CN107365309B - 天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然产物衍生物的合成技术，旨在提供一种天然产物衍生物6‑甲基玫瑰树碱的合成方法。本发明从廉价易得的原料2,5‑二甲基苯酚出发，经甲酰基化、碘代、丙二醇保护、胺基化、甲基化、无过渡金属催化构建咔唑、脱丙二醇保护、还原胺化、最后经酸催化成环，完成目标分子6‑甲基玫瑰树碱的合成。本发明整个合成路线新颖、独特、合理，首次从2,5‑二甲基苯酚出发，在不使用过渡金属催化剂的条件下完成了6‑甲基玫瑰树碱的合成。其中，无过渡金属催化合成关键中间体化合物5、化合物7的方法至今未见文献报导。本发明的合成方法原料廉价易得、操作简便、合成方法绿色，可大大降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物衍生物的合成方法，具体的说是一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱(6-methylellipticine)的合成方法。
背景技术
玫瑰树碱(Ellipticine)是Woodwin于1959年从古城玫瑰树(Ochrosiaelliptica)中分离得到的一种天然产物。药理研究发现，Ellipticine对多种癌细胞，如乳腺癌细胞、白血病细胞、成神经肿瘤细胞、成胶质瘤细胞都具有高效的细胞毒性。但是，Ellipticine的溶解性差和毒副作用大大限制了它的临床应用。因此，工作者们对Ellipticine进行了大量的结构修饰，用以克服它的上述缺点。
6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)是玫瑰树碱(Ellipticine)的6位被甲基取代的衍生物。2013年，McCarthy报导了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)对各类癌细胞的抑制作用明显比玫瑰树碱(Ellipticine)强。即使相对于已经上市的抗癌药伊立替康(Irinotecan)和依托泊苷(Etoposide)，也具有优势。因此，6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)有重要的应用潜力。
1980年，Snieckus从取代吲哚出发，在仲丁基锂条件下与N,N-二乙基异烟酰胺反应，生成中间体醌类化合物。该化合物在过量甲基锂和酸性条件下形成6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)。该方法反应条件苛刻(-78℃)，需要用到不稳定的仲丁基锂，操作复杂，不利于大规模生产。
2000年，Ishikura利用钯催化的偶联-环化串联反应作为关键步骤，实现了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的合成。该方法原料相对易得，但仍需要使用不稳定的叔丁基锂和昂贵的钯试剂，且有些步骤需要严格的无水无氧条件，这增加了实验操作的难度和成本。
因此，发展一种不使用过渡金属催化剂的绿色、高效合成6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的方法显得尤为重要，也具有极其重要的学术和经济价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法。
为解决技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法，包括以下步骤：
步骤a：由2,5-二甲基苯酚作为反应物1，在三氯化铝催化下，与1,1-二氯甲醚反应，得到化合物2；
步骤b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入单质碘，在空气中室温搅拌反应8小时，得到化合物3；
步骤c：将化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基铵和1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌反应8小时，得到化合物4；
步骤d：在化合物4与胺化试剂的二甲亚砜(DMSO)溶液中，加入1.5当量KOH，加热至50℃，反应3小时，加入1.5当量KOH，升温至80℃，反应8小时，得到化合物5；
步骤e：在化合物5的DMSO溶液中加入氢化钠，滴加碘甲烷，反应2小时，得到化合物6；
步骤f：化合物6、叔丁醇钾与1,10-菲啰啉溶于吡啶中，加热至140℃，反应3小时，得到化合物7；
步骤g：化合物7在1M盐酸存在下，加热至50℃，反应3小时，得到化合物8；
步骤h：将化合物8与氨基乙醛二乙缩醛溶解于甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于甲醇，加入NaBH4，室温搅拌反应1小时，得到化合物9；
步骤i：化合物9溶于二氯甲烷和水中，加入K2CO3和邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌反应9小时，得到化合物10；
步骤j：将化合物10溶于6M盐酸/二氧六环的混合物中，加热回流3小时，得到化合物11，即为天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)。
本发明从廉价易得的原料2,5-二甲基苯酚出发，经甲酰基化、碘代、丙二醇保护、胺基化、甲基化、无过渡金属催化构建咔唑、脱丙二醇保护、还原胺化、最后经酸催化成环，完成目标分子的合成，合成路线图如图1所示。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明整个合成路线新颖、独特、合理，首次从2,5-二甲基苯酚出发，在不使用过渡金属催化剂的条件下完成了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的合成。其中，无过渡金属催化合成关键中间体5、7的方法至今未见文献报导。
2、本发明的合成方法原料廉价易得、操作简便、合成方法绿色，可大大降低生产成本。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方法
为了更好地解释该发明，以下结合具体实例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：胺化试剂的合成
