CN107382786A - 寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物领域，公开了一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。本发明提供的寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(3)所示的结构，其中，n为2‑10的整数。本发明提供的结构如式(3)所示的化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的作用，特别是对耐药肿瘤细胞的增殖也具有良好的抑制作用，但对正常细胞的毒副作用较小。

Description

寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域，具体地，涉及一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
我国肿瘤的发病率与死亡率呈快速上升的趋势。肿瘤给患者本人及家庭造成极大痛苦，也占用了大量的社会资源和财富，肿瘤已经成为人类面临的日益严重的公共卫生问题。
在肿瘤治疗领域，化疗耐药的情况经常发生于癌症病人治疗期间，多数药物在使用一段时间后均有产生耐药情况的发现，导致许多肿瘤常规化疗效果差，预后不良等，成为困扰临床的重要难题。起初，患者在化疗治疗方法后的一段时间内可以发生肿瘤缩小或是病情稳定的效果。然而，耐药在数月后有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的效果变差或是丧失，长时间用药或提高剂量也会引起常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性，继而癌症细胞持续增殖，患癌部位持续恶化，直至患者死亡。已证明或观察到的耐药机理有：耐药细胞对药物靶点修饰、突变使得药物对靶点亲和性降低，增强药物代谢，增强某一种或某一类药物代谢作用酶表达，增强药物外排等。然而，目前尚没有十分有效的抗耐药肿瘤的药物。
另外，现有的大部分抗肿瘤药物为细胞毒药物，它们不仅对肿瘤细胞有杀害作用，还对人体内的正常细胞也存在较大的细胞毒作用，这将导致严重的用药副反应的发生，甚至影响患者的生存时期。因此，十分有必要研发有效的抗耐药肿瘤的药物，特别是同时对正常细胞毒性较小的抗耐药肿瘤的药物。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。一方面，本发明提供的结构如式(1)和式(2)所示的化合物具有良好的光电性能，在适当的光照条件下具有良好的杀伤肿瘤细胞的作用；同时，由于在特定波长的激光下可以发光，所以本发明提供的上述化合物可以作为用于细胞成像的制剂使用，特别是，式(2)所示的化合物在细胞成像实验中可以快速区分正常细胞与癌细胞，因此其可以作为用于快速区分正常细胞与肿瘤细胞的细胞成像制剂使用。
另一方面，本发明提供的结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物均表现出良好的抑制肿瘤细胞增殖的作用，特别是对耐药肿瘤细胞的增殖也具有良好的抑制作用，但对正常细胞的毒副作用较小，这说明本发明提供的上述化合物既具有良好的抗肿瘤(特别是抗耐药肿瘤)作用，又对正常细胞的毒副作用较小，特别适用于抗肿瘤药物(优选抗耐药肿瘤药物)的制备。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种寡聚苯撑乙烯化合物，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：
其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。
第二方面，本发明还提供了一种制备结构如式(1)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(S1)在惰性气氛中，在碱剂的存在下，将通式为X-CnH2n-X的二卤代烷烃分别与结构如式(6)和式(7)所示的化合物反应，以分别得到结构如式(8)和(9)所示的化合物；
(S2)分别将结构如式(8)和(9)所示的化合物依次与叠氮化物、三苯基膦和可选的胺基保护剂接触，以分别得到结构如式(10)和(11)所示的化合物；
(S3)在惰性气氛中，将结构如式(10)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(12)所示的化合物；
(S4)在惰性气氛中，将结构如式(12)所示的化合物与结构如式(11)所示的化合物在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(13)所示的化合物；
(S5)在惰性气氛中，将结构如式(13)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(14)所示的化合物；
(S6)在惰性气氛中，将结构如式(14)所示的化合物与1,4-二碘苯在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(1)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；R为H或胺基保护基团，优选为H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基，更优选为H或叔丁氧羰基；X为Br、Cl或I。
第三方面，本发明还提供了一种制备寡聚苯撑乙烯化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)提供或按照上述方法制备结构如式(1)所示的化合物；
(2)在惰性气氛中，将结构如式(1)所示的化合物与可选的酸蒸汽接触，然后与Traut’s试剂进行反应，以得到结构如式(2)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。
第四方面，上述寡聚苯撑乙烯化合物、由上述的方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的寡聚苯撑乙烯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
第五方面，结构如式(1)和式(2)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(2)所示的化合物在制备用于光动力治疗的药物和/或用于细胞成像的制剂中的应用，优选在制备用于光动力治疗的抗肿瘤药物中的应用。
本发明的发明人在研究过程中发现，本发明提供的结构如式(1)和式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物具有良好的光电性能，同时以共轭主链提供的强疏水作用和π-π相互作用可以使得寡聚苯撑乙烯分子在溶液中能够自发的形成组装体系。发明人将结构如式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物共价连接紫杉醇分子(结构如式(3)所示的化合物)，在不阻碍紫杉醇分子的正常药效前提下提高了紫杉醇分子在肿瘤细胞内的聚集程度，使得肿瘤细胞对药物分子的外排能力降低，从而克服了肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。通过修饰引入对肿瘤细胞和正常细胞胞内环境的差别产生不同的响应以在提高紫杉醇在患癌细胞的药效同时降低对正常细胞的毒副作用。另外，发明人将结构如式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物分别共价连接到他莫昔芬分子(结构如式(4)所示的化合物)和长春新碱分子(结构如式(5)所示的化合物)，也可以获得与上述紫杉醇相类似的结果。
附图说明
图1为本发明提供的OPV-SH化合物的细胞成像图片；
图2为本发明提供的OPV-SH化合物的光毒性和暗毒性的结果图；
图3为本发明提供的OPV-S-PTX化合物的体外抗肿瘤活性的剂量-效应拟合曲线，其中，图3a显示的是A549细胞的结果，图3b显示的是A549/T细胞的结果，图3c显示的是MCF-7m细胞的结果，图3d显示的是HPF细胞的结果；
图4为本发明提供的OPV-S-PTX化合物的体内抗肿瘤活性的结果图其中，图4a显示的是小鼠体重的结果，图4b显示的是瘤块大小的结果；
