CN107412247A - 烟酰胺单核苷酸在制备预防或治疗脑出血药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及烟酰胺单核苷酸在制备预防和/或治疗脑出血药物中的应用。本发明采用胶原酶诱导的小鼠脑出血模型，研究烟酰胺单核苷酸对脑出血的保护作用，实验结果显示烟酰胺单核苷酸给药可明显改善小鼠神经功能和血肿周围组织水肿，下调血肿周围组织炎症和氧化应激水平，减少血肿周围组织细胞死亡，说明烟酰胺单核苷酸具有显著的脑出血损伤保护作用。

Description

烟酰胺单核苷酸在制备预防或治疗脑出血药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是烟酰胺单核苷酸在制备预防或治疗脑出血药物中的应用。
背景技术
脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)系指非外伤性的脑实质内出血，脑出血后除了血肿本身的占位性损害外，尚有周围脑组织血液循环障碍、局部脑出血流量的下降、代谢紊乱、炎症反应等，从而导致周围细胞的损伤和脑水肿，造成神经功能的缺损。
脑卒中是临床常见急症，多见于中老年患者，随着人口老龄化的日趋明显，本病的发病率也日趋攀升，出血性脑卒中约占脑卒中患者的10％-20％。脑出血具有起病急，变化快，致伤残率及病死率高的特点，严重影响患者的生存生活质量。另外，颅脑外伤致脑出血是临床常见的急症，在平时，在工伤、交通事故引起的颅脑外伤十分常见，在战时，各种武器及恶劣的战场环境均有可能导致颅内出血。在我国，每年脑外伤的发生率为千分之二，颅内血肿是颅脑损伤中最多见而且最危险的继发病变，其发生率约占闭合性颅脑损伤的10％，但在重型颅脑损伤中几乎有半数病人并发颅内血肿，常因诊断处理不及时而威胁病人生命。脑出血病情的恶化往往与ICH后继发的脑水肿、炎症反应、血肿周围组织能量代谢紊乱及氧自由基的损伤有关。现代医学对出血性脑血管疾病及外伤引起的颅内血肿约10-40％可进行手术治疗，其他大多只能进行内科综合治疗。其中，对于炎症反应而产生的炎症介质如细胞因子、自由基、弹性蛋白酶，会促使炎症继续，从而进一步损伤脑组织、细胞和神经。
烟酰胺单核苷酸是一种核苷酸类化合物，CAS号为1094-61-7。已有国外报道发现烟酰胺单核苷酸在肥胖等疾病中有保护作用。发明人在前期研究发现并报道了烟酰胺单核苷酸在制备防治缺血性脑卒中的药物或保健食品中的应用，并获得了相关的发明专利。然而，缺血性脑卒中与脑出血为两种不同的疾病，并具有显著的区别。缺血性脑卒中是因颅内血管被阻塞导致局部脑组织的供血障碍而造成了缺血缺氧损害，进而发生了神经细胞的坏死等病理性变化。脑出血发生率比缺血性脑卒中低，其主要病因为小动脉硬化破裂，或先天性颅内动脉瘤或动静脉畸形破裂，脑出血一旦发生，非死即残，病死率极高。
缺血性脑卒中和脑出血二者之间具有完全不同的致病机理和病理特征，现有技术对二者的治疗靶点、治疗原理也不相同，且大多数(部分)能用于治疗缺血性脑卒中的药物对脑出血没有效果。临床上对于脑出血的处理，以手术结合脱水治疗为主，以达到降低颅内压的目的，避免发生脑疝。目前没有特别有效的药物可以用于救治脑出血导致的神经损伤。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供烟酰胺单核苷酸在制备预防和/或治疗脑出血药物中的应用。
本发明的再一的目的是，提供烟酰胺单核苷酸在制备对胶原酶诱导的血肿周围细胞损伤、脑水肿、神经功能缺损具有保护作用的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
烟酰胺单核苷酸在制备预防和/或治疗脑出血药物中的应用。
所述烟酰胺单核苷酸降低血肿周围组织水肿。
所述烟酰胺单核苷酸减少血肿周围组织细胞死亡。
所述烟酰胺单核苷酸下调血肿周围组织炎症和氧化应激水平。
所述烟酰胺单核苷酸对脑出血导致的神经功能缺损具有保护作用。
所述的脑出血是由胶原酶诱导的。
所述的烟酰胺单核苷酸可以根据需要加入药物可接受的载体制备成任何药用剂型。
优选地，所述烟酰胺单核苷酸是注射剂形式，所述注射剂形式选自冻干粉针和注射液。
所述注射剂还包括药用辅料，所述辅料包括赋形剂、增溶剂、助溶剂或PH值调节剂。
