CN107400664A - 透明质酸酶的细胞表达及其在实体瘤细胞治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透明质酸酶的细胞表达及其在实体瘤细胞治疗中的应用。用CAR‑T细胞或者其他细胞表达游离型或者跨膜融合蛋白型透明质酸酶，在保持CAR‑T细胞或者其他细胞抗肿瘤活性的同时，其细胞表达的透明质酸酶可以降解细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)中的透明质酸，降低透明质酸的粘度，增强ECM组织通透性，有利于CAR‑T细胞或者其他细胞进入(penetration)实体瘤和在实体瘤中的浸润(infiltration)，从而增强CAR‑T细胞或者其他细胞治疗实体瘤的疗效。

Description

透明质酸酶的细胞表达及其在实体瘤细胞治疗中的应用
技术领域
本发明公布一种透明质酸酶的细胞表达及其在实体瘤细胞治疗中的应用方法。
背景技术
细胞治疗，就是用细胞来治疗疾病。与有机小分子药物和生物大分子药物相比较，细胞作为一种药物，具有疗效显著，适应症广泛的特点。细胞治疗正日益发展成为人类治疗、治愈疾病的重要手段。
细胞治疗能够用于治疗许多疾病，例如，糖尿病、传染病、神经退行性疾病，以及多种多样的癌症。能够作为药物的细胞，主要包括不同类型的免疫细胞和干细胞。这些细胞，经过扩增、活化，以及多种方式的遗传改造，成为治疗、治愈疾病的重要武器。
细胞治疗发展最快、成就最辉煌的领域之一是癌症治疗。能够用于癌症治疗的免疫细胞有多种类型，包括(1)T淋巴细胞(T lymphocytes，T)，(2)自然杀伤细胞(Naturalkillers，NK)，(3)NK-T细胞(Natural killers T)，(4)树突细胞(Dendritic cells，DC)，(5)细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killers，CIK)，(6)细胞毒性T细胞(Cytotoxic lymphocytes，CTL)，(7)肿瘤浸润的T细胞(Tumor infiltratinglymphocytes，TIL)，(8)嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor，CAR)修饰的T细胞(CAR-T)，(9)T细胞受体(T cell receptor，TCR)修饰的T细胞(TCR-T)，(10)遗传性修饰的NK细胞(Genetic modified NK)。
自身的免疫细胞T细胞，用嵌合抗原受体(CAR)进行基因改造，这种CAR-T细胞治疗白血病疗效非常显著(N Engl J Med.2011 Aug 25；365(8)：725-33.doi：10.1056/NEJMoa1103849)。现在应用最先进的CAR-T技术治疗白血病，治疗有效率高达90％以上，病人的生存期得到大幅度延长，有的病人的白血病甚至得到治愈。
CAR-T等细胞治疗技术对血液肿瘤的治疗疗效极为显著，但是，在恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的治疗中疗效还比较有限(J Immunol Res.2016；2016：3850839.doi：10.1155/2016/3850839；Mol Ther Oncolytics.2016 Apr 13；3：16006.doi：10.1038/mto.2016.6)。
全球许多科学家正在努力，采取不同策略增强CAR-T等细胞治疗在恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)中的治疗疗效。这些策略可以分为四个方向。
(一)联用。将CAR-T细胞治疗与其他治疗药物联合使用，例如，与化疗药物联合使用，与免疫检查点抗体等癌症治疗抗体药物联合使用(Clin Cancer Res.2013 Oct 15；19(20)：5636-46.doi：10.1158/1078-0432.CCR-13-0458)。
(二)优化CAR-T细胞培养。在进行癌症细胞治疗的T细胞中，中央记忆(CentralMemory)T细胞(Tcm)在体内持续时间比较长，临床疗效更好(J Immunother.2012Nov-Dec；35(9)：651-60.doi：10.1097/CJI.Ob013e31827806e6；J Clin Invest.2008 Jan；118(1)：294-305)。因此，在T细胞的扩增培养中，通过优化细胞培养条件，在常规的培 养液中使用一定的添加成分，增强Tcm的比例和数量，达到更好的治疗效果(J Clin Invest.2016 Apr25.pii：85309.doi：10.1172/JCI85309)。