图5为本发明提供的OPV-S-PTX化合物的合成路线图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供了一种寡聚苯撑乙烯化合物，其特征在于，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团(如叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的一种)。
在优选的情况下，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；更优选地，R1、R2、R3和R4相同，且均选自H或叔丁氧羰基；进一步优选地，R1、R2、R3和R4均选自叔丁氧羰基(Boc)。
第二方面，本发明还提供了一种制备结构如式(1)所示的化合物的方法，该方法可以包括以下步骤：
(S1)在惰性气氛中，在碱剂的存在下，将通式为X-CnH2n-X的二卤代烷烃分别与结构如式(6)和式(7)所示的化合物反应，以分别得到结构如式(8)和(9)所示的化合物；
(S2)分别将结构如式(8)和(9)所示的化合物依次与叠氮化物、三苯基膦和可选的胺基保护剂接触，以分别得到结构如式(10)和(11)所示的化合物；
(S3)在惰性气氛中，将结构如式(10)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(12)所示的化合物；
(S4)在惰性气氛中，将结构如式(12)所示的化合物与结构如式(11)所示的化合物在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(13)所示的化合物；
(S5)在惰性气氛中，将结构如式(13)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(14)所示的化合物；
(S6)在惰性气氛中，将结构如式(14)所示的化合物与1,4-二碘苯在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(1)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；R为H或胺基保护基团(如叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的一种)，优选为H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基，更优选为H或叔丁氧羰基；X为Br、Cl或I，优选为Br。
根据本发明，在步骤(S1)中，所述碱剂可以为本领域常规使用的各种碱剂，例如，可以为各种无机碱，具体地，所述碱剂为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的至少一种。
根据本发明，在步骤(S1)中，相对于1mol的结构如式(6)或式(7)所示的化合物，所述二卤代烷烃的用量为4-20mol，优选为4-16mol；所述碱剂的用量为1-4mol，优选为1-3mol。
在本发明中，在步骤(S1)中，所述反应还包括在18-冠醚-6和/或碘化钾的存在下进行；所述反应的溶剂可以为丙酮。
根据本发明，在步骤(S1)中，所述反应的条件包括：温度为30-90℃，优选为70-80℃；时间为4-8h，优选为20-30h。
根据本发明，在步骤(S1)中，所述惰性气氛可以通过本领域常规使用的方法提供，例如，可以由氮气、氩气、氦气和二氧化碳中的至少一种提供。
在本发明中，在步骤(S1)中，所述反应还包括：将反应产物依次进行洗涤、萃取、干燥、溶剂蒸发和分离。其中，所述洗涤包括经饱和碳酸氢钠水溶液和去离子水洗涤的过程；所述萃取采用二氯甲烷进行；所述干燥使用无水硫酸镁进行；所述溶剂蒸发采用旋蒸的方式；所述分离采用硅胶柱分离，其中，硅胶柱分离所用的洗脱剂为体积比为10:2:1的石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂。
根据本发明，在步骤(S2)中，相对于1mol的结构如式(8)或式(9)所示的化合物，所述叠氮化物的用量为1-8mol，优选为2-6mol；所述三苯基膦的用量为1-8mol，优选为1-4mol；所述胺基保护剂的用量为0-8mol，优选为1-4mol。
根据本发明，在步骤(S2)中，所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、三丁基锡叠氮、叠氮化四丁基铵和叠氮四甲基胍中的至少一种，优选为叠氮化钠。
根据本发明，在步骤(S2)中，对所述胺基保护剂没有特别的限定，只要可以提供合适的胺基保护基团即可，例如，所述胺基保护剂可以为二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰氯和苄氧羰酰氯中的至少一种，优选为二碳酸二叔丁酯。
在本发明中，在步骤(S2)中，结构如式(8)和(9)所示的化合物与所述叠氮化物接触的条件包括：温度为30-100℃，优选为60-80℃；时间为4-24h，优选为10-15h；溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。然后，产物依次经洗涤、萃取、干燥和溶剂蒸发处理(处理条件如上所述，在此不再赘述)后，与三苯基膦进行接触，其条件包括：温度为60-100℃，优选为70-90℃；时间为4-24h，优选为10-15h；溶剂为四氢呋喃。然后，所得产物再与可选的胺基保护剂接触，之后再进行溶剂蒸发和分离处理，其中，所述溶剂蒸发可以采用旋蒸的方式，所述分离处理可以采用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚。
根据本发明，在步骤(S3)中，相对于1mol的结构如式(10)所示的化合物，所述三正丁基乙烯基锡的用量为1-10mol，优选为2-8mol；所述钯(0)催化剂的用量为0.01-0.1mol，优选为0.01-0.03mol。
根据本发明中，在步骤(S3)中，所述钯(0)催化剂为含有零价钯(钯(0))的催化剂，优选地，所述钯(0)催化剂为四(三邻甲苯基膦)钯、双[二叔丁基-(4-二甲基-氨基苯基)磷]钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苯基丙酮)二钯中的至少一种，优选为四(三邻甲苯基膦)钯。
根据本发明，在步骤(S3)中，所述反应的条件包括：温度为25-110℃，优选为40-60℃；时间为0.5-12h，优选为0.5-2h；所述反应的溶剂为甲苯。
在本发明中，在步骤(S3)中，所述惰性气氛可以通过本领域常规使用的方法提供，例如，可以由氮气、氩气、氦气和二氧化碳中的至少一种提供。
在本发明中，在步骤(S3)中，所述反应还包括：将反应产物依次进行加水淬灭反应、萃取、干燥、浓缩和分离。其中，所述萃取采用二氯甲烷(DCM)对水相进行萃取；所述干燥使用无水硫酸钠进行；所述浓缩可以采用旋蒸的方式；所述分离可以采用色谱柱进行分离，其中，色谱柱所用的洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明，在步骤(S4)中，相对于1mol的结构如式(12)所示的化合物，结构如式(11)所示的化合物的用量为1-4mol，优选为1-3mol；所述钯(II)催化剂的用量为0.01-0.1mol，优选为0.01-0.05mol；所述膦配体的用量为0.04-0.4mol，优选为0.04-0.2mol。
根据本发明，在步骤(S4)中，所述钯(II)催化剂为含有二价钯(钯(II))的催化剂，优选地，所述钯(II)催化剂为醋酸钯、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和双(三环己基膦)二氯化钯中的至少一种，优选为醋酸钯。
根据本发明，步骤(S4)中，所述反应的条件包括：温度为30-110℃，优选为60-80℃；时间为2-12h，优选为3-5h；所述反应的溶剂可以为甲苯。
在本发明中，在步骤(S4)中，所述反应还包括在三正丁胺的存在下进行。优选地，在步骤(S4)中，相对于1mol的结构如式(12)所示的化合物，所述三正丁胺的用量为0.1-10mL，优选为1-3mL。
在本发明中，在步骤(S4)中，所述反应还包括：将反应产物依次进行加水淬灭反应、萃取、干燥、浓缩和分离。其中，所述萃取采用DCM对水相进行萃取；所述干燥使用无水硫酸镁进行；所述浓缩可以采用旋蒸的方式；所述分离可以采用色谱柱进行分离，其中，色谱柱所用的洗脱剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
在本发明中，在步骤(S4)中，所述惰性气氛可以由如上所述的方式提供，在此不再赘述。
