石酸代替D-酒石酸，得到棕黄色粘稠 液体Iw，收率32％。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.70(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,ArH),7.26 (dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,ArH),7.13(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),3.80(m, 1H,-CHCH3),3.45(m,2H,-CON(CH2CH3)2),3.37(m,2H,-CON(CH2CH3)2), 2.55(s,3H,-COCH3),2.52(m,4H,-N(CH2CH3)2),1.28(m,6H, -CON(CH2CH3)2),1.19(m,3H,-CHCH3),0.99(m,6H,-N(CH2CH3)2).
[M+H]+＝335.
应用例1：乙酰胆碱酯酶抑制活性测试方法
pCMV-AChE转染HEK293细胞：将pCMV-AChE质粒加入无血清培 养基，加入lipofectamineTM 2000转染试剂，混匀，配制转染液，静置 20min。取出培养后的HEK293细胞，加无血清培养基，缓慢滴加转染 液，放置37℃，5％CO2培养箱内1h，弃去培养液，加完全培养基，置培 养箱内培养。72h后收集培养液，12000rcf离心5min，取上清液为酶液， 立即分析酶活性，多余酶液分装后冻存于-80℃冰箱。
乙酰胆碱酯酶抑制活性测试：反应体系中加入4μL酶液，20μL抑制 剂(即Ia～Ir)，50μL DTNB(0.1％)，加水补足到150μL，37℃孵育5min， 加入50μLATCh(0.5mmol/L)37℃孵育15min，加入50μL SDS(3％)终 止反应，在412nm处测定OD值，平行三份。按照初筛结果选择化合物的 七至九个浓度测定其酶抑制率，以化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率 进行线性回归(软件计算)求取IC50值。表1中的化合物的结构式如 所得结果见表1：
表1化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性结果
a.20μM抑制率***：30％-100％；**：10％-30％；*：<10％；
b.***：1～100μmol/L；**：>100μmol/L。
从表1中可以看出：(1)所有化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用。(2) 大部分的化合物抑制活性在10％-30％之间。(3)5个化合物(Ia,Ih,Ij,Iv, Iw)的抑制活性在30％-100％。
应用例2：金属离子螯合能力测试方法
化合物的乙酰胆碱酯酶水解试验：将20μL化合物(即Ia～Iu)的PBS 溶液加入到160μL PBS缓冲液中(pH＝7.4)，再加入10μL的0.05％(v/v) 的Triton X-100和20μL的乙酰胆碱酯酶匀浆，在37℃下孵育48小时。乙 酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到化合 物的乙酰胆碱酯酶水解产物。
水解产物的金属离子螯合能力测试：将水解产物溶解于1mL甲醇 中，加入不同浓度的铜、铁或锌离子(以氯化物形式加入)，加水定容至 100mL，0.5h后检测其在200-600nm紫外吸收。同时检测水解产物的紫外 光谱。通过水解产物在不同浓度金属离子条件下的紫外图与化合物的紫 外图谱进行比较，判断其是否具有金属离子螯合能力。
其中化合物Il的结果如下：通过附图1～3的图谱分析，得到以下结 论：图1的黑色谱线是化合物的紫外光谱，当化合物溶液中加入了铜离子 后，其最大吸收波长明显红移；图2的黑色谱线是化合物的紫外光谱，当 化合物溶液中加入了铁离子后，最大吸收波长没有明显变化，但紫外吸 收强度明显增强；图3的黑色谱线是化合物的紫外光谱，当化合物溶液中 加入了锌离子后，最大吸收波长也没有发生明显变化，但紫外吸收强度 明显增强，且高于加入铁离子后的吸收增强程度。从整体上看，化合物 对铜离子、铁离子和锌离子均具有一定的螯合能力。
应用例3：Aβ聚集抑制能力定性测试
将Aβ肽用1％氨水配成0.1mM的溶液，取50μL加入至50μL的金属 离子水溶液(0.1mM)，室温摇床2分钟后，分别加入100μL的化合物Il、 IXf(Il的水解产物)、阳性对照物姜黄素(Cur)水溶液(0.1mM)，37℃ 摇床48小时。使用透射电子显微镜分析Aβ的聚集状态。
图4为空白对照的Aβ聚集状态，图5为加入阳性化合物Cur后Aβ 的聚集状态，图6为加入阳性化合物IXf后Aβ的聚集状态，图7为加入 阳性化合物Il后Aβ的聚集状态，从图中可以明显看出加入化合物Il、 IXf、Cur后，黑色斑块都有明显减少，说明化合物Il、IXf、Cur均能够 明显抑制Aβ的聚集。
应用例4：Aβ聚集抑制能力定量测试
Aβ1-40溶于氨水，等分成10个样本，冷冻干燥，并于-20℃储存。缓 冲液稀释后再用10μl氨水溶解Aβ1-40制成反应原液(约200μM)。
Aβ1-40自聚集抑制实验：使用前将200μM反应原液用50mg磷酸盐缓 冲液稀释成50μM。Aβ1-40(10μl，25μM)与化合物Il、IXf(Il的水解产 物)、Cur(10μl，20μM)的混合液于37℃孵化48h；阴性对照采用磷酸 盐缓冲溶液替代化合物；空白对照用50mM磷酸盐缓冲溶液。用含有 5uM THT的50mM甘氨酸-NaOH缓冲液将样品稀释成最终体积200ul。
五分钟后记录450nm处的激发荧光强度和485nm处的发射荧光强 度。百分聚集抑制值由(1-IFi/IFc)×100计算得到。(IFi、IFc分别是指， 在除去背景后，不存在抑制剂和存在抑制剂下测得的Aβ1-40荧光强度)。 结果见表2：
表2.抗Aβ聚集抑制活性测试结果
从表2中不难看出，Il、IXf(Il的水解产物)、Cur均具有Aβ聚集 抑制能力，该类新化合物的抑制能力与阳性化合物Cur接近，且水解产物 仍具有一定的Aβ聚集抑制能力，使其更为长效地发挥作用。
应用例5：Il的斑马鱼药效模型评价
采用AlCl3处理斑马鱼构建动物模型。实验组别包括A:Control、 B:Vehicle、C:Model、D:Control+Drug(1μM)、E:Model+DPZ(多奈哌齐) 及F:Model+Drug(0.1μM、0.25μM和1μM，3个浓度)，总共8个实验组 别。
0.5％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组A)；未处 理的斑马鱼为空白对照组(B)；三氯化铝处理的斑马鱼为老年痴呆模型组 (C)；Control+Drug(1μM)为待评价药物神经行为毒性检测对照组(D)；三 氯化铝与多奈哌齐(DPZ)共同处理的斑马鱼为阳性对照组(E)；三氯化铝 与待评价药物共同处理的斑马鱼为药物治疗组(F)；每个实验组均处理30 尾斑马鱼。
利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，通过光暗周期性 变化，黑暗10min，光照10min，60min分为三个光暗周期，然后对斑 马鱼的运动速度(运动功能障碍)、明暗周期速度变化(反应能力)进行统计 学分析。