(三)优化CAR-T设计。一方面，设计不同的CAR-T能够识别更多的、不同恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)特异性的抗原靶点；另一方面，设计一个CAR-T同时识别两个或者多个恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)特异性的抗原靶点(Nat Rev ClinOncol.2016Mar 22.doi：10.1038/nrclinonc.2016.36)；还有，在CAR-T设计中添加可调控元件，对CAR-T活性的开关、强弱用其他药物或者其他方法进行调控(Science.2015 Oct16；350(6258)：aab4077.doi：10.1126/science.aab4077)。
(四)共表达。CAR-T细胞在表达CAR的同时表达IL-12或者其他细胞因子，以进一步增强CAR-T抗肿瘤活性，即所谓的“Trucks”(T cells redirected for universalcytokine-mediated killing)(Expert Opin Biol Ther.2015；15(8)：1145-54.doi：10.1517/14712598.2015.1046430)；或者共表达过氧化氢酶(catalase)以保护T细胞免于反应氧类对T细胞结构和功能的损伤(J Immunol.2016Jan 15；196(2)：759-66.doi：10.4049/jimmunol.1401710)；或者，共表达类肝素酶(heparanase)以增强T细胞进入肿瘤基质层并增强T细胞浸润(Nat Med.2015May；21(5)：524-9.doi：10.1038/nm.3833；PCT/US2014/020936)。
尽管CAR-T技术经过上述各种优化和发展，虽然有个别CAR-T治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)成功的报导，但是总体来说，CAR-T治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)依然存在巨大的障碍(J Immunol Res.2016；2016：3850839.doi：10.1155/2016/3850839；Mol Ther Oncolytics.2016 Apr 13；3：16006.doi：10.1038/mto.2016.6)。
CAR-T治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的最主要障碍，是CAR-T难以进入到恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)内部，CAR-T的抗肿瘤功能无法充分发挥。
本项发明，是表达透明质酸酶于CAR-T或者其他细胞的表面，促进CAR-T等细胞进入恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)组织，增强CAR-T等细胞在恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)治疗中的疗效。
发明内容
透明质酸酶(hyaluronidases，EC 3.2.1.35)是一类能够分解透明质酸的酶家族。人类透明质酸酶由6个基因编码，其中表达透明质酸酶活性包括HYAL1(NP_149349)、HYAL2(NP_003764)和PH-20/SPAM1(NP_001167515)。透明质酸酶催化透明质酸的水解。透明质酸是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的组成成分。透明质酸酶通过水解透明质酸降低透明质酸的粘度，增强组织通透性。透明质酸酶，与其他药物联合使用，可以促进药物的扩散和传送(Chem Rev.2006Mar；106(3)：818-839)。
透明质酸酶作为药品已经获得FDA批准。美国FDA批准的动物来源的透明质酸酶药品，包括Hydase(PrimaPharm公司)，Vitrase(Bausch+Lomb公司和Valeant Pharmaceu-ticals公司)，Amphadase(Amphastar Pharmaceuticals公司)，以及Wydase。
美国FDA于2005年12月2日，批准Halozyme Therapeutics公司和BaxterHealthcare公 司的基因重组来源的人透明质酸酶PH-20药品，商品名为Hylenex。
并且，美国FDA在2014年9月12日，批准Baxter公司药品HyQvia，一种应用重组人透明质酸酶Hylenex的皮下注射用免疫球蛋白(sub-cutaneous immunoglobulin，SCIG)。HyQvia含有的透明质酸酶Hylenex可以容许皮下注射大体积的SCIG。
Roche公司将其癌症治疗抗体药物Herceptin与Halozyme公司的重组人透明质酸酶Hylenex混合，作为皮下注射剂型。这一剂型已经在2013年9月2日得到欧盟批准，在美国处于III期临床试验阶段。含有透明质酸酶的Herceptin皮下注射剂型给药时间只需要3-5分钟，而标准的静脉注射则需要30-90分钟。
本项发明，是表达透明质酸酶于CAR-T或者其他细胞的表面，促进CAR-T等细胞进入恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)组织，增强CAR-T等细胞在恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)治疗中的疗效。