根据本发明，在步骤(S5)中，相对于1mol的结构如式(13)所示的化合物，所述三正丁基乙烯基锡的用量为1-12mol，优选为2-6mol；所述钯(0)催化剂的用量为0.01-0.1mol，优选为0.01-0.05mol。
根据本发明，在步骤(S5)中，所述钯(0)催化剂可以为四(三邻甲苯基膦)钯、双[二叔丁基-(4-二甲基-氨基苯基)磷]钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苯基丙酮)二钯中的至少一种，优选为四(三邻甲苯基膦)钯。
根据本发明，在步骤(S5)中，所述反应的条件包括：温度为30-90℃，优选为40-60℃；时间为0.5-12h，优选为0.5-2h；所述反应的溶剂可以为甲苯。
在本发明中，在步骤(S5)中，所述反应还包括：将反应产物依次进行加水淬灭反应、萃取、干燥、浓缩和分离。其中，所述萃取采用DCM对水相进行萃取；所述干燥使用无水硫酸钠进行；所述浓缩可以采用旋蒸的方式；所述分离可以采用色谱柱进行分离，其中，色谱柱所用的洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
在本发明中，在步骤(S5)中，所述惰性气氛可以由如上所述的方式提供，在此不再赘述。
根据本发明，在步骤(S6)中，相对于1mol的结构如式(14)所示的化合物，1,4-二碘苯的用量为1-4mol，优选为1-2mol；所述钯(II)催化剂的用量为0.01-0.1mol，优选为0.01-0.05mol；所述膦配体的用量为0.04-0.4mol，优选为0.04-0.2mol。
根据本发明，在步骤(S6)中，所述钯(II)催化剂可以为醋酸钯、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和双(三环己基膦)二氯化钯中的至少一种，优选为醋酸钯。
根据本发明，步骤(S6)中，所述反应的条件包括：温度为30-110℃，优选为60-80℃；时间为2-12h，优选为3-5h；所述反应的溶剂为甲苯。
在本发明中，在步骤(S6)中，所述反应还包括在三正丁胺的存在下进行。优选地，在步骤(S6)中，相对于1mol的结构如式(14)所示的化合物，所述三正丁胺的用量为0.1-10mL，优选为1-3mL。
在本发明中，在步骤(S6)中，所述反应还包括：将反应产物依次进行加水淬灭反应、萃取、干燥、浓缩和分离。其中，所述萃取采用DCM对水相进行萃取；所述干燥使用无水硫酸镁进行；所述浓缩可以采用旋蒸的方式；所述分离可以采用色谱柱进行分离，其中，色谱柱所用的洗脱剂为乙酸乙酯。
在本发明中，在步骤(S4)中，所述惰性气氛可以由如上所述的方式提供，在此不再赘述。
第三方面，本发明还提供了一种制备寡聚苯撑乙烯化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)提供或按照上述方法制备结构如式(1)所示的化合物；
(2)在惰性气氛中，将结构如式(1)所示的化合物与可选的酸蒸汽接触，然后与Traut’s试剂进行反应，以得到结构如式(2)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；在优选的情况下，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；更优选地，R1、R2、R3和R4相同，且均选自H或叔丁氧羰基；进一步优选地，R1、R2、R3和R4均选自叔丁氧羰基(Boc)。
根据本发明，在步骤(2)中，相对于1mol的结构如式(1)所示的化合物，所述Traut’s试剂的用量为4-16mol，优选为4-8mol。
根据本发明，在步骤(2)中，所述反应的条件可以包括：pH值为7-10，优选为7-8；时间为0.5-24h，优选为0.5-2h。
根据本发明，在步骤(2)中，所述酸蒸汽为HCl蒸汽、甲酸蒸汽和三氟乙酸蒸汽中的至少一种，优选为HCl蒸汽。其中，通入酸蒸汽的时间根据反应体系的pH控制。
在本发明中，在步骤(2)中，所述反应还包括将反应产物进行透析的过程，所述透析过程可以采用本领域常规使用的透析试剂盒进行。
在本发明中，在步骤(2)中，所述惰性气氛可以由如上所述的方式提供，在此不再赘述。
根据本发明，上述方法还包括：在惰性气氛中，将由步骤(2)得到的结构如式(2)所示的化合物分别与经丙烯酰氯修饰的紫杉醇、经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬和经丙烯酰氯修饰的长春新碱进行Michael加成反应，以分别得到结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物。
根据本发明，相对于1mol的结构如式(2)所示的化合物，经丙烯酰氯修饰的紫杉醇的用量为1-1.5mol，优选为1-1.2mol；经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬的用量为1-1.5mol，优选为1-1.2mol；经丙烯酰氯修饰的长春新碱的用量为1-1.5mol，优选为1-1.2mol。
根据本发明，所述Michael加成反应的条件包括：温度为20-40℃，优选为20-30℃；时间为1-48小时，优选为1-8小时。
在本发明中，所述经丙烯酰氯修饰的紫杉醇优选为2’-羟基被丙烯酰氯修饰的紫杉醇。所述经丙烯酰氯修饰的紫杉醇可以通过常规的化学方法制得。在优选的情况下，所述修饰的紫杉醇的制备方法包括：在惰性气氛中，将紫杉醇与丙烯酰氯接触。其中，所述紫杉醇与所述丙烯酰氯的用量比为1：1-2，优选为1：1-1.5。所述接触的溶剂为二氯甲烷。所述接触的条件为：温度为-20～60℃，优选为-10～10℃；时间为1-24小时，优选为2-4小时。所述接触还包括：将产物依次进行洗涤、萃取、干燥、溶剂蒸发和分离。其中，所述洗涤包括经饱和碳酸氢钠水溶液和去离子水洗涤的过程；所述萃取采用二氯甲烷进行；所述干燥使用无水硫酸镁进行；所述溶剂蒸发采用旋蒸的方式；所述分离采用HPLC分离，其中，分离过程所用的洗脱剂为二氯甲烷。
在本发明中，所述经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬优选为他莫昔芬中的二甲基氨基经2-溴乙醇季胺化后得到的羟基位置被丙烯酰氯修饰后的产物。所述经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬可以通过常规的化学方法制得。在优选的情况下，所述修饰的他莫昔芬的制备方法包括：在惰性气氛中，将他莫昔芬与2-溴乙醇和丙烯酰氯接触。其中，所述他莫昔芬与2-溴乙醇和丙烯酰氯的用量比为1：0.8-1.2：1-2，优选为1：0.9-1.1：1.2-1.5。所述接触在四氢呋喃和二溴乙醇的存在下进行。所述接触的条件为：温度为-20～60℃，优选为-10～10℃；时间为1-24小时，优选为2-4小时。所述接触还包括：将产物依次进行蒸发和分离。其中，所述蒸发可以采用旋蒸的方式；所述分离采用HPLC分离，其中，分离过程所用的洗脱剂可以为体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
在本发明中，所述经丙烯酰氯修饰的长春新碱优选为14-位羟基位被丙烯酰氯修饰的长春新碱。所述经丙烯酰氯修饰的长春新碱可以通过常规的化学方法制得。在优选的情况下，所述修饰的长春新碱的制备方法包括：在惰性气氛中，将长春新碱与丙烯酰氯接触。其中，所述长春新碱与所述丙烯酰氯的用量比为1：1-2，优选为1：1.2-1.5。所述接触的溶剂为二氯甲烷。所述接触的条件为：温度为-20～60℃，优选为-10～10℃；时间为1-24小时，优选为2-4小时。所述接触还包括：将产物依次进行洗涤、萃取、干燥、溶剂蒸发和分离。其中，所述洗涤包括经饱和碳酸氢钠水溶液和去离子水洗涤的过程；所述萃取采用二氯甲烷进行；所述干燥使用无水硫酸镁进行；所述溶剂蒸发采用旋蒸的方式；所述分离采用HPLC分离，其中，分离过程所用的洗脱剂为二氯甲烷。
在本发明中，所述惰性气氛均可以由上述方式提供，在此不再赘述。
第四方面，本发明还提供了上述寡聚苯撑乙烯化合物、由上述方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的寡聚苯撑乙烯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
具体地，在本发明所述的应用中，结构如式(1)和式(2)所示的化合物可以通过与现有的任意抗肿瘤药物(优选为经丙烯酰氯修饰的抗肿瘤药物)共价连接制备得到新型抗肿瘤药物，特别是制备得到抗耐药肿瘤药物。结构如式(3)-式(5)所示的化合物可以直接作为活性组分用于抗肿瘤药物的制备，特别是用于抗耐药肿瘤药物的制备。