向100mL反应瓶中先后加入苯胺(20mmol)，2-溴丙酸(21mmol)和30mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入4-二甲基吡啶(DMAP)(0.2mmol)，将反应混合物置于0℃冰水浴中，分批加入二环己基碳二亚胺(DCC)(21mmol)，搅拌过夜，反应液以硅胶为助滤剂抽滤后，滤液旋干。用乙醇重结晶后，得胺化试剂。
实施例2：化合物2的合成
在250mL的两颈瓶中，将2,5-二甲基苯酚(2.443g,20mmol)和三氯化铝(4.000g,30mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在-5～0℃的冰盐浴中，用注射器将1,1-二氯甲醚(2.2mL,24mmol)缓慢滴加进反应混合物中。反应产生的气体用饱和NaOH水溶液吸收。1,1-二氯甲醚添加完毕后，反应物在冰盐浴中继续搅拌2小时。注意！防止碱液倒吸。反应结束后，用30mL冰水淬灭反应。用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相旋干，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物2，产率73％。
实施例3：化合物3的合成
在化合物2(1.502g,10mmol)，CH3COONa(2.041g,15mmol)，25mL水和25mL甲醇的混合溶液中，分批加入碘单质(3.810g,15mmol)，在空气中，室温搅拌8小时。加入20mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15分钟。将甲醇减压蒸馏除去，剩下的水溶液用(3×30mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物3，产率86％。
实施例4：化合物4的合成
将化合物3(1.335g,5mmol)，原甲酸三乙酯(2.223g,15mmol)，溴化四丁基铵(TBAB)(0.048g,0.15mmol)和3mL的1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌8小时。TLC跟踪反应结束后，待反应体系降至室温，加入5mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物4，产率94％。
实施例5：化合物5的合成
将化合物4(1.670g,5mmol)溶解于10mL的DMSO中，加入KOH(0.421g,7.5mmol)，室温搅拌30分钟，加入胺化试剂(1.711g,7.5mmol)，将反应混合物加热到50℃，搅拌3小时后，再次加入KOH(1.711g,7.5mmol)，升温至130℃，反应8小时，TLC跟踪反应结束后，待反应体系降至室温，加入25mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离(为防止缩醛的分解，淋洗液用含有1％三乙胺的石油醚/乙酸乙酯)得到化合物5，产率68％。
实施例6：化合物6的合成
将化合物5(1.228g,3mmol)溶解于5mL的DMSO中，加入60％NaH(0.360g,9mmol)，室温搅拌15分钟，加入碘甲烷(1.277g,9mmol)，反应2小时，加入5mL饱和NaCl溶液，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离(为防止缩醛的分解，淋洗液用含有1％三乙胺的石油醚/乙酸乙酯)得到化合物6，产率95％。
实施例7：化合物7、8的合成
将化合物6(1.270g,3mmol)，叔丁醇钾(1.010g,9mmol)和1,10-菲啰啉(1.2mmol)置于放有磁子的、新烘干的耐压反应管中，迅速加入6mL吡啶，封口，加热至140℃，搅拌3小时，待冷却至室温，得到化合物7。加入10mL饱和NaCl溶液和10mL 1M盐酸溶液，加热至50℃，搅拌3小时。二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物8，两步产率59％。
实施例8：化合物9、10的合成
将化合物8(0.356g,1.5mmol)与氨基乙醛二乙缩醛(0.240g,1.8mmol)溶解于10mL的甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于5mL甲醇，加入NaBH4(0.113g,3mmol)，室温搅拌1小时。将甲醇旋干，加入5mL饱和NaHCO3溶液，二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，得到化合物9。化合物9溶于3mL二氯甲烷和3mL水中，加入K2CO3(0.415g,3mmol)和邻硝基苯磺酰氯(0.665g,3mmol)，反应混合物在室温下搅拌9小时，加入10mL水，二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物10，三步产率64％。
实施例9：化合物11的合成
将化合物10(0.540g,1mmol)溶于10mL的6M盐酸/二氧六环(v/v＝1:4)中，加热回流3小时，冷却至室温，用NaCO3将体系的pH调至8，二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物11，产率70％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：由2,5-二甲基苯酚作为反应物1，在三氯化铝催化下，与1,1-二氯甲醚反应，得到化合物2；
步骤b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入单质碘，在空气中室温搅拌反应8小时，得到化合物3；
步骤c：将化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基铵和1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌反应8小时，得到化合物4；
步骤d：在化合物4与胺化试剂的二甲亚砜溶液中，加入1.5当量KOH，加热至50℃，反应3小时，加入1.5当量KOH，升温至80℃，反应8小时，得到化合物5；
步骤e：在化合物5的二甲亚砜溶液中加入氢化钠，滴加碘甲烷，反应2小时，得到化合物6；
步骤f：化合物6、叔丁醇钾与1,10-菲啰啉溶于吡啶中，加热至140℃，反应3小时，得到化合物7；
步骤g：化合物7在1M盐酸存在下，加热至50℃，反应3小时，得到化合物8；