根据本项发明，可以将透明质酸酶表达为分泌蛋白质，CAR-T细胞或者其他细胞表达透明质酸酶，将透明质酸酶分泌到细胞外，游离透明质酸酶在细胞外起作用。
根据本项发明，可以将透明质酸酶表达为跨膜融合蛋白质。在自然状态下，透明质酸酶是以分泌蛋白质形式而不是以跨膜蛋白质的形式表达。将含有透明质酸酶蛋白质编码序列作为胞外区(extracellular domain)序列，与信号肽(signal peptide)序列、铰链区(hinge)序列、跨膜区(transmembrane)序列和胞内区(cytoplasmic domain)序列融合，组成一种融合基因【见图1】。这种融合蛋白质基因转移到CAR-T或者其他免疫细胞内，能够将透明质酸酶蛋白质表达在细胞表面【见图2】，应用于恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的细胞治疗。
根据本项发明，这种分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因序列中的透明质酸酶编码序列可以来源于人HYAL1(NP_149349)、HYAL2(NP_003764)和PH-20/SPAM1(NP_001167515)，也可以来源于其他含有透明质酸酶活性的编码序列。
根据本项发明，这种分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因序列中的透明质酸酶编码序列可以是全部蛋白质编码序列，也可以是含有编码透明质酸酶活性的部分序列。
根据本项发明，这种透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因序列中的信号肽序列、铰链区序列、跨膜区序列和胞内区序列可以来源于任何融合蛋白质。
根据本项发明，这种分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因，不仅可以表达于CAR-T细胞表面，还可以表达在其他免疫细胞表面，包括但不限于T细胞、NK细胞、NK-T细胞、DC细胞、CIK细胞、CTL细胞、TIL细胞、TCR-T细胞、遗传性修饰的NK细胞。
根据本项发明，表达分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因的CAR-T细胞或者其他免疫细胞，一方面保持由CAR-T决定的特异性抗肿瘤功能，同时通过其细胞表达的透明质酸酶分解恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)组织中的透明质酸，增强CAR-T等免疫细胞进入恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)组织，增强CAR-T等免疫细胞在恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)组织中的进入和浸润，增强CAR-T等免疫细胞治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的疗效。同时，将透明质酸酶活性局限于由CAR-T细胞其他遗传元件(例如CAR)特异性确定的特定局部恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)区域。
根据本项发明，与游离型扩散的透明质酸酶相比较，跨膜型透明质酸酶活性更加集中于CAR-T确定的特异性肿瘤区域，具有更强的分解透明质酸、降低透明质酸的粘度、增强ECM组织通透性的功能，更加有利于CAR-T细胞进入(penetration)实体瘤和在实体瘤中的浸润(infiltration)，从而更加增强CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。
根据本项发明，这种分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因可以单独作为一个表达单位，也可以与其他表达元件融合成为一个表达单位；这种分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因可以单独表达在细胞表面，也可以与其他基因表达元件联合表达在细胞表面。
根据本项发明，这种表达分泌型透明质酸酶或者透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因的CAR-T和其他免疫细胞，用于治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)，包括但不限于起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
附图说明
Figure One
Diagram of expression cassette of hyaluronidase
图1透明质酸酶表达元件示意图
A：游离型透明质酸酶表达元件示意图
B：透明质酸酶跨膜融合蛋白表达元件示意图