另外，本发明还提供了一种新型抗肿瘤药物，该新型抗肿瘤药物的活性组分为结构如式(1)和/或式(2)所示的化合物与现有的任意抗肿瘤药物(优选为经丙烯酰氯修饰的抗肿瘤药物)经共价连接制备得到的化合物，和/或，为结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物中的至少一种。
此外，本发明还提供了一种新型抗耐药肿瘤药物，该新型抗耐药肿瘤药物的活性组分为结构如式(1)和/或式(2)所示的化合物与现有的任意抗肿瘤药物(优选为经丙烯酰氯修饰的抗肿瘤药物)经共价连接制备得到的化合物，和/或，为结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物中的至少一种。
本发明对现有的抗肿瘤药物没有特别的限制，只要具有抗肿瘤活性即可，例如，可以包括紫杉醇、他莫昔芬、长春新碱、甲氨蝶呤、培美曲塞、和多西紫杉醇中的至少一种，优选为紫杉醇、他莫昔芬和长春新碱中的至少一种。
在本发明中，对所述肿瘤的类型没有特别的限定，只要具有常见肿瘤细胞所具有的恶性增殖特性即可。在优选的情况下，所述肿瘤的类型为肺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌中的至少一种。
第五方面，结构如式(1)和式(2)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(2)所示的化合物在制备用于光动力治疗的药物和/或用于细胞成像的制剂中的应用，优选在制备用于光动力治疗的抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，术语“光动力治疗”是指用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
在以下实施例和对比例中，使用的人肺癌细胞A549、人肺癌细胞耐紫杉醇细胞系A549/T、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞多药耐药细胞系MCF-7m、正常人胚肺二倍体细胞HPF和人结肠癌长春新碱耐药细胞系HCT-8/V均购于中国医学科学院基础医学研究所细胞中心；
实验使用的裸鼠购自中国医学科学院实验动物研究所；
紫杉醇购自Acros公司，货号为328420010；
他莫昔芬购自Sigma-Aldrich公司，货号为06734；
长春新碱购自Sigma-Aldrich公司，货号为1714018；
如无特别说明，本发明使用的试剂均可以通过常规的商购获得。
实施例1
本实施例用于说明结构如式(1)-(5)所示的化合物的制备方法。
(1)制备式(8)和式(9)所示化合物
2.31g式(6)所示的化合物、3.67g 1，2-二溴乙烷、1.38g碳酸钾和2.64g 18-冠醚-6溶解在60mL丙酮中，加入催化量的碘化钾，冰浴搅拌下除氧，氮气保护75℃反应24小时。将混合物冷却至室温(25℃)后，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后采用硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝10：2：1(体积比))后得到1.81g白色固体。产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.62(d,3J(H,H)＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,3J(H,H)＝8.4Hz,1H),4.40(t,3J(H,H)＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.70(t,3J(H,H)＝6.4Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):166.2,154.6,133.6,130.6,123.7,118.3,114.1,69.2,52.4,28.3；HR-MS(ESI)m/z calcd for C10H10Br2O3Na[M+Na]+:360.8874,found:360.8870.表征数据表明，产物为式(8)所示化合物(n＝2)。
2.99g式(7)所示的化合物、3.67g 1，2-二溴乙烷、1.38g碳酸钾和2.64g 18-冠醚-6溶解在60mL丙酮中，加入催化量的碘化钾，冰浴搅拌下除氧，氮气保护75℃反应24小时。将混合物冷却至室温(25℃)后，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后采用硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝10:2:1)后得到1.95g黄色固体。产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.62(d,3J(H,H)＝8.0Hz,1H),6.93(d,4J(H,H)＝2.0Hz,1H),6.89(dd,3J(H,H)＝8.0Hz,4J(H,H)＝2.0Hz,1H),4.32(t,3J(H,H)＝6.4Hz,2H),3.68(t,3J(H,H)＝6.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):157.5,149,4 126.4,122.8,116.1,84.9,69.3,28.2；HR-MS(EI)m/z calcd for C8H7Br2IO[M]+:405.7888,found:405.7888.表征数据表明，产物为式(9)所示的化合物(n＝2)。
(2)制备式(10)和式(11)所示化合物
3.38g由步骤(1)得到的式(8)所示化合物(n＝2)和0.78g叠氮化钠在50mL DMSO中溶解后升温至70℃反应12小时。反应完全后冷却至室温(25℃)，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后蒸去溶剂，再向干燥后的固体中加入15mL四氢呋喃和3.15g三苯基膦，80℃反应12小时，向反应液中加入4.37g二碳酸二叔丁酯继续反应。约12小时后旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)后得到产物约3.02g。产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.62(d,3J(H,H)＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,3J(H,H)＝8.4Hz,1H),5.06(br,1H),4.14(t,3J(H,H)＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.61(dt,3J(H-C-C-H)＝6.8Hz,3J(H-C-N-H)＝13.6Hz,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):166.2,155.8,154.9,133.3,130.6,123.3,118.0,113.6,79.7,68.9,52.4,39.9,28.4；HR-MS(ESI)m/z:calcd forC15H20BrNO5Na[M+Na]+:396.0423,found:396.0418.表征数据表明，产物为式(10)所示的化合物(n＝2，R为Boc)。
4.06g由步骤(1)得到的式(9)所示化合物(n＝2)和0.78g叠氮化钠在50mL DMSO中溶解后升温至70℃反应12小时。反应完全后冷却至室温(25℃)，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后蒸去溶剂，再向干燥后的固体中加入15mL四氢呋喃和3.15g三苯基膦，80℃反应12小时，向反应液中加入4.37g二碳酸二叔丁酯继续反应。约12小时后旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)后得到产物约3.82g。产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.60(d,3J(H,H)＝8.0Hz,1H),6.92(d,4J(H,H)＝2.0Hz,1H),6.88(dd,3J(H,H)＝8.0Hz,4J(H,H)＝2.0Hz,1H),5.06(br,1H),4.05(t,3J(H,H)＝5.2Hz,2H),3.60(t,3J(H,H)＝5.2Hz,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):157.8,155.2,140.1,126.1,122.9,115.9,84.9,79.7,69.1,39.9,28.4；HR-MS(ESI)m/z calcd for C13H17BrINO3Na[M+Na]+:463.9334,found:463.9330.表征数据表明，产物为式(11)所示的化合物(n＝2，R为Boc)。
