CN107400146B - 一种抗肿瘤金属铱(ⅲ)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物，属于生物医药技术领域。该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6。此外，本发明还提出了上述抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。本发明的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物对肿瘤细胞，特别是A549细胞的生长具有很强的抑制作用，诱导肿瘤细胞发生凋亡，其IC50值为3.6μM，可作为A549肿瘤治疗的药物，体内试验表明该配合物抑瘤率达到63.84％。本发明涉及的金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法产率高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
1969年Rosenberg等发现顺铂(顺-二氯·二氨合铂(II))具有抗肿瘤活性。二十世纪八十年代至九十年代，又开发了卡铂、环流铂、奥沙利铂，但由于铂类药物水溶性差，缓解期短，排泄缓慢，并伴有严重毒副作用，长期使用会产生耐药性。除了铂类配合物外，非钻类金属配合物的抗肿瘤效果也被广泛关注。
与钌(Ⅱ)和镓配合物相比，其同族元素铱(Ⅲ)在潜在抗肿瘤方面受到的关注比较少。这主要是因为铱本身的化学惰性，其配合物的配体较难解离，这就使其很难与机体内的生物分子(如DNA、蛋白质等)相互作用，从而难以产生生物学活性。Mura等人合成了两个类似钌配合物NAMI-A结构的铱配合物在实验中发现这两个化合物对多种肿瘤细胞株都没有很好的抑制效果，也不与DNA或蛋白质结合。钌配合物NAMI-A的Ru-Cl键水解并作用于DNA是其抗肿瘤作用中的一个非常重要的环节，但是实验中证实两个铱配合物Ir-Cl非常稳定，这就说明这两个铱配合物没有抗肿瘤活性是由其化学惰性所致。直到最近几年，才有少量关于具有抗肿瘤活性依配合物的研究被陆续报道。
Sheldrick及Sadler等报道了half-sandwich型铱配合物，其呈现出DNA结合特性，并且发现某些结构的配合物在体外具有很好的抗肿瘤活性。此外，Sheldrick等也对聚吡啶结构的铱配合物进行构效关系研究，筛选出具有良好体外抗癌活性的铱配合物，并且发现其杀伤肿瘤的方式是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡。2010年，Amouri等也对Diselenobenzoquinone结构的铱配合物的体外抗癌活性进行了研究。
综上所述，金属铱(Ⅲ)配合物在肿瘤治疗领域呈现出广阔的应用前景，化学与生物医学的学科交叉为铱配合物的生物应用提供了新的思路和技术支持。因此，铱(Ⅲ)配合物抗肿瘤活性的研究引起了化学家和药物学家极大的兴趣。
发明内容
本发明所要解决的技术问题，就是提出一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物，该化合物对肿瘤细胞，特别是A549肿瘤细胞生长具有很强的抑制作用，其IC50值为3.6μM，可作为A549肿瘤治疗的药物。
此外，本发明还提出了上述铱金属配合物的制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物，该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6，其中，[Ir(ppy)2(BDPIP)]+的结构式如下：
本发明还提出了上述的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成BDPIP配体
在装有冰醋酸溶剂的反应容器中按摩尔比为1:1:20的比例加入1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮、2-甲基-3-(3,4-亚甲基二氧苯环)丙醛以及醋酸铵，加热回流2小时，冷却，用氨水调pH值至接近7.0，抽滤，得淡红色固体，即得BDPIP配体，然后将所得BDPIP配体置入真空干燥箱中干燥；
(2)合成金属铱(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6
将[Ir(ppy)2Cl]2和BDPIP配体按摩尔比为1:2的比例混合，溶于二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，氩气保护回流6小时，冷却至室温，加入NH4PF6溶液，然后常温下搅拌2小时，得到红色沉淀，减压过滤，得到大量固体；将固体混合物全部溶于二氯甲烷中，抽滤，滤去不溶物，得到黄色液体，再将液体旋蒸减压，即得目标产物橙黄色的[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6固体。
上述过程的主要合成线路如下：
作为优选地，所述步骤(2)中，二氯甲烷和甲醇混合的体积比为2:1。
本发明还提出了一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物在抗肿瘤药物中的应用。
一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物在抗A549肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
(1)本发明的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物对肿瘤细胞，特别是A549肿瘤细胞的生长具有很强的抑制作用，诱导肿瘤细胞发生凋亡，其IC50值为3.6μM，可作为A549肿瘤治疗的药物。制备方面，本发明涉及的金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法产率高。