透明质酸酶基因表达有两种，游离型(A)和跨膜融合蛋白型(B)。游离型透明质酸酶基因表达元件由信号肽(signal peptide)序列(SP)、透明质酸酶编码序列(HYAL)组成。跨膜融合蛋白型透明质酸酶基因表达元件由信号肽(signal peptide)序列(SP)、胞外区(extracellular domain)透明质酸酶编码序列(HYAL)、铰链区(hinge)序列(HIN)、跨膜区(transmembrane)序列(TM)、胞内区(cytoplasmic domain)序列(CYTO)组成。两种表达元件都含有启动子(promoter)序列(PRO)以及5’和3’表达调控序列。
Figure Two
Diagram of CAR-T cell co-expressing CAR and hyaluronidase
图2共表达透明质酸酶跨膜融合蛋白的CAR-T细胞示意图
在T细胞中表达的CAR由CD3XX信号序列(CD3ζ)、共刺激信号1序列(co-stim 1)、共刺激信号2序列(co-stim 2)、跨膜序列(TM)、铰链区序列(HIN)、识别癌细胞表面特异性抗原(antigen)的抗体的单链可变区(scFv)序列组成。这种CAR-T细胞共表达的透明质酸酶跨膜融合蛋白由胞内区序列(cytoplasmic domian)、跨膜序列(TM)、铰链区(HIN)序列、透明质酸酶(hyaluronidase)序列组成。共表达透明质酸酶跨膜融合蛋白的CAR-T细胞，通过其细胞表面的透明质酸酶降解细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)中的透明质酸，降低透明质酸的粘度，增强ECM组织通透性，有利于CAR-T细胞进入(penetration)实体瘤 和在实体瘤中的浸润(infiltration)，从而增强CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。同时，由于透明质酸酶位于CAR-T细胞的表面，透明质酸酶活性局限于CAR-T所确定的特定肿瘤区域，从而避免透明质酸酶对健康组织的损伤。
具体实施方式
1.透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因的制备
用全合成的方法，按照顺序合成透明质酸酶跨膜融合蛋白质基因DNA分子：人透明质酸酶PH-20编码序列(NM_001174044.1)包括5’端信号肽序列，人IgG4铰链序列，CD8跨膜序列，CD28胞内序列，4-1BB胞内序列，CD3 zeta domain(NM_000734.3)胞内序列，在此DNA分子的5’和3’端添加适当限制性内切酶位点。将合成的透明质酸酶跨膜融合基因克隆到慢病毒(Lentivirus)载体，与包装质粒一起转染293FT细胞，制备透明质酸酶跨膜融合病毒。
2.透明质酸酶跨膜融合病毒转导CAR-T细胞
在CAR-T细胞培养3天后，在CAR-T细胞中加入透明质酸酶跨膜融合病毒，继续培养6天后，经固定在磁珠上的透明质酸酶抗体，筛选透明质酸酶阳性表达的CAR-T细胞，继续培养CAR-T细胞至所需数量，收集透明质酸酶表达阳性的CAR-T细胞，应用于实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)细胞治疗。

Claims (10)

1.一种细胞表达透明质酸酶，并用于细胞治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的方法。
2.根据权利要求1，此种透明质酸酶包括游离型和跨膜融合蛋白型。
3.根据权利要求1，此种游离型透明质酸酶基因，由信号肽序列、编码区序列和分泌信号序列组成。
4.根据权利要求1，此种透明质酸酶跨膜融合蛋白基因，由信号肽序列、胞外区透明质酸酶编码序列、铰链区序列、跨膜区序列和胞内区序列组成。
5.根据权利要求1，此种透明质酸酶跨膜融合蛋白基因，胞外区透明质酸酶编码序列包括来自人透明质酸酶HYAL1、HYAL2、和/或PH-20/SPAM1基因序列，和含有人、动物、植物、微生物透明质酸酶活性的其他蛋白质的基因序列。
6.根据权利要求1，此种透明质酸酶跨膜融合蛋白基因，胞外区透明质酸酶编码序列包括透明质酸酶的全长分子和含有酶功能的部分分子的基因编码序列。
7.根据权利要求1，此种透明质酸酶跨膜融合蛋白基因，信号序列、铰链区、跨膜区和胞内区可以来自任何跨膜蛋白质的基因编码序列。
8.根据权利要求1，此种透明质酸酶基因，可以作为单独的表达单位；也可以与其他基因序列融合成为一个表达单位。
9.根据权利要求1，表达此种透明质酸酶基因的细胞，包括CAR-T细胞、TCR-T细胞、T细胞、NK细胞、遗传性修饰的NK细胞、NK-T细胞、DC细胞、CIK细胞、CTL细胞、TIL细胞。
10.根据权利要求1，此种透明质酸酶基因表达的细胞，用于治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)，包括起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
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