(3)制备式(12)所示的化合物
将由步骤(2)得到的式(10)所示的化合物(n＝2，R为Boc)3.74g和6.34g三丁基乙烯基锡溶于100mL甲苯中，除水除氧后将1.156g活化过的四(三邻甲苯基膦)钯加入反应体系，50℃反应1小时，待反应液冷却后，加水淬灭反应，分液收集有机相，水相用20mL DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱分离。(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1(体积比))后得到产物约2.96g。产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.64(d,3J(H,H)＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.53(d,3J(H,H)＝7.8Hz,1H),7.06(dd,3J(H,H)＝17.7Hz,2J(H,H)＝11.1Hz,1H),5.85(d,3J(H,H)＝17.7Hz,1H),5.39(d,3J(H,H)＝11.1Hz,1H),4.96(br,1H),4.11(t,3J(H,H)＝5.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.61(dt,3J(H-C-C-H)＝5.1Hz,3J(H-C-N-H)＝10.5Hz,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):166.7,155.8,155.4,131.4,130.8,130.4,126.3,122.5,117.0,112.8,79.6,67.9,52.2,40.1,28.4.表征数据表明，产物为式(12)所示的化合物(n＝2，R为Boc)。
(4)制备式(13)所示的化合物
将由步骤(3)制备得到的式(12)所示的化合物(n＝2，R为Boc)3.21g和由步骤(2)制备得到的式(11)所示的化合物(n＝2，R为Boc)8.84g溶于100mL甲苯中，除水除氧后在氩气保护下将0.22g醋酸钯，0.61g三邻甲苯基膦，1mL三正丁胺加入反应体系，70℃反应4小时，待反应液冷却后，加水淬灭反应，分液收集有机相，水相用25mL DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱色谱分离。(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1(体积比))后得到产物约1.81g。产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.66(m,2H),7.49(m,4H),7.13(d,1H),7.03(d,1H),5.05(br,2H),4.13(dt,4H),3.92(s,3H),3.62(p,4H),1.43(s,18H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):166.2,156.8,155.6,155.4,131.4,130.8,130.5,126.0,124.4,123.8,122.6,119.2,117.0,114.2,79.7,68.1,52.2,40.1,28.4；HR-MS(ESI)m/z calcd forC30H39BrN2O8Na[M+Na]+:657.1788,found:657.1788.表征数据表明，产物为式(13)所示的化合物(n＝2，R为Boc)。
(5)制备式(14)所示的化合物
将由步骤(4)制备得到的式(13)所示的化合物(n＝2，R为Boc)6.35g和6.34g三丁基乙烯基锡溶于100mL甲苯中，除水除氧后将1.156g活化过的四(三邻甲苯基膦)钯加入反应体系，50℃反应1小时，待反应液冷却后，加水淬灭反应，分液收集有机相，水相用20mLDCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱分离。(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1(体积比))后得到产物约6.01g。产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.60(m,2H),7.53(m,4H),7.06(d,1H),6.94(d,1H),6,69(dd,3J(H,H)＝17.4Hz,3J(H,H)＝10.8Hz,1H),5.77(d,3J(H,H)＝17.4Hz,1H),5.28(d,3J(H,H)＝10.8Hz,1H),5.03(br,2H),4.16(dt,4H),3.92(s,3H),3.66(m,4H),1.43(s,18H).MALDI-TOF-MS m/z calcd for C32H42O8N2Na[M+Na]+:605.3,found:605.3.表征数据表明，产物为式(14)所示的化合物(n＝2，R为Boc)。
(6)制备式(1)所示的化合物
将由步骤(5)得到的式(14)所示的化合物(n＝2，R为Boc)5.83g和1，4-二碘苯1.65g溶于100mL甲苯中，除水除氧后在氩气保护下将0.22g醋酸钯，0.61g三临甲苯基膦，1mL三正丁胺加入反应体系，70℃反应4小时，待反应液冷却后，加水淬灭反应，分液收集有机相，水相用25mL DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱色谱分离。(洗脱剂：乙酸乙酯)后得到产物约2.02g。产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.65(m,8H),7.54(m,8H),7.14(m,8H),5.07(br,4H),4.19(dt,8H),3.93(s,6H),3.65(p,8H),1.43(s,36H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):166.2,156.8,155.6,155.4,131.4,130.8,130.5,126.0,124.4,123.8,122.6,119.2,117.0,114.2,79.7,68.1,52.2,40.1,28.4；HR-MS(MALDI-TOF)m/z calcd for C70H86N4O16Na[M+Na]+:1261.5936,found:1261.5930.表征数据表明，产物为式(1)所示的化合物(n＝2，R1、R2、R3和R4均为Boc)。
(7)制备式(2)所示的化合物
将12.39g由步骤(6)制备得到的式(1)所示化合物溶于100mL甲醇中，持续通入新鲜制备的无水HCl蒸汽约6小时，检测反应进度，带反应结束后，停止通气，将体系调节pH至中性到弱碱性(pH＝7-8)，加入5.51g Traut’s试剂后除水除氧反应1小时。待反应结束后在避光无氧的条件下使用Biotech Cellulose Ester(CE)Dialysis Trial Kits(MWCO 500-1000kDa,Flat Width 31mm,Length 1m,LABORATORIES,Inc.)透析至小分子除去。产物表征：1H NMR(75MHz,DMF-d6,δ):7.61(m,16H),7.39(m,8H),4.46(m,br,8H),3.94(m,6H),3.71(m,8H),3.34(m,8H),2.64(8H),2.10(8H),1.30(4H).表征数据表明，产物为式(2)所示的化合物(n＝2，OPV-SH)。
(8)制备修饰的紫杉醇
将8.54g紫杉醇(PTX)溶解在1mL二氯甲烷中，冰浴下滴加1.09g丙烯酰氯，氩气保护下搅拌3小时后，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后蒸去溶剂，HPLC分离，洗脱剂为二氯甲烷。最后得到白色固体7.81g。产物表征：HR-MS(MALDI-TOF)m/z calcd for C50H53NO15Na[M+Na]+:930.3312,found:930.3304.