步骤h：将化合物8与氨基乙醛二乙缩醛溶解于甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于甲醇，加入NaBH4，室温搅拌反应1小时，得到化合物9；
步骤i：化合物9溶于二氯甲烷和水中，加入K2CO3和邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌反应9小时，得到化合物10；
步骤j：将化合物10溶于6M盐酸/二氧六环的混合物中，加热回流3小时，得到化合物11，即为天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的具体内容是：
将20mmol的2,5-二甲基苯酚和30mmol的三氯化铝溶解于20mL二氯甲烷中，并置于-5～0℃的冰盐浴中；将2.2mL的1,1-二氯甲醚滴加进反应混合物中，反应产生的气体用饱和NaOH水溶液吸收；1,1-二氯甲醚添加完毕后，在冰盐浴中继续搅拌2小时；反应结束后，用30mL冰水淬灭反应；用二氯甲烷萃取，有机相旋干，并以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到化合物2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b的具体内容是：
在10mmol的化合物2、15mmol的CH3COONa、25mL水和25mL甲醇的混合溶液中，分批加入15mmol的碘单质；室温搅拌8小时后，加入20mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15分钟；将甲醇减压蒸馏除去，剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取后，合并有机相；以无水Na2SO4干燥、旋干，再以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c的具体内容是：
将5mmol化合物3、15mmol原甲酸三乙酯、0.15mmol溴化四丁基铵和3mL的1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌8小时；反应结束后降至室温，加入5mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相；以无水Na2SO4干燥、旋干，再以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到化合物4。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d的具体内容是：
将5mmol化合物4溶解于10mL的DMSO中，加入7.5mmol的KOH，室温搅拌30分钟；加入7.5mmol胺化试剂，将反应混合物加热到50℃，搅拌3小时后；再次加入7.5mmol的KOH，升温至130℃，反应8小时；反应结束后降至室温，加入25mL饱和NaCl水溶液；以乙酸乙酯萃取，合并有机相；以无水Na2SO4干燥，旋干；经柱层析分离得到化合物5；
所述胺化试剂的制备方法为：向反应瓶中先后加入20mmol苯胺、21mmol的2-溴丙酸和30mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入0.2mmol的4-二甲基吡啶，将反应混合物置于0℃冰水浴中，分批加入21mmol二环己基碳二亚胺，搅拌过夜；反应液以硅胶为助滤剂抽滤后，滤液旋干；用乙醇重结晶后，得胺化试剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e的具体内容是：
将3mmol化合物5溶解于5mL的DMSO中，加入9mmol的60％NaH，室温搅拌15分钟；加入9mmol碘甲烷，反应2小时；加入5mL饱和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相；以无水Na2SO4干燥，旋干；经柱层析分离得到化合物6。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f、g的具体内容是：
将3mmol化合物6、9mmol叔丁醇钾和1.2mmol的1,10-菲啰啉置于放有磁子的、烘干的耐压反应管中，加入6mL吡啶，封口，加热至140℃，搅拌3小时，待冷却至室温，得到化合物7；
所得化合物7加入10mL饱和NaCl溶液和10mL1M盐酸溶液，加热至50℃，搅拌3小时；二氯甲烷萃取，合并有机相；无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物8。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤h、i的具体内容是：
将1.5mmol化合物8与1.8mmol氨基乙醛二乙缩醛溶解于10mL的甲苯中，用分水器回流分水6小时；冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于5mL甲醇，加入3mmol的NaBH4，室温搅拌1小时；将甲醇旋干，加入5mL饱和NaHCO3溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相；无水Na2SO4干燥，旋干，得到化合物9；
所得化合物9溶于3mL二氯甲烷和3mL水中，加入3mmol的K2CO3和3mmol邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌9小时，加入10mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物10。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤j的具体内容是：
将1mmol化合物10溶于10mL的体积比为1:4的6M盐酸/二氧六环混合物中，加热回流3小时；冷却至室温，用NaCO3将体系的pH调至8，二氯甲烷萃取，合并有机相；无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析分离得化合物11，即为天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱。
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