所述烟酰胺单核苷酸以前药的形式或药学上可接受的盐形式存在。
所述的前药形式包括酯化、乙酰化等药学上可接受的形式。
所述的烟酰胺单核苷酸可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
所述辅料可以任选如下常规药用辅料，但不限于此：
赋形剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、水解明胶、甘氨酸、谷氨酸、右旋糖酐、氯化钠等其中一种或几种的混合物，0.01％～50％(w/v)。
助溶增溶剂：聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、β-环糊精、HP-β-环糊精，甘油，0.001％～30％(w/v)。
pH调节剂：磷酸及磷酸盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸钾)、碳酸及碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钠)、柠檬酸及柠檬酸盐(柠檬酸二钠、柠檬酸钠)、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、甘氨酸、甘氨酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠、氢氧化铵、醋酸及醋酸钠，0.001％～30％(w/v)。
抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C，0.001％～20％(w/v)。
络合剂：EDTA-CaNa，EDTA-2Na，0.001％～20％(w/v)。
溶剂：水、乙醇、丙二醇、多元醇等一种或几种混合溶剂。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
烟酰胺单核苷酸在制备对胶原酶诱导的血肿周围细胞损伤、脑水肿、神经功能缺损具有保护作用的药物中的应用。
本发明还提供烟酰胺单核苷酸的新用途，用于制备对脑出血损伤具有保护作用的药物中的应用
本发明优点在于：
本发明采用胶原酶诱导的小鼠脑出血模型，研究烟酰胺单核苷酸对脑出血的保护作用，实验结果显示烟酰胺单核苷酸给药可明显改善小鼠神经功能和血肿周围组织水肿，下调血肿周围组织炎症和氧化应激水平，减少血肿周围组织细胞死亡，说明烟酰胺单核苷酸具有显著的脑出血损伤保护作用。
附图说明
附图1为NMN对脑出血模型小鼠神经功能和水肿的影响。
附图2为NMN对脑出血模型小鼠炎症的影响。
附图3为NMN对脑出血模型小鼠血肿及周围组织氧化应激的影响。
附图4为NMN对脑出血模型小鼠血肿及周围组织中性粒细胞浸润及神经细胞死亡的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
烟酰胺单核苷酸(NMN)在胶原酶(collagenase)诱导的小鼠脑出血模型(cICH)上表现拮抗脑出血继发性损伤的神经保护作用。
本发明中，采用的烟酰胺单核苷酸市售可得，购于深圳邦泰生物工程有限公司。其化学结构式如下所示：
1实验方法
用小鼠(ICR小鼠，体重25～30g，上海斯莱克实验动物有限公司)制备脑出血模型。过程如下：将小鼠麻醉，划一个从两眼之间开始到λ区后的一个纵向的切口，暴露出头骨，用抹刀的圆端刮掉骨膜并用干棉球擦干头骨。在小鼠脑立体定位仪上，调整头骨的上表面使它平行于立体定位装置的水平板。在头骨上标记进入点的坐标。(中线侧向2.3mm,前囟向前0.2mm)。在标记的点刺出一个穿透头骨的毛刺洞(直径1mm)。调整坐标使微量注射器针头(针头外径0.33mm，量程：5ul)穿过钻孔，缓慢推进(1mm/min)使它通过硬脑膜洞到达靶向位置(深度3.5mm)。每隔1分钟手动缓慢推注0.2μl胶原酶IV(0.01U/0.2ul，美国Sigma公司产品),共注射1ul(0.05U)。注射结束后，针头留在原处5min。将针头缓慢移出(1mm/min)。将事先温热的骨蜡涂抹到钻孔上，缝合皮肤，将动物从脑立体定位仪上移开。即成功制备小鼠脑出血模型。胶原酶注射后30min，给予小鼠尾静脉注射烟酰胺单核苷酸(300mg/kg，深圳邦泰公司产品)。对照组给予0.9％的生理盐水予以尾静脉注射。