(9)制备式(3)所示的化合物
将由步骤(7)得到的OPV-SH 13.8g溶解在200mL无水DMF中，再加入9.07g由步骤(8)得到的修饰的紫杉醇，反应在常温无氧条件下搅拌1小时，后加入50mL二氯甲烷分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，再用50mL二氯甲烷萃取三次产物，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后加水酸化至pH＝4，用Biotech Cellulose Ester(CE)Dialysis Trial Kits(MWCO 500-1000kDa,Flat Width 31mm,Length 1m,LABORATORIES,Inc.)透析至小分子除去。除去溶剂得到黄色晶状产物12.3g，其结构如式(3)所示(n＝2，OPV-S-PTX)，具体合成路线如图5所示。
(10)制备修饰的他莫昔芬
将3.71g他莫昔芬(TMX)溶解在1mL四氢呋喃中，加入1.23g 2-溴乙醇，氩气保护下回流反应搅拌24小时后，旋干溶剂后，柱色谱(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1(体积比))分离出中间体，重新溶于四氢呋喃后在冰浴下滴加1.09g丙烯酰氯，氩气保护下搅拌3小时后，旋干溶剂后，柱色谱(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离出，HPLC分离，洗脱剂为乙腈和甲醇。最后得到白色固体1.71g。产物表征：HR-MS(MALDI-TOF)m/z calcd for C31H36NO3[M-Br]+:470.2690,found:470.2691.
(11)制备式(4)所示的化合物
将由步骤(7)得到的OPV-SH 13.8g溶解在200mL无水DMF中，再加入4.70g由步骤(10)得到的修饰的他莫昔芬，反应在常温无氧条件下搅拌1小时，蒸除溶剂后加水酸化至pH＝4，用Biotech Cellulose Ester(CE)Dialysis Trial Kits(MWCO 500-1000kDa,FlatWidth 31mm,Length 1m,LABORATORIES,Inc.)透析至小分子除去。除去溶剂得到黄色晶状产物11.2g，其结构如式(4)所示(n＝2，OPV-SH-TMX)。
(12)制备修饰的长春新碱
将8.24g长春新碱(VIN)溶解在1mL二氯甲烷中，冰浴下滴加1.09g丙烯酰氯，氩气保护下搅拌3小时后，分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，加入10mL二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后蒸去溶剂，HPLC分离，洗脱剂为二氯甲烷。最后得到白色固体6.82g。产物表征：HR-MS(MALDI-TOF)m/z calcd forC49H58N4O11Na[M+Na]+:901.4000,found:901.4007.
(13)制备式(5)所示的化合物
将由步骤(7)得到的OPV-SH 13.8g溶解在200mL无水DMF中，再加入9.01g由步骤(12)得到的修饰的长春新碱，反应在常温无氧条件下搅拌1小时，后加入50mL二氯甲烷分别用1mL饱和碳酸氢钠水溶液洗1次和2mL的去离子水洗2次，再用50mL二氯甲烷萃取三次产物，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后加水酸化至pH＝5，用Biotech Cellulose Ester(CE)Dialysis Trial Kits(MWCO 500-1000kDa,Flat Width 31mm,Length 1m,LABORATORIES,Inc.)透析至小分子除去。除去溶剂得到黄色晶状产物11.6g，其结构如式(5)所示(n＝2，OPV-S-VIN)。
实施例2
本实施例用于说明本发明的OPV-SH化合物在制备用于细胞成像的制剂中的应用。
利用实施例1得到的OPV-SH进行细胞成像实验，采用Confocal激光扫描显微镜(FV1000-IX81,Olympus,Japan)表征。
具体步骤为：人肺癌细胞A549用含10％血清的DMEM细胞培养液在有玻璃底的培养皿中培育24小时，当细胞数达到接近60时，加入2.5微摩尔OPV-SH化合物继续培养4小时，同时设置对照皿。移去培养液分别加入37℃预热的溶酶体荧光染料(Lysotracker DND-99,Invitrogen)100纳摩尔，染色20分钟。染色结束后小心移去培养液，用PBS洗涤3次，加入质量浓度4％多聚甲醛的PBS溶液，固定15分钟。固定完成后用PBS洗涤三次，然后用Confocal激光扫描显微镜(FV1000-IX81,Olympus,Japan)观察，如图1所示。对OPV-SH使用405nm激光，线粒体染料使用559nm激光。结果表明微摩尔的OPV-SH化合物可以实现对细胞的成像。
另外，以体外培养的普通肺癌细胞A549、人肺癌细胞耐紫杉醇细胞系A549/T、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞多药耐药细胞系MCF-7m以及正常人胚肺二倍体细胞HPF、人肾正常细胞293T为模型，成像实验步骤同上。通过图1观察到正常细胞HPF和293T没有荧光信号，因此在低浓度下，本发明的OPV-SH是一种新的细胞成像染料，并且可以作为快速区分正常细胞与肿瘤细胞的细胞成像染料。
实施例3
本实施例用于说明本发明的OPV-SH化合物对人肺癌细胞的光毒性作用。
人肺癌细胞A549接种在96孔板内，密度为8×103个/孔，放入37℃细胞培养箱中过夜贴壁，加入不同浓度OPV-SH(0-64μM)，设置调零孔、对照孔，培养6小时后，吸去上清液，加入新鲜培养基。光剂量为1mW/cm2白光照射15分钟，37℃培养24小时后取出细胞，倒掉培养液，加入1mg/mL MTT的PBS(pH 7.4)溶液，100μL/孔，37℃继续培养4h。4h后倒掉液体，加入DMSO 150μL/孔，微量震荡器震荡5min，使其中的蓝色颗粒formazan充分溶解。将培养板放入酶标仪，520nm测定OD值。按以下公式计算存活率：存活率(％)＝给药组细胞平均吸光度值/对照组细胞平均吸光度值×100％。最后用SPSS(Ver.13.0)软件对实验数据进行处理，计算细胞活性(％)。
进行3次重复试验，数据和结果均为平均值，结果如图2所示。
实施例4
本实施例用于说明本发明的OPV-SH化合物对人肺癌细胞的暗毒性作用。
按照实施例3的方法进行，所不同的是，细胞未经白光照射处理，而是在黑暗环境下保持15分钟。结果如图2所示。
通过将以上实施例3和4的结果(如图2所示)相比较可知，在未经光处理的情况下，本发明的OPV-SH化合物对人肺癌细胞的存活基本无影响；但是在光处理条件下，本发明的OPV-SH化合物可以有效的杀伤人肺癌细胞。
实施例5
本实施例用于说明本发明的OPV-S-PTX化合物的体外抗肿瘤活性。
利用上述OPV-S-PTX化合物采用MTT法进行体外抗肿瘤活性测定。具体步骤如下：人肺癌细胞A549细胞株，胰酶消化悬浮后，用含10％血清的DMEM细胞培养液，调整细胞浓度至4-7×104个/mL，加入到96孔细胞培养板，100μL/孔，设平行对照孔，放入5％CO2培养箱中，37℃培养24h使细胞贴壁。分别加入不同浓度的OPV-S-PTX化合物，设置调零孔、对照孔，继续培养48h。取出细胞，倒掉培养液，加入1mg/mL MTT的PBS(pH 7.4)溶液，100μL/孔，37℃继续培养4h。4h后倒掉液体，加入DMSO 150μL/孔，微量震荡器震荡5min，使其中的蓝色颗粒formazan充分溶解。将培养板放入酶标仪，520nm测定OD值。按以下公式计算存活率：存活率(％)＝给药组细胞平均吸光度值/对照组细胞平均吸光度值×100％。最后用SPSS(Ver.13.0)软件对实验数据进行处理，计算细胞活性。