(2)本发明的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物通过增加细胞内活性氧水平调控线粒体膜电位变化，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
(3)体内试验表明本发明的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物抑制肿瘤生长的抑瘤率达到63.84％，具有很强抑制肿瘤生长的能力。
附图说明
图1为本发明实施例5中不同处理组中小鼠A549肿瘤的大小对比图。
具体实施方式
为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明，下面将结合附图，对本发明作进一步的说明。
一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物，该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6，其中，[Ir(ppy)2(BDPIP)]+的结构式如下：
实施例1
合成BDPIP配体
将1.5mmol(0.315g)1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮和1.5mmol(0.165g)2-甲基-3-(3,4-亚甲基二氧苯环)丙醛加入到反应容器中，加入30mmol(2.31g)醋酸铵和20mL冰醋酸溶剂，加热回流2小时，冷却，用氨水调pH值接近7.0，抽滤，得淡红色固体，用30mL蒸馏水洗涤三次，即得BDPIP配体，然后将所得BDPIP配体置入真空干燥箱中干燥。
产率：76％.Anal.Calcd for C23H18N4O2:C,72.22；H,4.75；N,14.66.Found:C,72.35；H,4.91；N,14.53％.IR(KBr,cm-1):3434b,2972m,1622s,1566w,1542w,1502w,1489w,1442m,1410w,1355m,1281m,1248s,1190m,1125m,1099m,1064m,1038s,929s,808s,739s.ESI-MS:m/z＝383[M+1]。
上述过程的主要合成线路如下：
实施例2
本实验合成铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6
配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6的合成：将[Ir(ppy)2Cl]2和BDPIP配体按摩尔比为1:2的比例混合，在42mL二氯甲烷和甲醇(体积比为2:1)的混合溶剂中，氩气保护回流6小时，冷却至室温，加NH4PF6溶液，然后在常温下搅拌2小时，得到红色沉淀，减压过滤，得到大量固体。将获得的固体混合物溶于二氯甲烷中，抽滤，不溶物滤去，得到黄色液体，再将液体旋蒸减压，得到橙黄色的固体。
产率：72％。Anal.Calc for C45H34N6O2IrPF6:C,52.52；H,3.33；N,8.17％.Found:C,52.68；H,3.51；N,8.23％.IR(KBr,cm-1):3399w,3137s,1625m,1608m,1584w,1502w,1479s,1402s,1316w,1282w,1268w,1248s,1165m,1125w,1102w,1065m,1037s,756s,739m,559s.1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(d,1H,J＝8.5Hz),8.51(d,1H,J＝8.5Hz),8.24(dd,2H,J＝8.0,J＝8.5Hz),8.08-7.99(m,3H),7.96-7.76(m,7H),7.52(d,1H,J＝6.5Hz),7.35(q,1H,J＝6.0Hz),7.04(d,4H,J＝7.5Hz),6.93(d,4H,J＝6.5Hz),6.82(d,1H,J＝9.0Hz),5.92(d,2H,J＝6.5Hz),4.94(d,1H,J＝5.5Hz),3.39(d,2H,J＝5.5Hz),1.54(d,3H,J＝6.5Hz).13CNMR:(DMSO-d6,125MHz,ppm):166.92,166.82,150.46,150.24,150.16,149.29,149.14,149.00,147.92,146.26,146.05,145.99,144.07,144.01,142.22,139.97,138.64,138.54,137.97,137.86,132.84,132.77,131.76,131.28,131.20,130.19,129.87,129.82,126.40,126.33,125.73,125.67,125.54,125.07,123.92,123.69,123.62,123.48,122.32,119.93,104.45,43.04,32.15,21.20.ESI-MS(CH3CN):m/z 884.0([M-PF6]+)。
上述过程的主要合成线路如下：
实施例3
本实施例通过试验检测铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6对肿瘤细胞A549增殖的抑制作用