斑马鱼在60min明暗周期内，其运动速度具有规律性、周期性和稳 定性。60min内，各处理组斑马鱼运动速度的动态变化如图8所示，平均 速度分析如图9，治疗效率如表3所示：
表3待测药物对AD斑马鱼运动速度的影响(Mean±SE)
(#及*标示见图9)
可见：老年痴呆模型组斑马鱼运动速度显著下降，与溶剂对照组比 较，具有统计学意义(p<0.001)；阳性药多奈哌齐(DPZ)组斑马鱼运动速度 显著回升，与模型组比较具有统计学意义(p<0.01)；1μM Il处理正常斑马 鱼，不影响斑马鱼的运动速度；0.1μM和0.25μMIl显著改善AD斑马鱼 的运动速度(p<0.05或p<0.01)，呈剂量效应，1μM时没有统计学差异。结果显示，Il在斑马鱼药效模型中显示出良好的抗老年痴呆作用，与上 市药物多奈哌齐相似。
总而言之，该类新化合物不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和Aβ聚集 抑制能力，其水解产物还具有金属离子螯合作用，可以从多个靶点对神 经变性疾病进行治疗，具有较好的抗神经变性疾病应用前景，因而具有 良好的商业价值。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人 员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例 说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (9)
1.一种2,4-双取代苯乙酮化合物，其特征在于，结构如式I所示：
式I中，X为氧或硫；R1或R2的结构式独立地为-NR4R5或者含有-N的五元环、六元环或七元环；
所述R4或R5独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氧杂烷基、C1-C4氮杂烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基或卤代芳基；
所述R3独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氧杂烷基或C1-C10氮杂烷基。
2.根据权利要求1所述的2,4-双取代苯乙酮化合物，其特征在于，所述五元环独立地选自恶唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基或者上述基团的取代物；
所述六元环独立地选自哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基或者上述基团的取代物；
所述七元环独立地选自高哌嗪基或者其取代物。
3.根据权利要求1所述的2,4-双取代苯乙酮化合物，其特征在于，所述R4或R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的2,4-双取代苯乙酮化合物，其特征在于，所述R3独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基或烯丙基。
5.根据权利要求1所述的2,4-双取代苯乙酮化合物，其特征在于，所述2,4-双取代苯乙酮化合物选自：
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
哌啶-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
吗啉-4-羧酸2-乙酰基-5-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-二乙基氨基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基酯、
二甲基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯、
乙基-甲基-氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯、
二乙基氨基甲酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯、
吡咯烷-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯
或者4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-乙酰基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基酯。
6.如权利要求1～5任一所述的2,4-双取代苯乙酮化合物的旋光异构体。
7.如权利要求1～5任一所述的2,4-双取代苯乙酮化合物或者如权利要求6所述的旋光异构体在药学上可接受的盐。
8.如权利要求1～5任一所述的2,4-双取代苯乙酮化合物或者如权利要求6所述旋光异构体或者如权利要求7所述药学上可接受的盐在制备治疗神经变性疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的在制备治疗神经变性疾病药物中的应用，其特征在于，所述神经变性疾病包括阿尔茨海默症或帕金森氏病。
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Citations (2)
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| WO2001028553A1 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Novartis Ag | Rivastigmine for the treatment of ocular disorders |
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2017
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 彭大勇: "双位点乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计-合成及生物活性研究", 《中国优秀博士学位论文 工程科技I辑》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108570022A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-09-25 | 浙江省医学科学院 | 取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用 |
| CN108570022B (zh) * | 2018-06-05 | 2020-05-08 | 浙江省医学科学院 | 取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用 |
Also Published As
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