进行3次重复试验，数据和结果均为平均值。以体外培养的普通肺癌细胞A549、人肺癌细胞耐紫杉醇细胞系A549/T、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞多药耐药细胞系MCF-7m以及正常人胚肺二倍体细胞HPF为模型，MTT实验步骤同上。OPV-S-PTX化合物对上述各种细胞作用的IC50结果如表1和图3所示。
对比例1
按照实施例5的方法进行，所不同的是，使用未经修饰的紫杉醇(PTX)代替实施例5中使用的OPV-S-PTX化合物，结果如表1和图3所示。
表1
注：“-”表示未检测出。
通过将实施例5与对比例1的结果(如表1和图3所示)相比较可知，与PTX相比，OPV-S-PTX化合物在体外对人源肿瘤细胞具有较强的抑制作用，即修饰后对于肿瘤细胞有明显的提高作用，尤其是对于肺癌细胞。同时，对于耐药肿瘤细胞，OPV-S-PTX化合物也显示出相对于紫杉醇更高的杀伤能力。而对于正常细胞，OPV-S-PTX化合物则降低了紫杉醇对正常细胞的毒副作用。
实施例6
本实施例用于说明本发明的OPV-S-TMX化合物的体外抗肿瘤活性。
按照实施例5的方法进行，所不同的是，使用实施例1中制备得到的OPV-S-TMX化合物代替实施例5使用的OPV-S-PTX化合物分别作用于MCF-7细胞、MCF-7m细胞和HPF细胞，结果如表2所示。
对比例2
按照实施例5的方法进行，所不同的是，使用未经修饰的他莫昔芬(TMX)代替实施例5中使用的OPV-S-PTX化合物，结果如表2所示。
表2
注：“-”表示未检测出。
由以上表2的结果可知，与TMX相比，OPV-S-TMX化合物在体外对人源肿瘤细胞具有较强的抑制作用，即修饰后对于肿瘤细胞有明显的提高作用。同时，对于耐药肿瘤细胞，OPV-S-TMX化合物也显示出相对于他莫昔芬更高的杀伤能力。而对于正常细胞，OPV-S-TMX化合物则降低了他莫昔芬对正常细胞的毒副作用。
实施例7
本实施例用于说明本发明的OPV-S-VIN化合物的体外抗肿瘤活性。
按照实施例5的方法进行，所不同的是，使用实施例1中制备得到的OPV-S-VIN化合物代替实施例5使用的OPV-S-PTX化合物分别作用于人结肠癌长春新碱耐药细胞系HCT-8/V细胞和HPF细胞，结果如表3所示。
对比例3
按照实施例5的方法进行，所不同的是，使用未经修饰的他莫昔芬(TMX)代替实施例5中使用的OPV-S-PTX化合物分别作用于HCT-8/V细胞和HPF细胞，结果如表3所示。
表3
注：“-”表示未检测出。
由以上表3的结果可知，与VIN相比，OPV-S-VIN化合物在体外对人源肿瘤细胞具有较强的抑制作用，即修饰后对于肿瘤细胞有明显的提高作用。同时，对于耐药肿瘤细胞，OPV-S-VIN化合物也显示出相对于长春新碱更高的杀伤能力。而对于正常细胞，OPV-S-VIN化合物则降低了长春新碱对正常细胞的毒副作用。
实施例8
本实施例用于说明本发明的OPV-S-PTX化合物的体内抗肿瘤活性。
将含2×106个肺癌耐紫杉醇株A549/T细胞的200μL PBS缓冲液皮下注射在14～15g雄性裸鼠左前肢腋下，接种30只。按照接瘤大小进行分组，使用游标卡尺量瘤块大小平均值相近，每组10只。一组为空白对照组，只注射50μL生理盐水；另一组为实验组，先注50μLOPV-S-PTX化合物溶液(按1.2mg/mL有效紫杉醇浓度配制1：1的乙醇和蓖麻油)。每2天给药一次，持续四次。给药期间，每天称小鼠体重和用游标卡尺量瘤块大小，实验动物的体重和瘤块大小的结果如图4所示。
停药一周后解剖瘤子，并称瘤重。空白对照组瘤重记为C，实验组记为T，肿瘤抑制率(IR)根据以下方程计算。经计算得出，OPV-S-PTX化合物的肿瘤抑制率为54％。
对比例4
按照实施例8的方法进行，所不同的是，实验动物注射相同体积的紫杉醇溶液(按1.2mg/mL有效紫杉醇浓度配制1：1的乙醇和蓖麻油)以代替实施例8中实验组动物注射的OPV-S-PTX化合物溶液。实验动物的体重和瘤块大小的结果如图4所示。
经计算得出，紫杉醇的肿瘤抑制率为25％。
通过将以上实施例8与对比例4的结果(如图4所示)可知，与对照组小鼠相比，注射紫杉醇导致实验小鼠的体重严重降低，而注射OPV-S-PTX化合物的实验小鼠的体重与紫杉醇组相比不仅没有降低，反而有增加的趋势。并且，与紫杉醇相比，OPV-S-PTX化合物可以更明显地抑制瘤块的大小且肿瘤抑制率更高。以上结果表明本发明的OPV-S-PTX化合物不仅具有良好的抗耐药肿瘤的作用，并且毒副作用更小。
OPV-S-TMX化合物和OPV-S-VIN化合物的体内抗肿瘤活性也均比单纯的他莫昔芬和长春新碱强，且OPV-S-TMX化合物和OPV-S-VIN化合物对实验小鼠的体重没有明显的影响，这说明OPV-S-TMX化合物和OPV-S-VIN化合物也具有良好的抗耐药肿瘤的作用，且毒副作用更小。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (15)

1.一种寡聚苯撑乙烯化合物，其特征在于，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：
其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。
2.根据权利要求1所述的寡聚苯撑乙烯化合物，其中，n为2-6的整数；
优选地，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；
更优选地，R1、R2、R3和R4均为H或叔丁氧羰基。
3.一种制备结构如式(1)所示的化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(S1)在惰性气氛中，在碱剂的存在下，将通式为X-CnH2n-X的二卤代烷烃分别与结构如式(6)和式(7)所示的化合物反应，以分别得到结构如式(8)和(9)所示的化合物；
(S2)分别将结构如式(8)和(9)所示的化合物依次与叠氮化物、三苯基膦和可选的胺基保护剂接触，以分别得到结构如式(10)和(11)所示的化合物；
(S3)在惰性气氛中，将结构如式(10)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(12)所示的化合物；
(S4)在惰性气氛中，将结构如式(12)所示的化合物与结构如式(11)所示的化合物在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(13)所示的化合物；
(S5)在惰性气氛中，将结构如式(13)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(14)所示的化合物；
(S6)在惰性气氛中，将结构如式(14)所示的化合物与1,4-二碘苯在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(1)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；R为H或胺基保护基团，优选为H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基，更优选为H或叔丁氧羰基；X为Br、Cl或I。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S1)中，所述碱剂为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的至少一种；