附图1实验：24小时后，对小鼠进行神经功能评分(参见文献J Cereb BloodFlow Metab.2011；31:222-234.)并称量体重，之后取脑进行指标检测。脑的水肿程度检测主要采用精密天平称重，参见文献Neurobiol Dis.2012Apr；46(1):204-14。
附图2实验：对于脑出血后的神经炎症则主要使用免疫组化技术检测脑组织的肿瘤坏死因子(TNF)和白介素6(IL-6)的表达水平，免疫组化的具体操作方法请参见文献Neurol Sci.2014Jul；35(7):1097-102.实验中所使用到的商业化抗体生产公司及稀释比例为：肿瘤坏死因子，英文缩写TNF，英国Abcam公司，货号#ab6671，稀释比例1:200dilution；白介素-6，英文缩写IL-6，英国Abcam公司，货号#ab9324，稀释比例1:500。
附图3实验：氧化应激检测。检测了5个指标，分别为MDA(丙二醛)、双氧水(H2O2)、铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)、总抗氧化能力(TEAC)及NADPH氧化酶-1(NOX1)的蛋白表达水平。MDA、H2O2、Cu/Zn-SOD、TEAC的检测试剂盒均购自于江苏海门碧云天公司。NOX-1免疫组化实验的具体操作方法请参见文献Neurol Sci.2014Jul；35(7):1097-102，NOX-1抗体购自于英国Abcam公司，货号#ab78016,稀释比例1:200。
附图4实验主要检测中性粒细胞浸润及神经细胞死亡。中性粒细胞在脑出血组织的浸润以髓过氧化物酶-1(MPO-1)的免疫组化技术检测其蛋白表达水平来判断。免疫组化实验的具体操作方法请参见文献Neurol Sci.2014Jul；35(7):1097-102。髓过氧化物酶-1抗体购自于武汉博士德公司，货号#BA0544，稀释比例1:200。神经细胞死亡则使用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。商业化TUNEL试剂盒购自于武汉博士德公司，货号#MK1025，操作方法可参见文献Neural Regen Res.2013Mar 5；8(7):622-32。
2结果
结果发现，烟酰胺单核苷酸给药可明显改善小鼠神经功能和血肿周围组织水肿(图1)，下调血肿周围组织炎症(图2)和氧化应激水平(图3)，减少血肿周围组织细胞死亡(图4)。说明烟酰胺单核苷酸具有显著的脑出血损伤保护作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.烟酰胺单核苷酸在制备预防和/或治疗脑出血药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸降低血肿周围组织水肿。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸减少血肿周围组织细胞死亡。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸下调血肿周围组织炎症和氧化应激水平。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸对脑出血导致的神经功能缺损具有保护作用。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脑出血是由胶原酶诱导的。
7.根据权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸是注射剂形式，所述注射剂形式选自冻干粉针和注射液。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述注射剂还包括药用辅料，所述辅料包括赋形剂、增溶剂、助溶剂或PH值调节剂。
9.根据权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸以前药的形式或药学上可接受的盐形式存在。
10.烟酰胺单核苷酸在制备对胶原酶诱导的血肿周围细胞损伤、脑水肿、神经功能缺损具有保护作用的药物中的应用。
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