细胞毒性试验：本实施例采用MTT法研究了化合物的体外细胞毒性。首先将培养成单层的靶细胞经胰酶消化后，利用细胞计数器进行计数，加入适当的RPMI-1640使细胞数达到105个每毫升，取含细胞的培养液0.1mL于96孔细胞培养板中，然后将接种好的细胞板在37℃，5％CO2的培养箱中培养24h。将长满单层细胞培养板弃液加入不同浓度的化合物，测试化合物的浓度达到10-6到10-4M，并设对照组(细胞培养板中加入0.1mL培养基)，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养48h后，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加20μL 5mg/mL的MTT染料溶液，在37℃，5％的CO2的培养箱中培养4h后，加入0.1ml含有50％DMF的缓冲液和20％的十二烷基磺酸钠溶液，溶解细胞中形成的甲瓒。用酶标仪在490nm处检测各孔OD值。计算活细胞数，通过对数曲线法可以计算出50％细胞存活时化合物的浓度(IC50)。铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6对A549细胞的IC50为3.6±0.4μM，可见配合物对细胞A549具有很强的抑制作用。
实施例4
本实施例的实验采用流式细胞仪，使用Annexin-V FITC和PI染色细胞测试铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6诱导A549细胞凋亡
细胞凋亡实验：取对数生长期的肿瘤细胞4-5×105/ml的密度接种于6孔板中，带细胞长到80％左右时，加入3.6μМ和7.2μМ浓度的铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6，将6孔板置于培养箱中孵育24h后，吸除培养液，750μl的胰酶消化收集细胞于1.5ml EP管内，3500rpm/min离心5min后弃上清，PBS清洗，重复两次。每个EP管内依照100μl 1×AnnexinV-FITC结合液、5μlAnnexinV-FITC及10μl碘化丙啶(PI)工作液。室温下避光孵育15min，在用PBS洗两遍，尽快上机检测。
检测结果表明：空白实验细胞凋亡百分数为0.14％，加3.6μМ和7.2μM浓度的铱金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6作用24小时后，A549细胞凋亡率分别为2.75和6.42％。实验结果表明配合物能够诱导A549细胞凋亡。
实施例5
本实施例测试本发明合成的铱(III)金属配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6对A549细胞的体内抗肿瘤活性
首先，裸鼠购买于中山大学(年龄4-5周，体重12-15g)，用于做移植瘤实验。在裸鼠右侧腋窝的皮下注射1×107个处于对数增长期的A549肿瘤细胞，每次注射的体积不能超过0.2ML。当平均肿瘤体积达到100-150mm3时，把裸鼠随机的分为溶剂组和实验组(n＝6/组)。[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6的剂量分别为7.5mg/kg(1/10LD50)和15mg/kg(1/5LD50)(5％DMSO/7％Tween80/生理盐水)，每两天腹腔给药一次，共16天。顺铂通过腹腔给药的剂量为2mg/kg，每两天一次，作为本次实验的阳性对照组。空白组给裸鼠注射溶剂(5％DMSO/7％Tween80/生理盐水)。肿瘤的大小和裸鼠的体重每两天测量一次，到第17天，裸鼠被处死，肿瘤被称重和测量。
试验结果如图1所示，结果表明，空白实验组(control)肿瘤的平均重量为7.19g，顺铂处理组(cisplatin)肿瘤的平均重量为4.53g，药物7.5mg/kg和15.0mg/kg处理后肿瘤平均重量分别为4.38g和2.60g。顺铂和药物7.5mg/kg和15.0mg/kg抑制肿瘤生长率分别为36.99％，39.05％和63.84％。可见合成的本发明的铱(III)金属配合物抑制肿瘤生长效果比顺铂要好，且15.0mg/kg的浓度对肿瘤抑制更显著。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物，其特征在于，该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6，其中，[Ir(ppy)2(BDPIP)]+的结构式如下：
2.一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成BDPIP配体
在装有冰醋酸溶剂的反应容器中按摩尔比为1:1:20的比例加入1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮、2-甲基-3-(3,4-亚甲基二氧苯环)丙醛以及醋酸铵，加热回流2小时，冷却，用氨水调pH值至接近7.0，抽滤，得淡红色固体，即得BDPIP配体，然后将所得BDPIP配体置入真空干燥箱中干燥；
(2)合成金属铱(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6
将[Ir(ppy)2Cl]2和BDPIP配体按摩尔比为1:2的比例混合，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，氩气保护回流6小时，冷却至室温，加入NH4PF6溶液，然后常温下搅拌2小时，得到红色沉淀，减压过滤，得到大量固体；将固体混合物全部溶于二氯甲烷中，抽滤，滤去不溶物，得到黄色液体，再将液体旋蒸减压，即得目标产物橙黄色的[Ir(ppy)2(BDPIP)]PF6固体。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，二氯甲烷和甲醇混合的体积比为2:1。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物在制备抗A549肿瘤药物中的应用。
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