优选地，在步骤(S1)中，相对于1mol的结构如式(6)或式(7)所示的化合物，所述二卤代烷烃的用量为4-20mol，所述碱剂的用量为1-4mol；
优选地，在步骤(S1)中，所述反应的条件包括：温度为30-90℃，优选为70-80℃；时间为4-48h，优选为20-30h。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S2)中，相对于1mol的结构如式(8)或式(9)所示的化合物，所述叠氮化物的用量为1-8mol，所述三苯基膦的用量为1-8mol，所述胺基保护剂的用量为0-8mol；
优选地，在步骤(S2)中，所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、三丁基锡叠氮、叠氮化四丁基铵和叠氮四甲基胍中的至少一种；
优选地，在步骤(S2)中，所述胺基保护剂为二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰氯和苄氧羰酰氯中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S3)中，相对于1mol的结构如式(10)所示的化合物，所述三正丁基乙烯基锡的用量为1-10mol，所述钯(0)催化剂的用量为0.01-0.1mol；
优选地，在步骤(S3)中，所述钯(0)催化剂为四(三邻甲苯基膦)钯、双[二叔丁基-(4-二甲基-氨基苯基)磷]钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苯基丙酮)二钯中的至少一种；
优选地，在步骤(S3)中，所述反应的条件包括：温度为25-110℃，优选为40-60℃；时间为0.5-12h，优选为0.5-2h。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S4)中，相对于1mol的结构如式(12)所示的化合物，结构如式(11)所示的化合物的用量为1-4mol，所述钯(II)催化剂的用量为0.01-0.1mol，所述膦配体的用量为0.04-0.4mol；
优选地，在步骤(S4)中，所述钯(II)催化剂为醋酸钯、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和双(三环己基膦)二氯化钯中的至少一种；
优选地，在步骤(S4)中，所述反应还包括在三正丁胺的存在下进行；
优选地，在步骤(S4)中，所述反应的条件包括：温度为30-110℃，优选为60-80℃；时间为2-12h，优选为3-5h。
8.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S5)中，相对于1mol的结构如式(13)所示的化合物，所述三正丁基乙烯基锡的用量为1-12mol，所述钯(0)催化剂的用量为0.01-0.1mol；
优选地，在步骤(S5)中，所述钯(0)催化剂为四(三邻甲苯基膦)钯、双[二叔丁基-(4-二甲基-氨基苯基)磷]钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苯基丙酮)二钯中的至少一种；
优选地，在步骤(S5)中，所述反应的条件包括：温度为30-90℃，优选为40-60℃；时间为0.5-12h，优选为0.5-2h。
9.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S6)中，相对于1mol的结构如式(14)所示的化合物，1,4-二碘苯的用量为1-4mol，所述钯(II)催化剂的用量为0.01-0.1mol，所述膦配体的用量为0.04-0.4mol；
优选地，在步骤(S6)中，所述钯(II)催化剂为醋酸钯、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和双(三环己基膦)二氯化钯中的至少一种；
优选地，在步骤(S6)中，所述反应还包括在三正丁胺的存在下进行；
优选地，在步骤(S6)中，所述反应的条件包括：温度为30-110℃，优选为60-80℃；时间为2-12h，优选为3-5h。
10.一种制备寡聚苯撑乙烯化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)提供或按照权利要求3-9中任意一项所述的方法制备结构如式(1)所示的化合物；
(2)在惰性气氛中，将结构如式(1)所示的化合物与可选的酸蒸汽接触，然后与Traut’s试剂进行反应，以得到结构如式(2)所示的化合物；
其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团；
优选地，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；
更优选地，R1、R2、R3和R4均为H或叔丁氧羰基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤(2)中，相对于1mol的结构如式(1)所示的化合物，所述Traut’s试剂的用量为4-16mol；
优选地，在步骤(2)中，所述反应的条件包括：pH值为7-10，优选为7-8；时间为0.5-24h，优选为0.5-2h；
优选地，在步骤(2)中，所述酸蒸汽为HCl蒸汽、甲酸蒸汽和三氟乙酸蒸汽中的至少一种。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，该方法还包括：在惰性气氛中，将由步骤(2)得到的结构如式(2)所示的化合物分别与经丙烯酰氯修饰的紫杉醇、经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬和经丙烯酰氯修饰的长春新碱进行Michael加成反应，以分别得到结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于1mol的结构如式(2)所示的化合物，经丙烯酰氯修饰的紫杉醇的用量为1-1.5mol，经丙烯酰氯修饰的他莫昔芬的用量为1-1.5mol，经丙烯酰氯修饰的长春新碱的用量为1-1.5mol；
优选地，所述Michael加成反应的条件包括：温度为20-40℃，时间为4-48小时。
14.权利要求1或2所述的寡聚苯撑乙烯化合物、由权利要求3-9中任意一项所述的方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由权利要求10-13中任意一项所述的方法制备得到的寡聚苯撑乙烯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
15.权利要求1中结构如式(1)和式(2)所示的化合物、由权利要求3-9中任意一项所述的方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由权利要求10或11所述的方法制备得到的结构如式(2)所示的化合物在制备用于光动力治疗的药物和/或用于细胞成像的制剂中的应用，优选在制备用于光动力治疗的抗肿瘤药物中的应用。
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